@phdthesis{Lager2024, author = {Lager, Johanna}, title = {Expression immunmodulierende Marker in Zusammenhang mit Immuntherapie bei kindlichen Hirntumoren}, doi = {10.25972/OPUS-35220}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-352202}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2024}, abstract = {Atypische teratoide Rhabdoidtumore sind trotz Aussch{\"o}pfen der multimodalen Therapieoptionen weiterhin mit einer schlechten Prognose belastet. Gr{\"u}nde hierf{\"u}r liegen in den oftmals unzureichenden Resektionsm{\"o}glichkeiten, dem jungen Erkrankungsalter der PatientInnen und der Resistenz der Tumorzellen gegen{\"u}ber Chemotherapeutika (Fr{\"u}hwald et al. 2020; Egiz et al. 2022; Richards et al. 2019). Gerade deshalb versucht man durch die aktuelle Forschung zu kindlichen Hirntumoren mit Immuntherapie ein besseres Outcome zu erreichen. Wichtige Grundlagen hierzu sind durch diese Arbeit dargestellt worden. Erstmals wurde gezeigt, dass Tumorzellen der AT/RT sowohl HLA-Klasse I und -Klasse II Antigene pr{\"a}sentieren. Es wurde außerdem die Expression von PD-L1 nachgewiesen. Des Weiteren konnte die Anwesenheit von Immunzellen durch den Nachweis CD 3+ Zellen bewiesen werden. Insgesamt zeigte sich eine große Heterogenit{\"a}t innerhalb des einzelnen und unter den verschiedenen Tumoren. Es zeigte sich eine negative Korrelation zwischen der Expression von MHC I und CD 3+ Zellen, welche insgesamt f{\"u}r einen Tumor Escape Mechanismus sprechen k{\"o}nnte, wie er bereits bei Glioblastomen nachgewiesen wurde (Bagley et al. 2018; Marcu et al. 2021). Es sollte eine Ausweitung der hier begonnen Forschung mit Einbeziehung der personenbezogenen Daten und Vergr{\"o}ßerung der untersuchten Fallzahl erfolgen.}, subject = {Immuntherapie}, language = {de} } @phdthesis{Fischer2024, author = {Fischer, Jonas Maria}, title = {Ph{\"a}notyp und Funktion von Follikul{\"a}ren Helfer Zell-{\"a}hnlichen T-Zellen im entz{\"u}ndeten Gelenk von Patientinnen und Patienten mit Juveniler Idiopathischer Arthritis}, doi = {10.25972/OPUS-36302}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-363022}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2024}, abstract = {Innerhalb der Juvenilen Idiopathischen Arthritis (JIA) bilden Patienten mit Antinukle{\"a}ren Antik{\"o}rpern (ANA) Subgruppen-{\"u}bergreifend eine klinisch homogene Erkrankungsgruppe. Ob diesen klinischen Gemeinsamkeiten jedoch auch eine einheitliche Pathogenese zugrunde liegt, ist bisher unbekannt. Sogenannte periphere T-Helferzellen (TPH) spielen im Kontext zahlreicher Autoimmunerkrankungen eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung autoreaktiver B-Zellen. Ziel dieser Arbeit war daher die ph{\"a}notypische und funktionelle Analyse von PD-1hiCXCR5-CD4+ TPH-Zellen, sowie deren Verteilung in der Synovialfl{\"u}ssigkeit von Patienten unterschiedlicher Subgruppen der JIA. Hierzu wurden Ph{\"a}notyp und Zytokinprofil von PD-1hiCD4+ T-Zellen durchflusszytometrisch analysiert. Der funktionelle Einfluss von PD-1hiCD4+ T-Zellen auf die B-Zell-Differenzierung wurde mittels in vitro Kokulturen FACS-sortierter TPH-Zellen der Synovialfl{\"u}ssigkeit untersucht. IL-21- und IL-17-produzierende T-Ged{\"a}chtniszellen der Synovialfl{\"u}ssigkeit zeigten eine negative Korrelation zueinander. Die IL-21-Produktion ging besonders von PD-1hiCXCR5-HLA-DR+CD4+ T-Zellen aus, welche besonders in den Gelenken ANA-positiver JIA-Patienten akkumulierten. Diese Population zeigte ph{\"a}notypische {\"A}hnlichkeit mit TPH-Zellen und leistete in vitro effiziente B-Zell-Hilfe zu Plasmazelldifferenzierung und Immunglobulinsekretion, induzierte jedoch zudem einen CD21lo/-CD11c+T-bet+ Ph{\"a}notyp in B-Zellen. Passend hierzu bestand auch ex vivo eine signifikante Korrelation zwischen TPH und CD21lo/-CD11c+T-bet+ doppelt-negativen B-Zellen (BDN). Es konnte also die Expansion einer spezifischen T-Zellpopulation mit ph{\"a}notypischen und funktionellen Charakteristika von TPH-Zellen beobachtet und deren funktioneller Zusammenhang mit CD21lo/-CD11c+T-bet+ BDN in der Synovialfl{\"u}ssigkeit von JIA-Patienten aufgezeigt werden. Dies k{\"o}nnte die Autoimmunantwort auf ubiquit{\"a}re Autoantigene innerhalb betroffener Gelenke ANA-positiver JIA-Patienten widerspiegeln.}, subject = {Rheumatologie}, language = {de} } @phdthesis{Weissmann2023, author = {Weissmann, Eugen}, title = {Sequenzbasierte L{\"a}ngsschnittanalyse temporaler und rhythmischer Eigenschaften der Vokalisationssequenzen von S{\"a}uglingen ohne orofaziale Spaltbildungen}, doi = {10.25972/OPUS-30559}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-305594}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Ziel der vorliegenden Arbeit war die erstmalige systematische Untersuchung von Vokalisationssequenzen im L{\"a}ngsschnitt der ersten drei Lebensmonate bei S{\"a}uglingen ohne orofaziale Spaltbildungen und nachfolgend unauff{\"a}lligem Spracherwerb. Es wurden Schreisequenzen von 20 gesunden S{\"a}uglingen bez{\"u}glich einfacher Rhythmuskomponenten analysiert und verschiedene temporalen Eigenschaften untersucht. Perspektivisch dient dies einer vorsprachlichen Diagnostik, die in Zukunft nicht-invasiv prognostische Aussagen f{\"u}r ein Risiko von S{\"a}uglingen mit und ohne orofaziale Spaltbildungen f{\"u}r Sprachentwicklungsverz{\"o}gerungen treffen k{\"o}nnte. Dies w{\"u}rde eine fr{\"u}hzeitige logop{\"a}dische und sprachtherapeutische Unterst{\"u}tzung pr{\"a}disponierter S{\"a}uglinge erm{\"o}glichen. Es wurden 20 S{\"a}uglinge von der ersten bis zur zw{\"o}lften Lebenswoche untersucht. Dabei wurden insgesamt 3,22 Stunden S{\"a}uglingsschreie interaktiv segmentiert. Als rhythmische Komponenten wurden die Strophen, Substrophen sowie das Inter-onset Intervall (IOI) untersucht. W{\"a}hrend f{\"u}r die Strophenl{\"a}nge knapp keine signifikante Altersabh{\"a}ngigkeit nachgewiesen werden konnte, zeigten sich die L{\"a}nge von Substrophen sowie IOIs als signifikant mit dem S{\"a}uglingsalter zunehmend. Dies kann als Hinweis einer sich im Altersverlauf steigernden neurophysiologischen F{\"a}higkeit zur Produktion l{\"a}ngerer rhythmischer Vokalisationsmuster gedeutet werden. Signifikante geschlechtsspezifische Unterschiede konnten dabei nur auf Ebene der Strophen gefunden wurden. Die Rhythmuskomponenten Substrophe und IOI lieferten hingegen insgesamt keine Hinweise auf signifikante Entwicklungsunterschiede zwischen weiblichen und m{\"a}nnlichen S{\"a}uglingen. Die vorliegende Arbeit liefert damit Analyseergebnisse f{\"u}r rhythmische Komponenten von S{\"a}uglingsvokalisationen im Verlauf der ersten drei Lebensmonate. Diese k{\"o}nnen als Ausgangswerte f{\"u}r k{\"u}nftige Studien mit Einschluss von S{\"a}uglingen mit orofazialen Malformationen dienen und dabei helfen, diagnostisch relevante Messgr{\"o}ßen zur fr{\"u}hzeitigen Identifikation von Risikokindern zu definieren.}, subject = {S{\"a}ugling}, language = {de} } @phdthesis{Suttner2023, author = {Suttner, Daniela}, title = {Kraniometrische Ver{\"a}nderung bei Kindern mit Koronarnahtsynostose: Bewertung der operativen Therapie unter Ber{\"u}cksichtigung der Rezidivgefahr}, doi = {10.25972/OPUS-30615}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-306156}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Eine pr{\"a}mature Kraniosynostose bezeichnet eine vorzeitige Verkn{\"o}cherung einer oder mehrerer Sch{\"a}deln{\"a}hte. Ihre Entstehung ist von multiplen Faktoren abh{\"a}ngig. So scheinen genetische Faktoren, das Rauchen der Mutter oder die Einnahme bestimmter Medikamente in der Schwangerschaft, Schilddr{\"u}sen- und Stoffwechselerkrankungen einen Einfluss zu haben. Die Koronarnahtsynostose stellt mit einer Inzidenz von 20 \% die zweith{\"a}ufigste Form der pr{\"a}maturen Synostosen dar. Bei dem vorzeitigen unilateralen Nahtverschluss kommt es zur Entwicklung eines anterioren Plagiozephalus. Bei einer beidseitigen Koronarnahtsynostose entsteht ein brachy-turrizephaler Sch{\"a}del. Die fr{\"u}hzeitige Diagnose ist wichtig, damit die betroffenen Kinder fr{\"u}hestm{\"o}glich in ein optimales Betreuungs- und Therapiekonzept eingebunden werden k{\"o}nnen. Bei Einzelnahtsynostosen sind meist bereits die untersuchten klinischen Parameter zur Diagnosestellung ausreichend und sollten um eine Sonographie und R{\"o}ntgenaufnahmen in zwei Ebenen erweitert werden. Eine Indikation zur operativen Intervention stellt der Nachweis einer pathologischen intrakraniellen Drucksteigerung dar. Das Frontoorbitale Advancement ist die Operationstechnik der Wahl bei der Koronarnahtsynostose. Ziel der vorliegenden Dissertationsarbeit war die Weiterentwicklung bestehender kephalometrischer und kraniometrischer Messverfahren nach Slomic et al.. Dabei sollten der operative Therapieerfolg und der weitere Verlauf hinsichtlich einer Rezidivgefahr bewertet werden. In der vorliegenden Arbeit wurden R{\"o}ntgenbilder des Carniofacialen Centrums W{\"u}rzburg kraniometrisch ausgewertet. Das Patient*innenkollektiv wurde in zwei Gruppen untergliedert, und zwar Patient*innen mit einseitiger, nonsyndromaler Koronarnahtsynostose und Patient*innen mit beidseitiger, syndromaler Koronarnahtsynostose. Zur statistischen Auswertung erfolgte in beiden Patient*innengruppen die Untersuchung der R{\"o}ntgenbilder zu vier festgelegten Zeitpunkten (00, 01, 02, 03). Die statistische Auswertung erfolgte mit dem Programm SPSS. Untersucht wurden der Gruppeneffekt und der Zeiteffekt hinsichtlich der 13 Strecken (LI, BRSt, BRPa, NO, PIS; SN, PIN, HI, NSt, SBR, PIBR, WI, AS) und f{\"u}nf Winkel (ANS, SNBR, PIBRPa, BRNST, PISN). Da es in der Literatur eine unzureichende Erfassung von Strecken und Winkeln gibt, die die Ver{\"a}nderungen des Sch{\"a}delwachstums erfassen, wurden die Strecken BRSt, BRPa, NSt, PIBR und AS sowie die f{\"u}nf oben genannten Winkel neu definiert und entwickelt. F{\"u}r die R{\"o}ntgenzeitpunkte 00 und 01 zeigten sich f{\"u}r die Strecken und Winkel LI, BRSt, HI, NSt, SBR, PIBR, WI, PIBRPa und BRNST signifikante Unterschiede. Dies kann als OP-Erfolg gewertet werden. Der Kopf wird intraoperativ flacher und schm{\"a}ler. Im weiteren Verlauf zeigte sich bei den Strecken BRSt, HI, PIBR und WI sowie bei den Winkeln PIBRPa und BRNST ein signifikanter Unterschied. Der Kopf w{\"a}chst rezidivierend turrizephal. Im weiteren Untersuchungszeitraum wurde lediglich f{\"u}r die Strecken BRPa und AS ein signifikanter Unterschied ausgemacht. Zum einen Anzeichen eines im Wachstumsverlauf einsetzenden Rezidivs. Der Kopf wird wieder turrizephaler (BRPa). Zum anderen ist es Ausdruck einer beginnenden Mittelgesichtshypoplasie (AS). Weiterhin konnte {\"u}ber die Strecken SBR und PIBR gezeigt werden, dass Patient*innen mit beidseitiger Synostose eine turrizephalere Kopfform als die Vergleichsgruppe mit einseitiger Synostose aufweisen. Auff{\"a}llig war außerdem das Ergebnis der beiden Winkel ANS und SNBR. Sie belegen, dass Patient*innen mit beidseitiger Synostose und Syndrom eine Mittelgesichtshypoplasie aufweisen. Als Fazit l{\"a}sst sich sagen, dass die Strecken LI, BRSt, BRPa, HI, SBR, WI und AS sowie die Winkel SNBR, PIBRPa und ANS f{\"u}r weitere Untersuchungen geeignet scheinen.}, subject = {Kraniometrie}, language = {de} } @phdthesis{Reese2023, author = {Reese, Lena}, title = {Studie zur Erfassung der Lebensqualit{\"a}t und k{\"o}rperlichen Aktivit{\"a}t bei Kindern und Jugendlichen mit Hypophosphatasie}, doi = {10.25972/OPUS-31427}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-314279}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Bei der HPP handelt es sich um eine seltene, erblich bedingte Stoffwechselerkrankung, die unter anderem mit einer St{\"o}rung des Knochen- und Mineralstoffwechsels einhergeht. Ziel dieser Arbeit war es, die objektiv messbare Aktivit{\"a}t und die HRQoL der jungen HPP-Patientinnen und -Patienten zu untersuchen. Dazu sollten die hierbei erhobenen Daten des erkrankten Patientenkollektivs mit den Daten des gesunden Kontrollkollektivs verglichen werden. Dies geschah unter der Verwendung von Accelerometrie, Spiroergometrie und etablierten Frageb{\"o}gen in 18 Probandinnen und Probanden und 18 Gesundkontrollen. In den Frageb{\"o}gen zeigten sich deutliche Defizite, welche sich nur zum Teil in den objektiven Untersuchungen wiederspiegelten. Weitere Untersuchungen mit einer gr{\"o}ßeren Studienpopulation und Validierung der Untersuchungsmethoden f{\"u}r die HPP werden zuk{\"u}nftig ben{\"o}tigt.}, subject = {Hypophosphatasie}, language = {de} } @phdthesis{Gruber2023, author = {Gruber, Lina}, title = {Evaluation der psychischen Belastung bei Patientinnen mit Dysplasien der Zervix uteri abh{\"a}ngig von Informationsbeschaffung, Bildung und Alter}, doi = {10.25972/OPUS-30379}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-303796}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Ziel dieser Arbeit war es, die psychische Belastung bei Patientinnen mit auff{\"a}lligen PAP-Abstrichen oder dysplastischen Ver{\"a}nderungen der Zervix uteri im Rahmen der Dysplasie-Sprechstunde zu erheben. Durch Auswertung und Analyse der Daten im Rahmen des Qualit{\"a}tsmanagements sollte eine Grundlage f{\"u}r eine verbesserte und angepasste Versorgung geschaffen werden. In dem erhobenen Fragebogen waren vier Fragen von besonderer Bedeutung - die Informationslage bei Vorstellung, die Art der Informationsbeschaffung, der m{\"o}gliche Wunsch nach mehr Information und der Bildungsstand. In der Auswertung des ausgeteilten Fragebogens konnte erhoben werden, dass 56,9\% der Patientinnen bei der Erstvorstellung psychisch belastet waren. Das ist ein großer Anteil in Anbetracht der Tatsache, dass das PAP-Screening eine j{\"a}hrliche Vorsorgeuntersuchung f{\"u}r {\"u}ber 15 Millionen Frauen darstellt [19]. Der Großteil der in der Dysplasie-Sprechstunde erhobenen PAP-Abstriche waren auff{\"a}llig und somit weiter abkl{\"a}rungsbed{\"u}rftig. {\"U}ber 70\% der HPV-Tests waren „high risk" positiv. Der Mittelwert der Verteilung des Alters lag bei 44 Jahren, was bedeutet, dass viele junge Frauen mit potenziell bestehendem Kinderwunsch oder jungen Familien betroffen sind. Die jungen Frauen sind durchschnittlich besser gebildet und psychisch belasteter als die Kohorte der {\"a}lteren Patientinnen. Ein Blick auf die Verteilung der Bildung zeigt, dass bei Betrachtung der gesamten Kohorte, schlechter gebildete Frauen verunsicherter sind. Viele der Patientinnen, 40,9\%, f{\"u}hlten sich vor der Erstvorstellung nicht ausreichend informiert und mehr als 53,8\% der Patientinnen h{\"a}tten sich mehr Informationen gew{\"u}nscht. Sieht man sich die Antworten auf die Frage nach der Quelle der Informationsbeschaffung an, f{\"a}llt auf, dass mit 68,5\% weiterhin der/die betreuende Arzt/{\"A}rztin die wichtigste Informationsquelle darstellt. Zusammenfassend l{\"a}sst sich sagen, dass trotz des 2020 deutschlandweit begonnenen organisierten Screenings die betroffenen Frauen anhaltend belastet sind und sich mehr Informationen w{\"u}nschen. Ein wichtiger Schritt zur Vorbeugung psychischer Belastung w{\"a}re eine verbesserte Vermittlung von Information seitens der behandelnden {\"A}rzte/{\"A}rztinnen, auch unter Hinweis auf die online zur Verf{\"u}gung stehenden Informationen des Bundesministeriums f{\"u}r Gesundheit.}, subject = {psychische Belastung}, language = {de} } @phdthesis{Palm2023, author = {Palm, Nicole}, title = {Sensitivit{\"a}t von benignen und malignen Zellen gegen{\"u}ber dem mitochondrialen Entkoppler 2,4-Dinitrophenol, gemessen mittels Mikrokalorimetrie und LDH-Aktivit{\"a}t}, doi = {10.25972/OPUS-33008}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-330089}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Die mitochondriale Entkopplung ist ein effektiver Weg, um die Thermogenese und basale metabolische Rate einer Zelle anzuheben. Im Versuchsaufbau mit malignen Zellen f{\"u}hrte dies zu einer Apoptose. 2,4-DNP als spezifischer Entkoppler der Atmungskette zeigte in diesem Zusammenhang mittels LDH-Analysen an HACAT-, PA1-, BT20 und MDA-MB 231- Zellen eine dosisabh{\"a}ngige Wirkung auf die Zellproliferation in allen verwendeten Zelllinien, unter den verwendeten Tumorzellen am eindrucksvollsten bei den Ovarialkarzinom Zellen. Allen Zellarten gemeinsam war dabei eine Wachstumshemmung abh{\"a}ngig von der L{\"a}nge der Inkubationszeit. Die mikrokalorimetrischen Analysen wurden an HACAT-, BT20- und MDA-MB 231- Zellen durchgef{\"u}hrt. Eine h{\"o}here 2,4-DNP-Konzentration f{\"u}hrte dabei ebenfalls zu einer gesteigerten W{\"a}rmefreisetzung, wobei eine positive Korrelation zwischen Einwirkdauer und W{\"a}rmefreisetzung bestand. Eine signifikante Zytotoxizit{\"a}t ließ sich bei hohen DNP-Konzentrationen und bei langer Inkubationszeit in den PA1- und MDA-MB 231- Zelllinien nachweisen. MDA-MB 231- Zellen reagierten dabei besonders sensibel. In der aktuellen Tumortherapie bietet die Kombination von Alterationen der mitochondrialen und glykolytischen Abl{\"a}ufen neben den g{\"a}ngigen Behandlungsoptionen einen vielversprechenden Therapieansatz (8, 28). Durch den Einsatz von mitochondrialen Entkopplern als Erg{\"a}nzung zu den herk{\"o}mmlichen Therapieschemata k{\"o}nnte effektiv in den metabolischen Stoffwechsel der Zellen eingegriffen und neben der Tumorzellproliferation auch die Regression positiv beeinflusst werden. Das Ziel w{\"a}re, eine kontrollierte Apoptose bei m{\"o}glichst wenigen systemischen Nebenwirkungen auszul{\"o}sen. Hierzu werden im Rahmen der optimalen Dosisfindung f{\"u}r den Einsatz von 2,4-DNP jedoch weitere Versuchsans{\"a}tze mit Inkubationszeiten von mindestens 48h ben{\"o}tigt.}, subject = {Dinitrophenol <2,4->}, language = {de} } @phdthesis{Sevgin2023, author = {Sevgin, Semanur}, title = {Inad{\"a}quate Sinustachykardie: Kardiovaskul{\"a}re Risikostratifizierung und Therapiekontrolle mittels Langzeit-EKG Daten von Jugendlichen}, doi = {10.25972/OPUS-33014}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-330148}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {Inappropriate sinus tachycardia (IST) is a common disease of the autonomic nervous system in children and adults. Diagnosis and treatment of IST in adolescents is not well defined. In this retrospective study, we tested our hypothesis regarding autonomic dysfunction in childhood by analyzing 24-h heart rate variability (HRV) in 479 children, with a mean age of 13.7 ± 2.1 years, who were referred to the outpatient clinic in the Pediatrics Department within the last 15 years. Seventy-four adolescents with a mean 24-h heart rate ≥ 95 bpm (our cut-off for an IST based upon 66 healthy controls) were deemed to have IST. We found the risk of IST to be high in adolescents with attention deficit disorder (OR = 3.5,p<0.001), pre-hypertension (OR = 2.5, p = 0.043) and hypertension (OR = 2.1,p = 0.02); insignificantly enhanced in children with short stature (OR = 1.9,p = 0.19), surgically-treated congenital heart disease (OR = 1.4,p = 0.51) and obesity without hypertension (OR = 1.4;p = 0.25); and negligible in adolescents with anorexia nervosa (OR = 0.3, p = 0.26) and constitutional thinness (OR = 0.9,p = 0.89). IST was associated with a significant decrease in global HRV and elevated blood pressures, indicating an enhanced cardiovascular risk. Methylphenidate did not increase 24-h heart rates, whereas omega-3 fatty acid supplementation significantly decreased elevated heart rates and increased HRV in adolescents with IST. In this retrospective analysis, 15.4\% of adolescents suffered from IST with a 24-h heart rate ≥ 95 bpm, predominately due to attention deficit disorder and hypertension.}, subject = {HRV}, language = {de} } @article{DiessnerAndersHerbertetal.2023, author = {Diessner, Joachim and Anders, Laura and Herbert, Saskia and Kiesel, Matthias and Bley, Thorsten and Schlaiss, Tanja and Sauer, Stephanie and W{\"o}ckel, Achim and Bartmann, Catharina}, title = {Evaluation of different imaging modalities for axillary lymph node staging in breast cancer patients to provide a personalized and optimized therapy algorithm}, series = {Journal of Cancer Research and Clinical Oncology}, volume = {149}, journal = {Journal of Cancer Research and Clinical Oncology}, number = {7}, doi = {10.1007/s00432-022-04221-9}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-324047}, pages = {3457-3467}, year = {2023}, abstract = {Purpose The reliable detection of tumor-infiltrated axillary lymph nodes for breast cancer [BC] patients plays a decisive role in further therapy. We aimed to find out whether cross-sectional imaging techniques could improve sensitivity for pretherapeutic axillary staging in nodal-positive BC patients compared to conventional imaging such as mammography and sonography. Methods Data for breast cancer patients with tumor-infiltrated axillary lymph nodes having received surgery between 2014 and 2020 were included in this study. All examinations (sonography, mammography, computed tomography [CT] and magnetic resonance imaging [MRI]) were interpreted by board-certified specialists in radiology. The sensitivity of different imaging modalities was calculated, and binary logistic regression analyses were performed to detect variables influencing the detection of positive lymph nodes. Results All included 382 breast cancer patients had received conventional imaging, while 52.61\% of the patients had received cross-sectional imaging. The sensitivity of the combination of all imaging modalities was 68.89\%. The combination of MRI and CT showed 63.83\% and the combination of sonography and mammography showed 36.11\% sensitivity. Conclusion We could demonstrate that cross-sectional imaging can improve the sensitivity of the detection of tumor-infiltrated axillary lymph nodes in breast cancer patients. Only the safe detection of these lymph nodes at the time of diagnosis enables the evaluation of the response to neoadjuvant therapy, thereby allowing access to prognosis and improving new post-neoadjuvant therapies.}, language = {en} } @article{LoebLinsmeierHerbertetal.2023, author = {L{\"o}b, Sanja and Linsmeier, Eva and Herbert, Saskia-Laureen and Schlaiß, Tanja and Kiesel, Matthias and Wischhusen, J{\"o}rg and Salmen, Jessica and Kranke, Peter and Quenzer, Anne and Kurz, Florian and Weiss, Claire and Gerhard-Hartmann, Elena and W{\"o}ckel, Achim and Diessner, Joachim}, title = {Prognostic effect of HER2 evolution from primary breast cancer to breast cancer metastases}, series = {Journal of Cancer Research and Clinical Oncology}, volume = {149}, journal = {Journal of Cancer Research and Clinical Oncology}, number = {8}, doi = {10.1007/s00432-022-04486-0}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-324068}, pages = {5417-5428}, year = {2023}, abstract = {Purpose Therapeutic options for breast cancer (BC) treatment are constantly evolving. The Human Epidermal Growth Factor 2 (HER2)-low BC entity is a new subgroup, representing about 55\% of all BC patients. New antibody-drug conjugates demonstrated promising results for this BC subgroup. Currently, there is limited information about the conversion of HER2 subtypes between primary tumor and recurrent disease. Methods This retrospective study included women with BC at the University Medical Centre Wuerzburg from 1998 to 2021. Data were retrieved from patients' records. HER2 evolution from primary diagnosis to the first relapse and the development of secondary metastases was investigated. Results In the HR-positive subgroup without HER2 overexpression, HER2-low expression in primary BC was 56.7 vs. 14.6\% in the triple-negative subgroup (p < 0.000). In the cohort of the first relapse, HER2-low represented 64.1\% of HR-positive vs. 48.2\% of the triple-negative cohort (p = 0.03). In patients with secondary metastases, HER2-low was 75.6\% vs. 50\% in the triple negative subgroup (p = 0.10). The subgroup of HER2-positive breast cancer patients numerically increased in the course of disease; the HER2-negative overall cohort decreased. A loss of HER2 expression from primary BC to the first relapse correlated with a better OS (p = 0.018). No clinicopathological or therapeutic features could be identified as potential risk factors for HER2 conversion. Conclusion HER2 expression is rising during the progression of BC disease. In view of upcoming therapeutical options, the re-analysis of newly developed metastasis will become increasingly important.}, language = {en} } @article{HerbertHirzleBartmannetal.2023, author = {Herbert, Saskia-Laureen and Hirzle, Paula and Bartmann, Catharina and Schlaiß, Tanja and Kiesel, Matthias and Curtaz, Carolin and L{\"o}b, Sanja and W{\"o}ckel, Achim and Diessner, Joachim}, title = {Optimized process quality in certified breast centers through adherence to stringent diagnostic and therapeutic algorithms effects of structural as well as socio-demographic factors on start of therapy}, series = {Archives of Gynecology and Obstetrics}, volume = {307}, journal = {Archives of Gynecology and Obstetrics}, number = {4}, doi = {10.1007/s00404-022-06666-2}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-324057}, pages = {1097-1104}, year = {2023}, abstract = {Purpose An increasing incidence of breast cancer can be observed worldwide. Since a delay of therapy can have a negative impact on prognosis, timely cancer care is an important quality indicator. By receiving treatment at a certified breast cancer center, the patient has the best chance of treatment in accordance with guidelines and the best prognosis. The identification of risk factors for a delay of therapy is of central importance and should be the basis for a continuous optimization of treatment at breast cancer centers. Methods This retrospective study included women with breast cancer (primary diagnosis, relapse, or secondary malignancy) at the University Hospital W{\"u}rzburg in 2019 and 2020. Data were retrieved from patients' records. Correlations and regression analyses were performed to detect potential risk factors for treatment delay. Results Patients who received the histological confirmation of breast cancer at an external institution experienced a later therapy start than those patients who received the histological confirmation at the University Hospital W{\"u}rzburg itself. (35.7 vs. 32.2 days). The interval between histological confirmation and the first consultation at the University Hospital W{\"u}rzburg correlated statistically significant with age, distress and distance to the hospital. Conclusion Patients with an in-house diagnosis of breast cancer are treated more quickly than those whose diagnosis was confirmed in an external institution. We identified factors such as increased age, greater distance to the hospital as well as increased distress to prolong the time until start of oncological treatment. Intensified patient care should be offered to these subgroups.}, language = {en} } @phdthesis{Linsmeier2023, author = {Linsmeier, Eva Marie}, title = {Untersuchung der HER2-Konversion vom prim{\"a}ren zum fernmetastasierten Mammakarzinom}, doi = {10.25972/OPUS-34473}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-344734}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2023}, abstract = {In der vorliegenden Arbeit wurden retrospektiv Daten von 321 F{\"a}llen eines fortgeschrit- tenen Mammakarzinoms ausgewertet. Beobachtungsdaten lagen bis einschließlich Juli 1998 vor. Ein Fokus dieser Arbeit lag auf der Trichotomie der HER2-Auspr{\"a}gung und deren prognostischen Wert im Verlauf einer metastasierten Brustkrebserkrankung. In einer neueren Entwicklung wurde HER2-low als Nomenklatur einer Subgruppe etabliert f{\"u}r jene Mammakarzinome, die als IHC 1+ oder IHC 2+ gelten und ein negatives ISH- Ergebnis aufweisen. Neue Studien-Ergebnisse zeigten einen signifikanten klinischen Vorteil der Therapie mit HER2-basierten Antik{\"o}rper-Wirkstoff-Konjugaten f{\"u}r HER2-low Patientinnen (91). Der Anteil der HER2-low Mammakarzinome nahm im Laufe einer fortgeschrittenen Brustkrebserkrankung kontinuierlich zu und lag bei 39,3 \% im Prim{\"a}rtumor, bei 47,7 \% im ersten Rezidiv und bei 47,8 \% in einer zweiten Fernmetastase. Parallel vergr{\"o}ßerte sich die HER2-positive Subgruppe, wobei sich die HER2-negative Kohorte folglich ver- kleinerte. Es konnte entsprechend der aktuellen Literatur (117,156) eine Assoziation (p < 0.001) des HER2-low Subtypen und HR-positiven Mammakarzinomen gezeigt werden. HER2-low nahm in HR-positiven/Her2-negativen Mammakarzinomen im Laufe der Me- tastasierung zu (56,7 \% - 64,1 \% - 75,6 \%). Der Anteil der HER2-low-Expression im Triple-negativen Subtypen initial bei 14,6 \% und vergr{\"o}ßerte sich konstant (48,2 \% - 50 \%). Ein Verlust der HER2-Auspr{\"a}gung im Krankheitsverlauf korrelierte statistisch signi- fikant mit einem besseren OS (Hazards Ratio 0,533, 95\%-KI[0,316, 0,898], p = .018). Die Gruppe mit einer HER2-Konversion zu einer schw{\"a}cheren Auspr{\"a}gung wies im di- rekten Vergleich zur Gruppe mit einer Her2-Konversion zu einer st{\"a}rkeren Auspr{\"a}gung ein 21,0 Monate l{\"a}ngeres {\"U}berleben auf (p = 0.177). Die Entwicklung eines HER2-posi- tiven Prim{\"a}rtumor zu einer HER2-low Metastase (Hazards Ratio 0,385, 95\%-KI[0,17, 0.874], p = .023), eine Ver{\"a}nderung von einem HER2-0 Prim{\"a}rtumor zu einer HER2-low Metastase (Hazards Ratio 0,124, 95\%-KI[0,023, 0,655], p = .014) sowie die ausblei- bende Ver{\"a}nderung eines HER2-low Prim{\"a}rtumor zu einer Fernmetastase (Hazards Ra- tio 0,169, 95\%-KI[0,035, 0,813], p = .027) wurden in dieser Analyse als weitere protektive Faktoren nachgewiesen. Kein klinisch-pathologischer oder therapeutischer Faktor konnte als signifikanter Einflussfaktor auf eine Konversion im HER2-Rezeptor identifi- ziert werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen keine klare Aussage dar{\"u}ber treffen, ob die Anpassung der tumorspezifischen Therapie nach einer Rezeptorkonversion das OS verbessert.}, subject = {Mammakarzinom}, language = {de} } @phdthesis{Grunz2022, author = {Grunz, Katharina}, title = {Regionalan{\"a}sthesien in der Geburtshilfe - Eine Analyse neuroaxialer Verfahren in der Frauenklinik des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg}, doi = {10.25972/OPUS-25141}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-251417}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2022}, abstract = {Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Qualit{\"a}ts- und Komplikationsanalyse von Regionalan{\"a}sthesien in der Geburtshilfe der Universit{\"a}ts-Frauenklinik W{\"u}rzburg. Zu diesem Zweck wurden die monozentrisch innerhalb eines Jahres (1.1.2018 - 31.12.2018) erhobenen Daten von 763 Geb{\"a}renden, die zur Unterst{\"u}tzung des Geburtsvorgangs eine Periduralan{\"a}sthesie, eine kombinierte Spinal- und Periduralan{\"a}sthesie oder eine reine Spinalan{\"a}sthesie zur sekund{\"a}ren Sectio erhielten, ausgewertet. In die Betrachtung miteinbezogen wurden das Erfordernis von Mehrfachpunktionen und an{\"a}sthesiologischen Verfahrenswechseln, die Katheterliegedauer sowie das Auftreten von Infektionen und Postpunktionskopfschmerz. In der vorliegenden Studie verliefen 73,0\% der durchgef{\"u}hrten Regionalan{\"a}sthesien komplikationslos. Das mit Abstand h{\"a}ufigste unerw{\"u}nschte Ereignis war die Notwendigkeit zur Mehrfachpunktion (21,6\%). Die Durchf{\"u}hrung von Mehrfachpunktionen war h{\"a}ufiger n{\"o}tig bei Patientinnen mit h{\"o}herem BMI und vorbestehender Skoliose, was in erster Linie auf die erschwerten Punktionsverh{\"a}ltnisse zur{\"u}ckgef{\"u}hrt werden kann. Die Katheterliegedauer war mit durchschnittlich 11:35 Stunden k{\"u}rzer als in Kollektiven mit Regionalan{\"a}sthesieverfahren bei viszeralchirurgischen Eingriffen, wobei sich die pr{\"a}- und postpartale Katheter-in-situ-Zeit im Gesamtkollektiv nicht wesentlich unterschieden. Eine signifikant l{\"a}ngere Katheterverweildauer konnte bei Geburten per Sectio gegen{\"u}ber Spontangeburten gezeigt werden. W{\"a}hrend bez{\"u}glich der Liegedauer zwischen Erst- und Mehrfachgeb{\"a}renden nach der Geburt kein Unterschied bestand, war in der Subgruppe der Multipara ein signifikant k{\"u}rzeres Zeitfenster zwischen Katheteranlage und Entbindung zu beobachten. Infektionszeichen und Postpunktionskopfschmerz traten im Rahmen der Regionalan{\"a}sthesie {\"a}ußerst selten auf. Insbesondere kam es im gesamten Kollektiv zu keiner manifesten Infektion, die auf die lumbale Punktion zur{\"u}ckzuf{\"u}hren war. Zusammenfassend kann postuliert werden, dass Regionalan{\"a}sthesieverfahren in der Geburtshilfe, trotz der f{\"u}r die Patientin und den durchf{\"u}hrenden An{\"a}sthesisten anspruchsvollen Gesamtsituation, ein komplikationsarmes Prozedere darstellen.}, subject = {Epiduralan{\"a}sthesie}, language = {de} } @phdthesis{Trippen2022, author = {Trippen, Raimund Dieter}, title = {Ph{\"a}notypisierung von Effektor T-Zellen bei Juveniler Idiopathischer Arthritis (JIA)}, doi = {10.25972/OPUS-25202}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-252026}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2022}, abstract = {Background: Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA) is a heterogeneous disease with unknown etiology of arthritis for more than six weeks in patients aged under 16 years. Human Cytomegalovirus (HCMV) is a lymphotropic betaherpesvirus that persists in the human body and causes ongoing stimulation of the effector T-cell system. For both, JIA and HCMV, a premature immunosenescence is shown. Aim: To investigate the potential influence of HCMV on the prematurely altered immune system of JIA patients. Methods: T-cell phenotype, intracellular cytokine production and the expression of chemokine receptors were measured by flow cytometry (FACS). HCMV serostatus was measured by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Phenotype and cytokine production of lymphocytes derived from JIA patients and healthy donors were compared regarding their HCMV serostatus. Results: Both JIA patients and healthy donors showed an association between HCMV seropositivity and immunosenescence resulting in low proportions of naive T-cells and relatively higher proportions of differentiated T-cells. Within the JIA patients HCMV seropositivity was associated with higher intracellular IFNγ production. T-cells in JIA patients showed a higher CCR5 expression in association with HCMV seropositivity. This association was not seen in healthy donors. Conclusion: The T-cell phenotype was similarly associated with HCMV in JIA patients and healthy donors. In contrast, JIA patients showed evidence of TH1 predominance in association with HCMV seropositivity. Regarding CCR5 this effect is significantly stronger in JIA patients than in healthy donors. The present study suggests that HCMV associated changes of the T-cell differentiation may be corroborated in JIA patients.}, subject = {Juvenile idiopathische Arthritis}, language = {de} } @phdthesis{Ladenburger2022, author = {Ladenburger, Andreas}, title = {Der Einfluss intraven{\"o}s applizierten Lipopolysaccharids auf die Lungenreifung im Modell des fr{\"u}hgeborenen Lammes}, doi = {10.25972/OPUS-27184}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-271843}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2022}, abstract = {Eine intrauterine Infektion ist eine ernstzunehmende Erkrankung mit m{\"o}glicherweise schwerwiegenden Folgen f{\"u}r den Feten. Fr{\"u}hgeborene, die einer Chorioamnionitis ausgesetzt waren, haben jedoch eine geringere Mortalit{\"a}tsrate mit biochemischen und strukturellen Ver{\"a}nderungen w{\"a}hrend der Lungenentwicklung. Vorhergehende experimentelle Arbeiten belegen die Initiierung einer Lungenreifung durch intraamniotisch verabreichtes Lipopolysaccharid. Hierbei wurde durch Aspiration der Amnionfl{\"u}ssigkeit eine fetale pulmonale Inflammationsreaktion in Gang gesetzt. Die Hypothese der vorliegenden Arbeit lautete, dass eine durch intraven{\"o}s appliziertes Lipopolysaccharid induzierte fetale systemische Inflammation die intrauterine Lungenreifung ebenfalls beeinflusst. Die im Rahmen dieser Arbeit durchgef{\"u}hrten Versuche erfolgten an 21 fetalen Schafen mit einem Gestationsalter von 107 Tagen. Alle Tiere wurden zun{\"a}chst mit intrauterinen Kathetern versehen. Nach einer Erholungsphase von 3 Tagen erhielten die Kontrolltiere (N=12) Kochsalzl{\"o}sung und die Tiere der Versuchsgruppe (N=9) 100ng Lipopolysaccharid intraven{\"o}s. Lungenstruktur und Lungenreifung der fetalen Schafe wurden mittels biochemischer und histologischer Untersuchungen nach 3 (N=5) und nach 7 (N=4) Tagen beurteilt. Die Infusion der Lipopolysaccharidl{\"o}sung hatte zumindest innerhalb des Versuchszeitraums keinen Einfluss auf das K{\"o}rpergewicht des Feten. Die systemische Entz{\"u}ndung tr{\"a}gt jedoch zu einer pr{\"a}natalen Verletzung mit strukturellen pulmonalen Ver{\"a}nderungen bei. Sowohl eine Lungenreifung als auch eine gest{\"o}rte strukturelle Lungenentwicklung traten nach einer kurzfristigen fetalen Inflammation ein. Die Konzentration an Interleukin-6 in der bronchoalveol{\"a}ren Lavage stieg 3 Tage nach Applikation des Lipopolysaccharids mehr als 40fach an. Sowohl die Prozessierung von Pro-Surfactant Protein (SP)-B zu reifem SP-B als auch erh{\"o}hte Konzentrationen an SP-B konnten nach 7 Tagen nachgewiesen werden. Ebenfalls war eine Steigerung des phosphorylierten STAT-3 im Lungengewebe zu erkennen. Die Ablagerung von Elastinfasern an Septierungsstellen der Alveolen wurde innerhalb von 3 Tagen nach Lipopolysaccharidapplikation negativ beeinflusst. Aus den Erkenntnissen dieser Arbeit k{\"o}nnten neue Therapieans{\"a}tze sowohl f{\"u}r das Atemnotsyndrom des Fr{\"u}hgeborenen als auch der bronchopulmonalen Dysplasie resultieren, die eine Modulation der Entz{\"u}ndungsreaktion zum Ziel haben. Alle therapeutischen Ans{\"a}tze werden einen Weg zwischen den positiven Effekten der Lungenreifung mit gesteigerter Compliance, reduzierter Alveolarwanddicke und vermehrtem prozessiertem SP-B und den sch{\"a}dlichen Einwirkungen auf die Lungenstruktur mit ver{\"a}nderter Elastinverteilung und kapill{\"a}rer Leckage finden m{\"u}ssen. Bedauerlicherweise k{\"o}nnen die erhobenen Daten nicht kl{\"a}ren, ob die einmalige Infusion von LPS eine anhaltende oder permanente St{\"o}rung der alveol{\"a}ren Entwicklung hervorbringt. Die strukturellen Ver{\"a}nderungen des Lungengewebes, die denen einer BPD {\"a}hneln, lassen jedoch eine permanente Organsch{\"a}digung bef{\"u}rchten.}, subject = {Neonatologie}, language = {de} } @phdthesis{Lanz2022, author = {Lanz, Meike Berit}, title = {Lebensqualit{\"a}t und Bed{\"u}rfnisse von Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs - Eine Erhebung im Rahmen der Pilotphase des BRE-4-MED-Projektes}, doi = {10.25972/OPUS-29684}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-296847}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2022}, abstract = {Die Ziele dieser Arbeit waren, das aktuelle Informationsbed{\"u}rfnis von metastasierten Brustkrebspatientinnen und -patienten, deren Einsch{\"a}tzung der Arzt-Patient-Kommunikation sowie erwiesene Pr{\"a}diktoren der QoL zu erheben und auf einen Zusammenhang mit der aktuellen patientenseitigen QoL zu untersuchen. Zu dieser oder {\"a}hnlichen Fragestellungen existieren lediglich Publikationen mit Brustkrebspatientinnen ohne Metastasierung. Studien mit ausschließlich metastasierten Brustkrebs-patientinnen sind generell sehr selten. Die Daten von 30 Patientinnen und einem Patienten mit metastasiertem Brustkrebs, rekrutiert in vier Kliniken in Bayern und Baden-W{\"u}rttemberg im Rahmen der Pilotphase des BRE-4-MED-Projektes, konnten ausgewertet werden. Die Studienteilnehmer waren zum Zeitpunkt der Rekrutierung zwischen 30 und 85 Jahre alt, das Durchschnittsalter betrug 57 Jahre (SD = 13,4). F{\"u}r die Datenerhebung wurden nebst einzelner ordinalskalierter Fragen standardisierte, teils modifizierte Frageb{\"o}gen wie die CARE-Skala, PROMIS PF4a, PHQ-4 oder ein Item des EORTC QLQ-C30 verwendet. In der QoL-Messung durch ein Item des EORTC QLQ-C30 Fragebogens erzielten die Probandinnen und Probanden geringf{\"u}gig schlechtere Werte als eine gesunde deutsche Vergleichspopulation. Angesichts bisheriger Forschungsergebnisse wurde mit unbefriedigten Informations- und Kommunikationsbed{\"u}rfnissen gerechnet. Außerdem wurden Zusammenh{\"a}nge zwischen der QoL und unbefriedigten Informationsbed{\"u}rfnissen, einer schlechten Arzt-Patient-Kommunikation sowie Pr{\"a}diktoren der QoL erwartet. Diese Hypothesen wurden durch die vorliegende Arbeit zum Teil best{\"a}tigt, n{\"a}mlich das Vorliegen von unerf{\"u}llten Informationsbed{\"u}rfnissen sowie einer Korrelation der QoL mit Depression, k{\"o}rperlicher Funktionalit{\"a}t und mit Schmerz. Ein Zusammenhang mit dem Alter der Befragten bestand, jedoch genau entgegengesetzt der Erwartung. Letzteres Ergebnis sowie die nicht signifikanten Ergebnisse der Studie sind am ehesten durch eine zu geringe Probandenzahl bedingt. In puncto Informationsbed{\"u}rfnisse der Patienten sowie Pr{\"a}diktoren der QoL konnte die vorliegende Arbeit die bisherige Forschung gr{\"o}ßtenteils best{\"a}tigen, woraus die {\"a}rztlichen Handlungsempfehlungen abgeleitet werden k{\"o}nnen, auf diese Themen im Umgang mit metastasierten Mammakarzinompatienten besonders einzugehen. Die Aussagekraft der vorliegenden Ergebnisse ist allerdings angesichts der bisherigen Stichprobengr{\"o}ße als gering einzustufen, die Wiederholung der durchgef{\"u}hrten Analysen in der Hauptphase des BRE-4-MED-Projektes w{\"a}ren w{\"u}nschenswert. Das BRE-4-MED-Register ist zusammenfassend als vielversprechendes Projekt zur Erg{\"a}nzung der Versorgungsforschung und langfristig zur Verbesserung der Versorgung metastasierter Brustkrebspatienten einzustufen.}, subject = {Lebensqualit{\"a}t}, language = {de} } @article{HebestreitZeidlerSchippersetal.2022, author = {Hebestreit, Helge and Zeidler, Cornelia and Schippers, Christopher and de Zwaan, Martina and Deckert, J{\"u}rgen and Heuschmann, Peter and Krauth, Christian and Bullinger, Monika and Berger, Alexandra and Berneburg, Mark and Brandstetter, Lilly and Deibele, Anna and Dieris-Hirche, Jan and Graessner, Holm and G{\"u}ndel, Harald and Herpertz, Stephan and Heuft, Gereon and Lapstich, Anne-Marie and L{\"u}cke, Thomas and Maisch, Tim and Mundlos, Christine and Petermann-Meyer, Andrea and M{\"u}ller, Susanne and Ott, Stephan and Pfister, Lisa and Quitmann, Julia and Romanos, Marcel and Rutsch, Frank and Schaubert, Kristina and Schubert, Katharina and Schulz, J{\"o}rg B. and Schweiger, Susann and T{\"u}scher, Oliver and Ungeth{\"u}m, Kathrin and Wagner, Thomas O. F. and Haas, Kirsten}, title = {Dual guidance structure for evaluation of patients with unclear diagnosis in centers for rare diseases (ZSE-DUO): study protocol for a controlled multi-center cohort study}, series = {Orphanet Journal of Rare Diseases}, volume = {17}, journal = {Orphanet Journal of Rare Diseases}, number = {1}, doi = {10.1186/s13023-022-02176-1}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-300440}, year = {2022}, abstract = {Background In individuals suffering from a rare disease the diagnostic process and the confirmation of a final diagnosis often extends over many years. Factors contributing to delayed diagnosis include health care professionals' limited knowledge of rare diseases and frequent (co-)occurrence of mental disorders that may complicate and delay the diagnostic process. The ZSE-DUO study aims to assess the benefits of a combination of a physician focusing on somatic aspects with a mental health expert working side by side as a tandem in the diagnostic process. Study design This multi-center, prospective controlled study has a two-phase cohort design. Methods Two cohorts of 682 patients each are sequentially recruited from 11 university-based German Centers for Rare Diseases (CRD): the standard care cohort (control, somatic expertise only) and the innovative care cohort (experimental, combined somatic and mental health expertise). Individuals aged 12 years and older presenting with symptoms and signs which are not explained by current diagnoses will be included. Data will be collected prior to the first visit to the CRD's outpatient clinic (T0), at the first visit (T1) and 12 months thereafter (T2). Outcomes Primary outcome is the percentage of patients with one or more confirmed diagnoses covering the symptomatic spectrum presented. Sample size is calculated to detect a 10 percent increase from 30\% in standard care to 40\% in the innovative dual expert cohort. Secondary outcomes are (a) time to diagnosis/diagnoses explaining the symptomatology; (b) proportion of patients successfully referred from CRD to standard care; (c) costs of diagnosis including incremental cost effectiveness ratios; (d) predictive value of screening instruments administered at T0 to identify patients with mental disorders; (e) patients' quality of life and evaluation of care; and f) physicians' satisfaction with the innovative care approach. Conclusions This is the first multi-center study to investigate the effects of a mental health specialist working in tandem with a somatic expert physician in CRDs. If this innovative approach proves successful, it will be made available on a larger scale nationally and promoted internationally. In the best case, ZSE-DUO can significantly shorten the time to diagnosis for a suspected rare disease.}, language = {en} } @article{StrengPrifertWeissbrichetal.2022, author = {Streng, Andrea and Prifert, Christiane and Weissbrich, Benedikt and Sauerbrei, Andreas and Krumbholz, Andi and Schmid-Ott, Ruprecht and Liese, Johannes G.}, title = {Similar severity of influenza primary and re-infections in pre-school children requiring outpatient treatment due to febrile acute respiratory illness: prospective, multicentre surveillance study (2013-2015)}, series = {BMC Infectious Diseases}, volume = {22}, journal = {BMC Infectious Diseases}, doi = {10.1186/s12879-021-06988-7}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-265841}, year = {2022}, abstract = {Background Influenza virus infections in immunologically na{\"i}ve children (primary infection) may be more severe than in children with re-infections who are already immunologically primed. We compared frequency and severity of influenza virus primary and re-infections in pre-school children requiring outpatient treatment. Methods Influenza-unvaccinated children 1-5 years of age presenting at pediatric practices with febrile acute respiratory infection < 48 h after symptom onset were enrolled in a prospective, cross-sectional, multicenter surveillance study (2013-2015). Influenza types/subtypes were PCR-confirmed from oropharyngeal swabs. Influenza type/subtype-specific IgG antibodies serving as surrogate markers for immunological priming were determined using ELISA/hemagglutination inhibition assays. The acute influenza disease was defined as primary infection/re-infection by the absence/presence of influenza type-specific immunoglobulin G (IgG) and, in a second approach, by the absence/presence of subtype-specific IgG. Socio-demographic and clinical data were also recorded. Results Of 217 influenza infections, 178 were due to influenza A (87 [49\%] primary infections, 91 [51\%] re-infections) and 39 were due to influenza B (38 [97\%] primary infections, one [3\%] re-infection). Children with "influenza A primary infections" showed fever with respiratory symptoms for a shorter period than children with "influenza A re-infections" (median 3 vs. 4 days; age-adjusted p = 0.03); other disease characteristics were similar. If primary infections and re-infections were defined based on influenza A subtypes, 122 (87\%) primary infections (78 "A(H3N2) primary infections", 44 "A(H1N1)pdm09 primary infections") and 18 (13\%) re-infections could be classified (14 "A(H3N2) re-infections" and 4 "A(H1N1)pdm09 re-infections"). Per subtype, primary infections and re-infections were of similar disease severity. Children with re-infections defined on the subtype level usually had non-protective IgG titers against the subtype of their acute infection (16 of 18; 89\%). Some patients infected by one of the influenza A subtypes showed protective IgG titers (≥ 1:40) against the other influenza A subtype (32/140; 23\%). Conclusions Pre-school children with acute influenza A primary infections and re-infections presented with similar frequency in pediatric practices. Contrary to expectation, severity of acute "influenza A primary infections" and "influenza A re-infections" were similar. Most "influenza A re-infections" defined on the type level turned out to be primary infections when defined based on the subtype. On the subtype level, re-infections were rare and of similar disease severity as primary infections of the same subtype. Subtype level re-infections were usually associated with low IgG levels for the specific subtype of the acute infection, suggesting only short-time humoral immunity induced by previous infection by this subtype. Overall, the results indicated recurring influenza virus infections in this age group and no or only limited heterosubtypic antibody-mediated cross-protection.}, language = {en} } @article{HuebnerWolfgangTheisetal.2022, author = {H{\"u}bner, Theresa and Wolfgang, Tanja and Theis, Ann-Catrin and Steber, Magdalena and Wiedenmann, Lea and W{\"o}ckel, Achim and Diessner, Joachim and Hein, Grit and Gr{\"u}ndahl, Marthe and K{\"a}mmerer, Ulrike and Kittel-Schneider, Sarah and Bartmann, Catharina}, title = {The impact of the COVID-19 pandemic on stress and other psychological factors in pregnant women giving birth during the first wave of the pandemic}, series = {Reproductive Health}, volume = {19}, journal = {Reproductive Health}, number = {1}, doi = {10.1186/s12978-022-01493-9}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-300189}, year = {2022}, abstract = {Background The onset of mental illness such as depression and anxiety disorders in pregnancy and postpartum period is common. The coronavirus induced disease 2019 (COVID-19) pandemic and the resulting public policy responses represent an exceptional situation worldwide and there are hints for adverse psychosocial impact, hence, the study of psychological effects of the pandemic in women during hospitalization for delivery and in the postpartum period is highly relevant. Methods Patients who gave birth during the first wave of the COVID-19 pandemic in Germany (March to June 2020) at the Department of Obstetrics and Gynecology, University of W{\"u}rzburg, Germany, were recruited at hospital admission for delivery. Biosamples were collected for analysis of SARS-CoV-2 infection and various stress hormones and interleukin-6 (IL-6). In addition to sociodemographic and medical obstetric data, survey questionnaires in relation to concerns about and fear of COVID-19, depression, stress, anxiety, loneliness, maternal self-efficacy and the mother-child bonding were administered at T1 (delivery stay) and T2 (3-6 months postpartum). Results In total, all 94 recruited patients had a moderate concern of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) at T1 with a significant rise at T2. This concern correlated with low to low-medium general psychosocial stress levels and stress symptoms, and the women showed a significant increase of active coping from T1 to T2. Anxiety levels were low and the Edinburgh Postnatal Depression Scale showed a medium score of 5 with a significant (T1), but only week correlation with the concerns about SARS-CoV-2. In contrast to the overall good maternal bonding without correlation to SARS-CoV-2 concern, the maternal self-efficiency correlated negatively with the obstetric impairment caused by the COVID-19 pandemic. Conclusion Obstetric patients` concerns regarding SARS-CoV-2 and the accompanying pandemic increased during the course of the pandemic correlating positively with stress and depression. Of note is the increase in active coping over time and the overall good mother-child-bonding. Maternal self-efficacy was affected in part by the restrictions of the pandemic.}, language = {en} } @article{HolzerAlmanzarWoidichetal.2022, author = {Holzer, Marie-Therese and Almanzar, Giovanni and Woidich, Robert and H{\"u}gle, Boris and Haas, Johannes-Peter and Prelog, Martina}, title = {Mitigated suppressive function of regulatory T cells (Treg) upon Th17-inducing cytokines in oligo- and polyarticular Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA) patients}, series = {Pediatric Rheumatology}, volume = {20}, journal = {Pediatric Rheumatology}, number = {1}, doi = {10.1186/s12969-022-00680-z}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-300453}, year = {2022}, abstract = {Background The plasticity of T helper-17 (Th17) and regulatory T (Treg) cells may be a clue to pathogenesis of Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA). It is still unclear, whether targeted suppression of Interleukin (IL)-17 is able to influence regulatory function of Treg to control pro-inflammatory effectors in JIA. This study aimed to assess the effect of a Th17-stimulating cytokine environment and of IL-17A-inhibition on phenotype plasticity and suppressive function of Treg derived from JIA patients. Methods Th17 and Treg characteristics of CD4\(^{+}\) helper T cells were investigated in blood samples of JIA patients with oligo- and polyarticular pattern and healthy controls (HC). Isolated CD4\(^{+}\)CD25\(^{+}\)CD127\(^{-}\) cells defined as Treg were cultivated with Th17-inducing cytokine environment as well as with IL-17A-inhibitors and analyzed for plasticity of phenotype by flow cytometry. Furthermore, inhibitory function of Treg on autologous effectors after cultivation with these stimuli was determined by suppression assays. Results Our findings demonstrated significantly elevated proportions of Th17 and Th17-like Treg in JIA compared to HC. After incubation with Th17-inducing stimuli, increased FoxP3 expression in separated Treg in JIA and an impaired suppressive capacity in JIA and HC were found. Blockade of IL-17A resulted in adjustment of FoxP3-expression in JIA to proportions found in controls and in regular suppressive function. Conclusions Our results demonstrate an induction of FoxP3 expressing Treg by Th17-inducing cytokines with concomitant mitigated suppressive function. In contrast, specific IL-17A blockade maintains suppressive Treg function and adjusted FoxP3-expression in JIA to levels found in controls. These findings may help to provide experimental evidence for the successful clinical use of IL-17A inhibition in JIA patients.}, language = {en} } @article{KunzmannHuettenOttensmeieretal.2022, author = {Kunzmann, Steffen and H{\"u}tten, Matthias and Ottensmeier, Barbara and Kramer, Boris W. and Fehrholz, Markus}, title = {A20 is increased in fetal lung in a sheep LPS model of chorioamnionitis}, series = {Oxidative Medicine and Cellular Longevity}, volume = {2022}, journal = {Oxidative Medicine and Cellular Longevity}, doi = {10.1155/2022/6421419}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-265869}, year = {2022}, abstract = {Chorioamnionitis is associated with an increased risk of preterm birth and aggravates adverse outcomes such as BPD. Development of BPD is associated with chronic inflammatory reactions and oxidative stress in the airways which may be antenatally initiated by chorioamnionitis. A20 is an immunomodulatory protein involved in the negative feedback regulation of inflammatory reactions and is a possible regulator protein in oxidative stress reactions. The influence of chorioamnionitis on A20 gene regulation in the fetal lung is unknown. We characterized the influence of LPS and proinflammatory cytokines on A20 expression in human lung endothelial (HPMEC-ST1.6R) and epithelial (A549) cells in vitro by real-time PCR and/or western blotting and used a sheep model of LPS-induced chorioamnionitis for in vivo studies. To study the functional role of A20, endogenous A20 was overexpressed in HPMEC-ST1.6R and A549 cells. LPS induced proinflammatory cytokines in HPMEC-ST1.6R and A549 cells. Both LPS and/or proinflammatory cytokines elevated A20 at transcriptional and translational levels. Intra-amniotic LPS transiently increased IL-1β, IL-6, IL-8, and TNF-α mRNA levels in fetal lamb lungs, associated with an increase in A20 mRNA and protein levels. Overexpression of A20 reduced proinflammatory cytokines in vitro. Repeated LPS exposure induced LPS tolerance for proinflammatory cytokines and A20 in vitro and in vivo. Antenatal inflammation induced a transient increase in proinflammatory cytokines in the preterm fetal lung. The expression of proinflammatory cytokines increased expression of A20. Elevated A20 may have a protective role by downregulating chorioamnionitis-triggered fetal lung inflammation. A20 may be a novel target for pharmacological interventions to prevent chorioamnionitis-induced airway inflammation and lung damage, which can result in BPD later in life.}, language = {en} } @phdthesis{Koegl2022, author = {K{\"o}gl, Katharina Anna Edith}, title = {Analyse des Qualit{\"a}tsindikators Reduktion Schmerz und des Qualit{\"a}tsindikators Opioide und Laxantien der S3-Leitlinie Palliativmedizin f{\"u}r Patienten mit einer nicht heilbaren Krebserkrankung}, doi = {10.25972/OPUS-25491}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-254919}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2022}, abstract = {Hintergrund: Die Qualit{\"a}tsindikatoren „QI2: Reduktion Schmerz" und „QI 3: Opiate und Laxantien" der S3-Leitlinie „Palliativmedizin f{\"u}r Patienten mit einer nicht heilbaren Krebserkrankung" von 2015 wurden pilotiert und hinsichtlich ihrer Erhebbarkeit, Eindeutigkeit und Vergleichbarkeit evaluiert. Damit sollte die Routinetauglichkeit der Qualit{\"a}tsindikatoren {\"u}berpr{\"u}ft und ein Beitrag zu deren Weiterentwicklung geleistet werden. Methodik: Die Qualit{\"a}tsindikatoren wurden retrospektiv f{\"u}r die Patientinnen und Patienten der Palliativstation des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg der Jahre 2015 und 2018 mit der Hauptdiagnose einer nicht heilbaren Krebserkrankung ausgewertet. Aufbauend auf den Vorgaben der S3-LL Palliativ Langversion 1.0 2015 wurde der Qualit{\"a}tsindikator Reduktion Schmerz (QI RS) f{\"u}r den gesamten Zeitraum des station{\"a}ren Aufenthalts erhoben. Der Qualit{\"a}tsindikator Opioide und Laxantien wurde am 3. Tag des station{\"a}ren Aufenthalts (QI OL T1) und am 3. Tag vor station{\"a}rer Entlassung (QI OL T2) erhoben. Ergebnisse: Bei 78,5\% der Grundgesamtheit wurden moderate bis starke Schmerzen dokumentiert und f{\"u}r den QI RS eingeschlossen (419/534). Die Datengrundlage des QI RS war f{\"u}r die eingeschlossenen F{\"a}lle vollst{\"a}ndig, da Schmerzanamnesen im Schmerzassessment der pflegerischen Dokumentation integriert sind: Unter den eingeschlossenen F{\"a}llen lag nach den Kriterien des QI RS bei insgesamt 73,5\% (308/419) eine dokumentierte Schmerzreduktion vor. Bei 26,5\% aller eingeschlossenen F{\"a}lle (111/419) lag nach den Kriterien des QI RS keine dokumentierte Schmerzreduktion vor. Unter jenen F{\"a}llen lag der Anteil der station{\"a}r Verstorbenen bei 64,0\% (71/111). Es lag ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Fehlen einer dokumentierten Schmerzreduktion und dem Versterben vor (p<0,05). 73,4\% (392/534) der Grundgesamtheit wurden f{\"u}r den QI OL T1 eingeschlossen, da eine Therapie mit Opioiden an T1 dokumentiert war. 75,8\% (405/534) der Grundgesamtheit wurde f{\"u}r den QI OL T2 eingeschlossen, da eine Therapie mit Opioiden an T2 dokumentiert war. Aufgrund der Vollst{\"a}ndigkeit der Routinedokumentation konnte die Auswertung des QI OL T1 bzw. des QI OL T2 bei allen eingeschlossenen F{\"a}llen vorgenommen werden: Am 3. Tag des station{\"a}ren Aufenthalts lag der Anteil dokumentierter Laxantien bei Opioidtherapie mit 57,9\% (227/392) etwas h{\"o}her als am 3. Tag vor station{\"a}rer Entlassung mit 53,8\% dokumentierter Laxantien bei Opioidtherapie (218/405). Unter den F{\"a}llen ohne Laxantien bei Opioidtherapie an T1 verstarben mit 58,8\% (97/165) weniger als unter den F{\"a}llen ohne Laxantien bei Opioidtherapie an T2 mit 67,4\% (126/187). Es zeigt sich sowohl f{\"u}r den QI OL T1 als auch f{\"u}r den QI OL T2 ein signifikanter Zusammenhang zwischen dem Fehlen dokumentierter Laxantien bei Opioidtherapie und dem Versterben (p<0,001). Schlussfolgerung: Die vorliegende Studie belegt die Sinnhaftigkeit der Evaluation von Qualit{\"a}tsindikatoren f{\"u}r die Palliativversorgung. Exemplarisch zeigt die Erhebung des Qualit{\"a}tsindikators Opioide und Laxantien in der Sterbephase, dass regelm{\"a}ßig von der Leitlinienempfehlung abgewichen wird. In der Erweiterten S3-LL Palliativ Langversion 2.0 von 2019 wurde der genaue Erhebungszeitpunkt des „QI2: Reduktion Schmerz" pr{\"a}zisiert: Eingeschlossen f{\"u}r die Erhebung sind nun alle Patienten mit starkem bzw. mittleren Schmerz „bei station{\"a}rer Aufnahme".}, subject = {Tumor}, language = {de} } @article{GoettlerNieklerLieseetal.2022, author = {Goettler, David and Niekler, Patricia and Liese, Johannes G. and Streng, Andrea}, title = {Epidemiology and direct healthcare costs of Influenza-associated hospitalizations - nationwide inpatient data (Germany 2010-2019)}, series = {BMC Public Health}, volume = {22}, journal = {BMC Public Health}, doi = {10.1186/s12889-022-12505-5}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-265888}, year = {2022}, abstract = {Introduction Detailed and up-to-date data on the epidemiology and healthcare costs of Influenza are fundamental for public health decision-making. We analyzed inpatient data on Influenza-associated hospitalizations (IAH), selected complications and risk factors, and their related direct costs for Germany during ten consecutive years. Methods We conducted a retrospective cost-of-illness study on patients with laboratory-confirmed IAH (ICD-10-GM code J09/J10 as primary diagnosis) by ICD-10-GM-based remote data query using the Hospital Statistics database of the German Federal Statistical Office. Clinical data and associated direct costs of hospital treatment are presented stratified by demographic and clinical variables. Results Between January 2010 to December 2019, 156,097 persons were hospitalized due to laboratory-confirmed Influenza (J09/J10 primary diagnosis). The annual cumulative incidence was low in 2010, 2012 and 2014 (1.3 to 3.1 hospitalizations per 100,000 persons) and high in 2013 and 2015-2019 (12.6 to 60.3). Overall direct per patient hospitalization costs were mean (SD) 3521 EUR (± 8896) and median (IQR) 1805 EUR (1502; 2694), with the highest mean costs in 2010 (mean 8965 EUR ± 26,538) and the lowest costs in 2012 (mean 2588 EUR ± 6153). Mean costs were highest in 60-69 year olds, and in 50-59, 70-79 and 40-49 year olds; they were lowest in 10-19 year olds. Increased costs were associated with conditions such as diabetes (frequency 15.0\%; 3.45-fold increase compared to those without diabetes), adiposity (3.3\%; 2.09-fold increase) or immune disorders (5.6\%; 1.88-fold increase) and with Influenza-associated complications such as Influenza pneumonia (24.3\%; 1.95-fold), bacterial pneumonia (6.3\%; 3.86-fold), ARDS (1.2\%; 10.90-fold increase) or sepsis (2.3\%; 8.30-fold). Estimated overall costs reported for the 10-year period were 549.6 Million euros (95\% CI 542.7-556.4 million euros). Conclusion We found that the economic burden of IAH in Germany is substantial, even when considering solely laboratory-confirmed IAH reported as primary diagnosis. The highest costs were found in the elderly, patients with certain underlying risk factors and patients who required advanced life support treatment, and median and mean costs showed considerable variations between single years. Furthermore, there was a relevant burden of disease in middle-aged adults, who are not covered by the current vaccination recommendations in Germany.}, language = {en} } @article{WiegeringRiedmeierThompsonetal.2022, author = {Wiegering, Verena and Riedmeier, Maria and Thompson, Lester D. R. and Virgone, Calogero and Redlich, Antje and Kuhlen, Michaela and Gultekin, Melis and Yalcin, Bilgehan and Decarolis, Boris and H{\"a}rtel, Christoph and Schlegel, Paul-Gerhardt and Fassnacht, Martin and Timmermann, Beate}, title = {Radiotherapy for pediatric adrenocortical carcinoma - Review of the literature}, series = {Clinical and Translational Radiation Oncology}, volume = {35}, journal = {Clinical and Translational Radiation Oncology}, doi = {10.1016/j.ctro.2022.05.003}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-300472}, pages = {56-63}, year = {2022}, abstract = {Background and purpose Pediatric adrenocortical carcinoma (pACC) is a rare disease with poor prognosis. Publications on radiotherapy (RT) are scarce. This review summarizes the current data on RT for pACC and possibly provides first evidence to justify its use in this setting. Materials and methods We searched the PubMed and Embase database for manuscripts regarding RT for pACC. Results We included 17 manuscripts reporting on 76 patients treated with RT, after screening 2961 references and 269 full articles. In addition, we added data of 4 unreported pACC patients treated by co-authors. All reports based on retrospective data. Median age at first diagnosis was 11.1 years (70\% female); 78\% of patients presented with hormonal activity. RT was mostly performed for curative intent (78\%). 88\% of RT were administered during primary therapy. The site of RT was predominantly the local tumor bed (76\%). Doses of RT ranged from 15 to 62 Gy (median 50 Gy). Information on target volumes or fractionation were lacking. Median follow-up was 6,9 years and 64\% of the patients died of disease, with 33\% alive without disease. In 16 of 48 patients with available follow-up data after adjuvant RT (33\%) no recurrence was reported and in 3 of 9 patients palliative RT seemed to induce some benefit for the patient. Conclusions Our first systematic review on RT for pACC provides too few data for any general recommendation, but adjuvant RT in patients with high risk might be considered. International collaborative studies are urgently needed to establish better evidence on the role of RT in this rare malignancy.}, language = {en} } @article{FischerKnopDanhofetal.2022, author = {Fischer, Julia and Knop, Stefan and Danhof, Sophia and Einsele, Hermann and Keller, Daniela and L{\"o}ffler, Claudia}, title = {The influence of baseline characteristics, treatment and depression on health-related quality of life in patients with multiple myeloma: a prospective observational study}, series = {BMC Cancer}, volume = {22}, journal = {BMC Cancer}, doi = {10.1186/s12885-022-10101-9}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-300435}, year = {2022}, abstract = {Background Multiple myeloma (MM) is the third most common hematologic malignancy with increasing importance due to improving treatment strategies and long-term outcomes in an aging population. This study aims to analyse influencing factors on health-related quality of life (HRQoL), such as treatment strategies, participation in a clinical trial and patient characteristics like anxiety, depression, gender, and age. A better understanding of the individual factors in context with HRQoL could provide a helpful instrument for clinical decisions. Methods In this prospective observational study, the HRQoL of MM patients with different therapies (first-line and relapse) was quantified by standardized questionnaires (EORTC QLQ-C30 and -MY20) in the context of sociodemographic data, individual anxiety and depressiveness (PHQ-4), and a selected number of clinical parameters and symptoms at defined time-points before, during, and after therapy. Results In total, 70 patients were included in the study. The median age of the study cohort was 62 years. 44\% were female and 56\% were male patients. More than half of the patients were fully active with an ECOG 0. Global health status was significantly higher in patients with first-line treatment and even increased after start of therapy, while the pain level decreased. In contrast, patients with relapsed MM reported a decreasing global health status and increasing pain. Additionally, there was a higher global health status in less anxious/depressive patients. HRQoL decreased significantly after start of chemotherapy in the parameters body image, side effects of treatment, and cognitive functioning. Tandem stem-cell transplantation was not found to be a risk factor for higher impairment of HRQoL. Participation in a clinical study led to an improvement of most aspects of HRQoL. Among others, increased anxiety and depression, female gender, older age, impaired performance status, and recurrent disease can be early indicators for a reduced HRQoL. Conclusion This study showed the importance of regular longitudinal assessments of patient reported outcomes (PROs) in routine clinical care. For the first time, to our knowledge, we were able to demonstrate a potential impact between participation in clinical trials and HRQoL. However, due to frequently restrictive inclusion criteria for clinical trials, these MM patients might not be directly comparable with patients treated within standard therapy concepts. Further studies are needed to clarify the relevance of this preliminary data in order to develop an individualized, patient-centred, therapy concept.}, language = {en} } @phdthesis{Graen2021, author = {Gr{\"a}n, Franziska}, title = {Rezeptor-vermittelte Chemotherapie von ovarialen Karzinomzellen mit Disorazol-GnRH-Konjugaten}, doi = {10.25972/OPUS-21995}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-219957}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2021}, abstract = {Das Ovarialkarzinom stellt einen h{\"a}ufigen maligen Tumor der Frau dar, der meist sp{\"a}t diagnostiziert wird. Therapeutische Optionen sind nur eingeschr{\"a}nkt verf{\"u}gbar und nebenwirkungsbehaftet. In der modernen Tumortherapie sind zielgerichtete medikament{\"o}se Ans{\"a}tze von immer gr{\"o}ßer Bedeutung und sind bei verschiedenen Entit{\"a}ten bereits zugelassen. Da Ovarialkarzinome h{\"a}ufig GnRH-Rezeptoren exprimieren, stellt dies einen guten Angriffspunkt f{\"u}r m{\"o}gliche Therapeutika dar. In dieser Arbeit wurde die Wirkung von Disorazol, einem potenten Zytotoxin, in Kopplung an GnRH auf Ovarialkarzinom-Zellen untersucht. Unter anderem wurden hierbei RT-PCR, Kristallviolettversuche, WST-Versuche und FACS-Analysen durchgef{\"u}hrt. Molekularbiologisch war eine deutliche Expression von GnRH-Rezeptoren auf ovarialen Karzinomzellen zu sehen. Es zeigte sich eine spezifische Toxizit{\"a}t von GnRH-Disorazol-Konjugaten auf Ovarialkarzinom-Zelllinien und andere GnRH-tragende Zellen. Lymphozyten aus dem peripheren Blut waren nicht im besonderen Maße anf{\"a}llig f{\"u}r Disorazol. Verapamil konnte in einzelnen Zelllinien die Toxizit{\"a}t des Konjugats verst{\"a}rken, eine Cisplatin-Resistenz hatte jedoch keinen Einfluss darauf. Apoptose-inhibierende Substanzen wie zVAD verminderten den Anteil an toten Zellen, Necrostatin war dazu nicht in der Lage. Die spezifische Wirksamkeit von GnrH gekoppeltem Disorazol auf Ovarialkarzinomzellen best{\"a}tigt das urspr{\"u}ngliche Therapiekonzept. Eine ausgepr{\"a}gtere H{\"a}matotoxizit{\"a}t konnte nicht nachgewiesen werden, was im Hinblick auf den klinischen Einsatz eine bedeutende Rolle spielt. Da einige weitere Entit{\"a}ten wie das triple-negative Mamma-Karzinom GnRH-Rezeptor-exprimierende Zellen aufweisen, ist ein Einsatz auch in diesen Krankheitsbildern denkbar.}, subject = {Eierstockkrebs}, language = {de} } @phdthesis{Leyh2021, author = {Leyh, Tanja}, title = {GDF-15-Spiegel bei Patienten mit HER2/neu positivem Mammakarzinom im fr{\"u}hen Stadium: eine klinische Pilotstudie}, doi = {10.25972/OPUS-24188}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-241887}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2021}, abstract = {GDF-15 wird seit wenigen Jahren als prognostischer und pr{\"a}diktiver Marker in der Tumortherapie diskutiert. Diese Pilotstudie sollte erstmals GDF-15 bei Patienten mit HER2/neu positivem Mammakarzinom im fr{\"u}hen Stadium im klinischen Verlauf untersuchen. Dazu wurden 22 Patienten rekrutiert und die GDF-15-Spiegel mittels ELISA vor und w{\"a}hrend einer Antik{\"o}rpertherapie bestimmt. Um GDF-15 als pr{\"a}diktiven Marker zu testen, wurde nach neoadjuvanter Therapie und anschließender Operation der Regressionsgrad nach Sinn bewertet. In der untersuchten Kohorte wurde ein medianer GDF 15-Spiegel von 0,33 ng/ml ermittelt. Im Therapieverlauf kam es zu keiner signifikanten Ver{\"a}nderung des Spiegels. H{\"o}here GDF-15-Spiegel konnten allerdings bei gr{\"o}ßeren Tumoren und bei einem h{\"o}heren BMI analysiert werden. Ebenfalls konnten wir zeigen, dass der GDF-15-Spiegel signifikant mit dem Alter steigt. Nicht signifikant, aber von Bedeutung ist der Zusammenhang zwischen GDF-15 und dem Regressionsgrad nach Sinn. Die untersuchten Patienten wiesen tendenziell h{\"o}here GDF-15-Werte bei niedrigem Regressionsgrad auf. Ein schlechteres Ansprechen auf eine Antik{\"o}rpertherapie bei h{\"o}heren GDF 15-Spiegeln ist somit anzunehmen.}, subject = {GDF}, language = {de} } @phdthesis{Menche2021, author = {Menche, Marie}, title = {Einfluss von IL-1β sowie der Inhibierung von IL-1β bzw. seines Rezeptors auf regulatorische T-Helfer-Zellen gesunder Probandinnen, JIA- und RA-Patientinnen}, doi = {10.25972/OPUS-25137}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-251375}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2021}, abstract = {In dieser Arbeit wurde die Auswirkung von IL-1β sowie der Inhibierung von Il-1β bzw. seines Rezeptors auf die regulatorischen T-Helfer-Zellen (Tregs) gesunder Probandinnen, JIA- und RA-Patientinnen untersucht. Der gr{\"o}ßte Einfluss von IL-1β zeigte sich bei den untersuchten Zellen der gesunden Probandinnen. Unter IL-1β Stimulation wurde der Treg-spezifische Transkriptionsfaktor FoxP3 signifikant vermindert von den regulatorischen T-Helfer-Zellen, den induzierten regulatorischen T-Helfer Zellen und den Nicht-Tregs der gesunden Probandinnen exprimiert. Ebenfalls zeigte sich ein nicht-signifikanter Trend f{\"u}r eine gesteigerte IL-17 Produktion unter IL-1β Stimulation bei den Tregs der gesunden Probandinnen, der JIA- und der RA-Patientinnen und bei den Nicht-Tregs der gesunden Probandinnen. Dies war bei der IL-1β Inhibierung bzw. der Inhibierung des IL-1 Rezeptors nicht zu beobachten.}, subject = {Rheumatoide Arthritis}, language = {de} } @phdthesis{Weiss2021, author = {Weiß, Claire Rachel}, title = {Einfluss adjuvanter Therapien des initial hormonrezeptorpositiven Mammakarzinoms auf die Entwicklung einer Rezeptorkonversion im Rezidiv}, doi = {10.25972/OPUS-22181}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-221814}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2021}, abstract = {In der vorliegenden Arbeit erfolgte eine retrospektive Auswertung der Daten von 2078 Patienten mit Erstdiagnose eines prim{\"a}r hormonrezeptorpositivem Mammakarzinoms, bez{\"u}glich der Entwicklung einer Rezeptorkonversion im Rezidiv. 196 Frauen entwickelten ein Rezidiv, wovon 29,1\% eine Rezeptorver{\"a}nderung im {\"O}strogen-, Progesteron-, oder HER2-neu-Rezeptor zeigten. Ein niedriger Tumordifferenzierungsgrad und eine axill{\"a}re Lymphknotenbeteiligung zeigten ein erh{\"o}htes Risiko f{\"u}r das Auftreten einer Rezeptorkonversion. Eine pr{\"a}menopausale Tamoxifentherapie oder die Applikation einer Chemotherapie war mit einem geringerem Risiko f{\"u}r die Entwicklung eines {\"o}strogenrezeptornegativen Rezidivs assoziiert. Der Verlust der Rezeptorpositivit{\"a}t zeigte einen Trend zu einem geringeren Gesamt{\"u}berleben.}, subject = {Adjuvante Therapie}, language = {de} } @article{SchwinnMokhtariThuseketal.2021, author = {Schwinn, Stefanie and Mokhtari, Zeinab and Thusek, Sina and Schneider, Theresa and Sir{\´e}n, Anna-Leena and Tiemeyer, Nicola and Caruana, Ignazio and Miele, Evelina and Schlegel, Paul G. and Beilhack, Andreas and W{\"o}lfl, Matthias}, title = {Cytotoxic effects and tolerability of gemcitabine and axitinib in a xenograft model for c-myc amplified medulloblastoma}, series = {Scientific Reports}, volume = {11}, journal = {Scientific Reports}, number = {1}, doi = {10.1038/s41598-021-93586-x}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-261476}, year = {2021}, abstract = {Medulloblastoma is the most common high-grade brain tumor in childhood. Medulloblastomas with c-myc amplification, classified as group 3, are the most aggressive among the four disease subtypes resulting in a 5-year overall survival of just above 50\%. Despite current intensive therapy regimens, patients suffering from group 3 medulloblastoma urgently require new therapeutic options. Using a recently established c-myc amplified human medulloblastoma cell line, we performed an in-vitro-drug screen with single and combinatorial drugs that are either already clinically approved or agents in the advanced stage of clinical development. Candidate drugs were identified in vitro and then evaluated in vivo. Tumor growth was closely monitored by BLI. Vessel development was assessed by 3D light-sheet-fluorescence-microscopy. We identified the combination of gemcitabine and axitinib to be highly cytotoxic, requiring only low picomolar concentrations when used in combination. In the orthotopic model, gemcitabine and axitinib showed efficacy in terms of tumor control and survival. In both models, gemcitabine and axitinib were better tolerated than the standard regimen comprising of cisplatin and etoposide phosphate. 3D light-sheet-fluorescence-microscopy of intact tumors revealed thinning and rarefication of tumor vessels, providing one explanation for reduced tumor growth. Thus, the combination of the two drugs gemcitabine and axitinib has favorable effects on preventing tumor progression in an orthotopic group 3 medulloblastoma xenograft model while exhibiting a favorable toxicity profile. The combination merits further exploration as a new approach to treat high-risk group 3 medulloblastoma.}, language = {en} } @phdthesis{Piazza2021, author = {Piazza, Giuseppina}, title = {Evaluation der pr{\"a}station{\"a}ren, station{\"a}ren und poststation{\"a}ren antibiotischen Therapie bei Kindern und Jugendlichen mit parapneumonischen Pleuraerg{\"u}ssen/-empyemen in Deutschland (2010-2018)}, doi = {10.25972/OPUS-24335}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-243351}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2021}, abstract = {Die Dissertation untersucht die vorstation{\"a}re, station{\"a}re und poststation{\"a}re antibiotische Therapie bei 1724 Kindern und Jugendlichen mit parapneumonischen Pleuraerg{\"u}ssen/-empyemen in Deutschland. Der Untersuchungszeitraum war von Oktober 2010 bis Juni 2018. Untersucht wurden jeweils die Wirkstoffauswahl der h{\"a}ufigsten Mono- und Mehrfachtherapien, wie oft die Therapie im station{\"a}ren Verlauf erweitert oder umgestellt wurden, sowie der klinische Verlauf der Patienten.}, subject = {Pleuraempyem}, language = {de} } @phdthesis{GasparyangebDuever2021, author = {Gasparyan [geb. D{\"u}ver], Franziska}, title = {Virale Reaktivierungen nach allogener Stammzelltransplantation bei Kindern}, doi = {10.25972/OPUS-24353}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-243537}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2021}, abstract = {Virale Reaktivierungen treten im Rahmen der Immundefizienz und Immunsuppression nach allogener Stammzelltransplantation h{\"a}ufig auf und k{\"o}nnen zu schwerwiegenden Komplikationen f{\"u}hren. Ziel dieser retrospektiven Studie war die Charakterisierung von viralen Reaktivierungen im ersten Jahr nach allogener Stammzelltransplantation, die Identifikation von Risikofaktoren sowie die Untersuchung des Einflusses viraler Reaktivierungen auf das Transplantationsoutcome. 107 p{\"a}diatrische allogene Stammzelltransplantationen im Zeitrahmen von Januar 2005 bis Dezember 2015 wurden in diesem Zusammenhang auf Infektionen mit dem Epstein-Barr Virus (EBV), Cytomegalovirus (CMV), Humanen Herpesvirus 6 (HHV 6), Herpes simplex Virus (HSV), Varicella zoster Virus (VZV) und Adenovirus (ADV) untersucht.}, subject = {Stammzelltransplantation}, language = {de} } @article{RufBadranSiauwetal.2021, author = {Ruf, Katharina and Badran, Alaa and Siauw, C{\´e}line and Haubitz, Imme and Schlegel, Paul-Gerhardt and Hebestreit, Helge and H{\"a}rtel, Christoph and Wiegering, Verena}, title = {Does allogeneic stem cell transplantation in survivors of pediatric leukemia impact regular physical activity, pulmonary function, and exercise capacity?}, series = {Molecular and Cellular Pediatrics}, volume = {8}, journal = {Molecular and Cellular Pediatrics}, doi = {10.1186/s40348-021-00127-7}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-265528}, year = {2021}, abstract = {Background Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) has improved survival in high-risk childhood leukemia but is associated with long-term sequelae such as impaired pulmonary function and reduced exercise capacity impacting quality of life. Methods A convenience sample of 17 patients after allo-HSCT (HSCT—12 male, age 15.7±6.7 years, time after HSCT 5.3±2.8 years) underwent pulmonary function testing, echocardiography, and an incremental exercise test on a bike. Physical activity and health-related quality of life were assessed by questionnaires (7-day physical activity recall, PEDS-QL). Seventeen healthy age- and gender-matched controls served as control group (CG) for results of pulmonary function and exercise testing. Results HSCT showed reduced pulmonary function (HSCT vs. CG: FEV1 90.5±14.0 vs. 108.0±8.7\%pred; FVC 88.4±19.3 vs. 107.6±6.9\%pred, DLCO 75.3±23.6 vs. 104.9±12.8\%pred) and exercise capacity (VO2peak 89±30.8\%pred, CG 98±17.5\%pred; Wmax 84±21.7\%pred, CG 115±22.8\%pred), but no relevant cardiac dysfunction and a good quality of life (PEDS-QL mean overall score 83.3±10.7). Differences in peak oxygen uptake between groups were mostly explained by 5 adolescent patients who underwent total body irradiation for conditioning. They showed significantly reduced diffusion capacity and reduced peak oxygen uptake. Patients reported a mean time of inactivity of 777±159min/day, moderate activity of 110±107 min/day, hard activity of 35±36 min/day, and very hard activity of 23±22 min/day. A higher amount of inactivity was associated with a lower peak oxygen uptake (correlation coefficient tau -0.48, p=0.023). Conclusions This pilot study shows that although patients after allo-HSCT reported a good quality of life, regular physical activity and exercise capacity are reduced in survivors of stem cell transplantation, especially in adolescents who are treated with total body irradiation for conditioning. Factors hindering regular physical activity need to be identified and exercise counseling should be part of follow-up visits in these patients.}, language = {en} } @article{LorenzKressZaumetal.2021, author = {Lorenz, Delia and Kress, Wolfram and Zaum, Ann-Kathrin and Speer, Christian P. and Hebestreit, Helge}, title = {Report of two siblings with spondylodysplastic Ehlers-Danlos syndrome and B4GALT7 deficiency}, series = {BMC Pediatrics}, volume = {21}, journal = {BMC Pediatrics}, doi = {10.1186/s12887-021-02767-0}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-261084}, year = {2021}, abstract = {Background The spondylodysplastic Ehlers-Danlos subtype (OMIM \#130070) is a rare connective tissue disorder characterized by a combination of connective tissue symptoms, skeletal features and short stature. It is caused by variants in genes encoding for enzymes involved in the proteoglycan biosynthesis or for a zinc transporter. Presentation of cases We report two brothers with a similar phenotype of short stature, joint hypermobility, distinct craniofacial features, developmental delay and severe hypermetropia indicative for a spondylodysplastic Ehlers-Danlos subtype. One also suffered from a recurrent pneumothorax. Gene panel analysis identified two compound heterozygous variants in the B4GALT7 gene: c.641G > A and c.723 + 4A > G. B4GALT7 encodes for galactosyltransferase I, which is required for the initiation of glycosaminoglycan side chain synthesis of proteoglycans. Conclusions This is a first full report on two cases with spondylodysplastic Ehlers-Danlos syndrome and the c.723 + 4A > G variant of B4GALT7. The recurrent pneumothoraces observed in one case expand the variable phenotype of the syndrome.}, language = {en} } @phdthesis{Blum2020, author = {Blum, Daria Maria}, title = {Vergleichende Analyse melodischer Eigenschaften von fr{\"u}hen Komfortlauten bei gesunden und hochgradig h{\"o}rgesch{\"a}digten S{\"a}uglingen}, doi = {10.25972/OPUS-21139}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-211391}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Bei der vorliegenden Arbeit handelt es sich um eine explorative Pilotstudie im Rahmen einer Kohortenstudie, die als Kooperationsprojekt des Zentrums f{\"u}r Vorsprachliche Entwicklung und Entwicklungsst{\"o}rungen (ZVES) der Poliklinik f{\"u}r Kieferorthop{\"a}die und dem Comprehensive Hearing Center (CHC) der Klinik und Poliklinik f{\"u}r Hals-, Nasen- und Ohrenkrankheiten, plastische und {\"a}sthetische Operationen des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg entstanden ist. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, inwiefern die F{\"a}higkeit zu h{\"o}ren die Melodieeigenschaften von Vokanten, einer fr{\"u}hen Form von Komfort-S{\"a}uglingslauten, beeinflusst. Sofern sich bereits bei dieser primitiven Vokalisationsart Differenzen zeigten, so die Annahme, w{\"u}rden auch komplexere Vokalisationen Unterschiede zwischen gesunden und h{\"o}rgesch{\"a}digten S{\"a}uglingen aufweisen. Anhand der ersten Studienprobanden der Kohortenstudie sowie erg{\"a}nzender, anonymisiert vorliegender Daten des ZVES Archivs, wurden ausgew{\"a}hlte melodische und strukturelle Kenngr{\"o}ßen der Komfortvokalisation ausgewertet. Als melodische Kenngr{\"o}ßen wurden hierbei insbesondere die mittlere Grundfrequenz sowie die maximale Frequenzamplitude (Hub) betrachtet. Zudem wurden die strukturellen Melodieeigenschaften und die Melodiekomplexit{\"a}t bestimmt. Gegenstand der signalanalytischen Untersuchung war die vergleichende Analyse hochgradig sensorineural h{\"o}rgesch{\"a}digter Probanden (HI) mit unauff{\"a}lligen S{\"a}uglingen der Kontrollgruppe (KG). Es zeigte sich, dass bereits bei dieser einfachen Vokalisationsart Unterschiede in der Melodiestruktur zwischen den beiden Gruppen bestehen. In der h{\"o}rgesch{\"a}digten Probandengruppe fanden sich tendenziell weniger komplexe Strukturen verglichen mit der gesunden Kontrollgruppe. Ber{\"u}cksichtigt man die Altersentwicklung, l{\"a}sst sich bei beiden Gruppen eine Zunahme der Komplexit{\"a}t feststellen, die allerdings bei der HI-Gruppe deutlich geringer war. Auch bei der Grundfrequenzanalyse ergaben sich Differenzen zwischen den beiden Probandengruppen. Sowohl bei der Analyse der mittleren Grundfrequenz als auch der maximalen Frequenzamplitude, zeigten sich bei Betrachtung des gesamten untersuchten Altersbereichs tendenziell h{\"o}here Werte f{\"u}r die HI-Gruppe.}, subject = {Komfortlaut}, language = {de} } @phdthesis{Bieber2020, author = {Bieber, Marlene Barbara}, title = {Impfstatus von Patienten mit Juveniler idiopathischer Arthritis}, doi = {10.25972/OPUS-20558}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-205581}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Patienten mit JIA erhielten weniger Lebendimpfungen als gesunde Kontrollpersonen, f{\"u}r Totimpfstoffe waren die Immunisierungsraten vergleichbar. Ebenso zeigten die Antik{\"o}rper Konzentrationen zwischen den JIA Patienten und den gesunden Kontrollpersonen keine signifikanten Unterschiede. Bei Untersuchungen innerhalb der JIA Patienten Gruppe zeigte lediglich der Abstand zwischen der letzten Auffrischungsimpfung und der Blutentnahme signifikante Ergebnisse.}, subject = {Juvenile chronische Arthritis}, language = {de} } @phdthesis{Stern2020, author = {Stern, Ricarda Charlotte}, title = {Fr{\"u}hsommer-Meningoenzephalitis (FSME)-spezifische IgG Antik{\"o}rper Konzentration, IgG Antik{\"o}rper Avidit{\"a}t und FSME-spezifische T-Zell-Antwort nach prim{\"a}rer Vakzinierung bei Kindern mit Juveniler idiopathischer Arthritis}, doi = {10.25972/OPUS-21677}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-216775}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2020}, abstract = {Bei Kindern mit Juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) sind Impfungen auf Grund der immunsuppressiven Umst{\"a}nde durch die Erkrankung und der entsprechenden Therapie dringend empfohlen. Daher sollten JIA-Patienten, die sich l{\"a}ngere Zeit in einem Fr{\"u}hsommer-Meningoenzephalitis (FSME)-Risikogebiet aufhalten oder leben, dringend eine aktive Immunisierung gegen den FSME-Virus durchf{\"u}hren. In der vorliegenden Studie verglichen wir sowohl die humorale als auch die zellul{\"a}re Immunantwort auf die FSME-Impfung bei 99 gegen FSME geimpften JIA-Patienten mit 30 immunologisch gesunden, altersgleichen Kindern (HC). Dazu untersuchten wir die FSME-spezifische IgG Antik{\"o}rper Konzentration und Avidit{\"a}t, den FSME-Neutralisations-Titer und die FSME-spezifische T-Zell-Antwort mittels IFN-γ Secretion Assay und Ermittlung der IFN-γ Konzentration im {\"U}berstand der mit FSME-Antigen stimulierten Zellkulturen. Es zeigten sich {\"a}hnliche Ergebnisse hinsichtlich der IgG-anti-FSME-Konzentration, -Avidit{\"a}t und des FSME-Neutralisations-Titers. Der Erhalt von FSME-Boosterimpfungen hatte einen positiven Effekt auf die FSME-spezifische IgG Antik{\"o}rper Konzentration bei den JIA-Patienten und die FSME-spezifische IgG Antik{\"o}rper Avidit{\"a}t sowohl bei den JIA-Patienten als auch bei den HC. JIA-Patienten, die eine Therapie mit Methotrexat (MTX) w{\"a}hrend der FSME-Impfung erhielten, hatten weniger h{\"a}ufig einen RAI ≥ 60 \%. Hinsichtlich der zellul{\"a}ren Immunreaktion zeigten sich {\"a}hnliche Ergebnisse zwischen den JIA-Patienten und den HC. Bei der durchflusszytometrischen Bestimmung der T-Zellen beobachteten wir in beiden Gruppen, dass die aktivierten CD4+ T-Helferzellen im Vergleich zu den aktivierten CD8+ zytotoxischen T-Zellen mehr IFN-γ nach der Stimulation mit dem FSME-Antigen produzierten. Die JIA-Patienten wiesen signifikant mehr IFN-γ produzierenden Naive-T-Zellen auf als die HC. Die humorale und zellul{\"a}re FSME-Immunreaktion schienen nicht miteinander zu korrelieren. Ungeachtet der Tatsache, an der JIA erkrankt zu sein oder nicht, zeigten die FSME-geimpften Kinder dieser Studie auch einige Jahre nach der letzten FSME-Impfung eine {\"a}hnliche humorale und zellul{\"a}re Immunogenit{\"a}t gegen das FSME-Virus. Besonders wichtig ist die Gabe von FSME-Boosterimpfungen, um eine erfolgreiche Immunantwort zu erreichen und zu erhalten. Trotz des negativen Effekts der immunsuppressiven Therapie erreichten fast alle JIA-Patienten eine ausreichende humorale und zellul{\"a}re Immunogenit{\"a}t. Daher scheint eine erfolgreiche FSME-Immunisierung bei JIA-Patienten mit immunsuppressiver Therapie realisierbar zu sein.}, subject = {Fr{\"u}hjahr-Sommer-Encephalitis}, language = {de} } @phdthesis{Kajdi2019, author = {Kajdi, Georg Wilhelm}, title = {iROLL - 3D-bildnavigierte, radioaktivit{\"a}tsgest{\"u}tzte Resektion des nicht-palpablen Mammakarzinoms}, doi = {10.25972/OPUS-18045}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-180459}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {In dieser prospektiven Studie wurde die Durchf{\"u}hrbarkeit der 3D-bildnavigierten, radioaktivit{\"a}tsgest{\"u}tzten Resektion des nicht-palpablen Mammakarzinoms (iROLL) unter Verwendung der freehand SPECT (fhSPECT)-Technologie untersucht. Das Verfahren wurde mit der als Goldstandard etablierten, drahtgest{\"u}tzten Lokalisation (WGL) verglichen. Sekund{\"a}re Endpunkte der Studie waren die erfolgreiche Sentinellymphknotenbiopsie (SLNB) mittels fhSPECT, der Patientenkomfort beider Verfahren, die m{\"o}gliche Vorhersage tumorpositiver Resektatr{\"a}nder mittels fhSPECT, inklusive notwendiger Nachresektionen und der Einfluss von iROLL auf die OP-Dauer. Die fhSPECT-gest{\"u}tzte iROLL ist ein schmerzarmes, patientenfreundliches, zeiteffizientes und v.a. gut durchf{\"u}hrbares brusterhaltendes Therapieverfahren (BET) ist. Gegen{\"u}ber der WGL wird eine einzeitige Markierung zur Primarius- und SLN-Markierung m{\"o}glich, ohne dabei auf eine visuell fassbare, intraoperative Navigationshilfe verzichten zu m{\"u}ssen.}, subject = {Brustkrebs}, language = {de} } @phdthesis{Jelting2019, author = {Jelting, Yvonne}, title = {Systematische {\"U}bersichtsarbeit zu dem Thema: Patienten-kontrollierte Analgesie mit Remifentanil versus alternative parenterale Methoden f{\"u}r das Schmerzmanagement w{\"a}hrend der Wehent{\"a}tigkeit}, doi = {10.25972/OPUS-18419}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-184193}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Es stehen mehrere analgetische Strategien zur Schmerzlinderung w{\"a}hrend der Geburt zur Verf{\"u}gung. Zunehmend wird Remifentanil, ein kurz wirksames Opioid, aufgrund seiner besonderen pharmakologischen Eigenschaften als alternatives Analgetikum verwendet. Ziel dieser Dissertation war die systematische Beurteilung der Wirksamkeit von Remifentanil, appliziert im Rahmen einer intraven{\"o}sen patientenkontrollierten Analgesie (PCA) f{\"u}r Wehenschmerzen, zusammen mit der Analyse potentieller unerw{\"u}nschter Ereignisse f{\"u}r die Mutter und das Neugeborene. Durch eine systematische Literatursuche verschiedener Datenbanken im Dezember 2015 wurden randomisierte kontrollierte Studien identifiziert, die Remifentanil (PCA) mit einem anderen Opioid (IV/IM), einem anderen Opioid (PCA), mit epiduraler Analgesie, mit Remifentanil (kontinuierlich IV) oder mit Remifentanil (PCA, anderes Schema) bei geplanter vaginaler Entbindung verglichen haben. Zwanzig Studien mit 3569 Frauen konnten eingeschlossen werden. Die methodologische Qualit{\"a}t der analysierten Studien war m{\"a}ßig bis schlecht. Das Risiko f{\"u}r Bias hinsichtlich Verblindung und unvollst{\"a}ndiger Berichterstattung von Daten wurde in 65\% bzw. 45\% der inkludierten Studien als hoch eingestuft. Insgesamt ergaben sich Hinweise darauf, dass Frauen in der Gruppe Remifentanil (PCA) zufriedener waren als Frauen in der Gruppe mit einem anderen Opioid (IV/IM), allerdings weniger zufrieden mit der Schmerzlinderung als Frauen, die eine epidurale Analgesie erhielten. F{\"u}r den fr{\"u}hen Endpunkt f{\"u}hrte die Anwendung einer Remifentanil (PCA) zu einer gr{\"o}ßeren Schmerzlinderung als die Administration eines anderen Opioids (IV/IM), wohingegen eine geringere Schmerzlinderung im Vergleich zur epiduralen Analgesie erzielt wurde. Die Datenlage in Bezug auf maternale und neonatale unerw{\"u}nschte Ereignisse und Sicherheitsaspekte war limitiert. Es gab keinen Hinweis darauf, dass Remifentanil (PCA) im Vergleich zur epiduralen Analgesie mit niedrigeren Apgar Scores einherging. 156 Bei der Verwendung von Remifentanil (PCA) forderten weniger Frauen eine zus{\"a}tzliche Analgesie verglichen mit der Verwendung von anderen Opioiden (IV/IM). Demgegen{\"u}ber forderten mehr Frauen mit Remifentanil (PCA) eine zus{\"a}tzliche Analgesie verglichen mit der epiduralen Analgesie. Die Evidenzlage zeigte keinen Unterschied hinsichtlich des Risikos einer Kaiserschnittentbindung zwischen Remifentanil (PCA) und anderen Opioide (IV/IM) sowie Remifentanil (PCA) und epiduraler Analgesie. Basierend auf den Ergebnissen dieser Dissertation l{\"a}sst sich zusammenfassend sagen, dass es {\"u}berwiegend wenig aussagekr{\"a}ftige Evidenz f{\"u}r die Praxis gibt und die zuk{\"u}nftige Forschung die aktuelle Datenlage {\"a}ndern kann. Die Qualit{\"a}t der Evidenz ist haupts{\"a}chlich limitiert durch die schlechte Qualit{\"a}t der Studien, Inkonsistenz und fehlende Pr{\"a}zision. Weitere Studien, die insbesondere maternale und neonatale Sicherheit (m{\"u}tterliche Apnoe und Atemdepression, Apgar Score) untersuchen, sind erforderlich, um die optimale Art und Weise der Applikation von Remifentanil bei h{\"o}chster Wirksamkeit und vertretbaren unerw{\"u}nschten Ereignissen f{\"u}r die Mutter und ihr Neugeborenes herauszufinden.}, subject = {Remifentanil}, language = {de} } @phdthesis{Theisen2019, author = {Theisen, Benedikt Simon}, title = {Materialit{\"a}t der Seele? {\"A}rztliche Modelle der Beseelung des F{\"o}tus in der ersten H{\"a}lfte des 17. Jahrhunderts: Sennert und Feyens}, doi = {10.25972/OPUS-18636}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-186368}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2019}, abstract = {Daniel Sennert (1572-1637) und Thomas Feyens (1567-1631) haben unsere heutige Vorstellung der menschlichen Seele mitgepr{\"a}gt. Durch die Auffassung der Seele als „initiales organisierendes Prinzip" (Michael, Emily: Daniel Sennert on Matter and Form. At the Juncture of the Old and the New, in: Early Science and Medicine 1997 (2/3), 272-299) schafften sie die Grundlage f{\"u}r die Vorstellung, dass die Seele ab Beginn des Lebens gegenw{\"a}rtig ist - wenn auch ihre Zugeh{\"o}rigkeit zur lutheranischen (Sennert) bzw. katholischen (Feyens) Konfession zu unterschiedlichen Ausgestaltungen dieses Ansatzes f{\"u}hrte: Traduzianismus und Kreationismus.}, subject = {Leib-Seele-Problem}, language = {de} } @phdthesis{Hachenberg2018, author = {Hachenberg, Jens Niklas}, title = {Der Immunstatus bei Kindern mit Hirntumoren}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-163792}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2018}, abstract = {In Deutschland treten bei Kindern ca. 400 Neuerkrankungen an Hirntumoren pro Jahr auf. Den gr{\"o}ßten Anteil an dieser sehr heterogenen Krankheitsgruppe haben benigne niedriggradige Gliome und maligne Medulloblastome. Der Rolle des Immunsystems bei Krebserkrankungen ist schon seit {\"u}ber 100 Jahren Thema der Forschung. Im Zentrum dieser Studie stand der Einfluss des Immunssystems und insbesondere der Cytokine IL-4, IL-6, IL-10, TNF-α, TGF-β und IFN-γ auf die Entwicklung und Prognose bei Kindern mit Hirntumoren. Dabei wurden die jeweiligen Cytokin Gen-Polymorphismen bei 175 Hirntumorpatienten mittels PCR bestimmt. Diese Daten wurden mit den klinischen Parametern der Patienten korreliert und so der Einfluss der jeweiligen Genotypen und Ph{\"a}notypen auf die Prognose der Erkrankungen untersucht. In einem weiteren Schritt erfolgte eine Analyse der direkten Aussch{\"u}ttung von Cytokinen durch T-Lymphozyten nach In-vitro Stimulation der Zellen. Die T-Lymphozyten wurden aus dem extrahierten Blut der Studienteilnehmer isoliert und nach einem festen Schema stimuliert. In der Durchflusszytologie wurde dann die Menge an Cytokin-positiven T-Lymphozyten f{\"u}r die entsprechenden Cytokine gemessen und mit einer altersangepassten gesunden Vergleichspopulation verglichen. Als Nullhypothesen wurde definiert, dass in der Studienpopulation die Genotypen und die Ph{\"a}notypen bei den Cytokin Gen-Polymorphismen und die Menge an Cytokin-positiven T-Lymphozyten durch Stimulation sich nicht signifikant von den entsprechenden Vergleichskohorten unterscheiden. Beide Nullhypothesen k{\"o}nnen abgelehnt werden. Es gibt, insbesondere bei der direkten In-vitro Stimulation, teils hochsignifikante Unterschiede. Das adaptierte Immunsystem nimmt also auch bei p{\"a}diatrischen Tumorerkrankungen des zentralen Nervensystems eine wichtige Funktion ein. Cytokine spielen hierbei durchaus vielf{\"a}ltige und mitunter sogar entgegengesetzte Rollen, wie durch die vorliegenden Untersuchungen gezeigt werden konnten. So hat eine verst{\"a}rkte Aussch{\"u}ttung von TGF-β einen protektiven Effekt. Im sp{\"a}teren Verlauf wird durch die immunsuppressive Wirkung des TGF-β wiederum eine ad{\"a}quate antitumorale Immunreaktion verhindert und so ein Progress der jeweiligen Tumorentit{\"a}ten beg{\"u}nstigt. Dies kann auch erkl{\"a}ren, weswegen eine einfache Hemmung der Cytokine bisher nicht die gew{\"u}nschten therapeutischen Resultate erbrachte. Aufgrund ihrer enormen Bedeutung f{\"u}r die Generierung einer Immunantwort sind Cytokine eine wichtige Stellschraube in onkologischen Erkrankungen und deren Verlauf. Eine weitere differenzierende Untersuchung der einzelnen Cytokine, aber auch die funktionierende Gesamtheit der Cytokine und des Immunsystems, ist wichtig f{\"u}r die Entwicklung hochwertiger und effektiver immunologischer Therapieans{\"a}tze.}, subject = {Hirntumor}, language = {de} } @phdthesis{Dietl2018, author = {Dietl, Sebastian}, title = {Etablierung orthotoper Gehirntumor-Modelle in der Maus}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-160762}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2018}, abstract = {Gehirntumore stellen die zweith{\"a}ufigste Tumorart im Kindesalter dar. Trotz zahlreicher medizinischer Fortschritte verstirbt auch heute noch ca. 1/3 der Betroffenen und die {\"U}berlebenden leiden h{\"a}ufig unter geistigen und k{\"o}rperlichen Langzeitfolgen. Zwei Entit{\"a}ten, die auch heute noch zu den großen Herausforderungen der p{\"a}diatrischen Onkologie z{\"a}hlen, sind das Glioblastom und das Medulloblastom. Um beide Tumorarten weiter erforschen und neue Therapiekonzepte entwickeln zu k{\"o}nnen, wurden im Zuge dieser Arbeit zwei orthotope Mausmodelle etabliert: ein syngenes Glioblastom- und ein xenogenes Medulloblastom-Modell: GL261-FLuc Glioblastom-Modell: Das Glioblastom ist ein seltener Tumor im Kindesalter. Die extrem schlechte Prognose macht neue Behandlungsstrategien jedoch dringend erforderlich. Immuntherapien k{\"o}nnten hier ein rationaler Ansatz sein. Durch orthotope Inokulation lentiviral transduzierter GL261-FLuc Zellen wurde im Rahmen dieser Arbeit das syngene GL261 Modell etabliert und hinsichtlich seiner biomorphologischen und immunologischen Eigenschaften evaluiert: {\"A}hnlich wie humane Glioblastome zeigen GL261-FLuc Zellen in vivo ein aggressives Wachstum, welches von einer schnellen Proliferation und deutlichen Invasionsneigung gepr{\"a}gt ist. Histologisch bestehen GL261-FLuc Tumore aus astrozyt{\"a}r differenzierten Zellen, die neben typischen Nekrosen auch eine starke, funktionell pathologische Vaskularisierung zeigen. Interessanterweise offenbarte das in vivo BLI nach orthotoper Inokulation eine Phase der „Tumoradaptation" (Tag 6-14), die immunologischer Natur zu sein scheint. Die Tatsache, dass das Tumorwachstum wie beim Menschen in einer prinzipiell immunkompetenten Umgebung stattfindet und dass GL261-FLuc Zellen eine konstitutionelle und durch IFN γ stimulierbare MHC Klasse I Expression aufweisen, qualifiziert das Modell f{\"u}r immuntherapeutische Untersuchungen. Insgesamt handelt es sich nicht nur um ein gut voraussag- und reproduzierbares Modell, das die immunologischen und bio-morphologischen Kennzeichen des humanen Vorbildes suffizient rekapituliert, sondern es liefert auch dank der M{\"o}glichkeit, das Zellwachstum mittels BLI zu verfolgen, interessante Einblicke in das in vivo Verhalten der Zellen. MB3W1 Medulloblastom-Modell: Das Medulloblastom ist der h{\"a}ufigste maligne Gehirntumor des Kindesalters und kann, wie neue Genexpressionsstudien zeigen, in verschiedene molekulare Subgruppen unterteilt werden. F{\"u}r Gruppe 3 Medulloblastome, die mit Abstand die schlechteste klinische Prognose besitzen, gibt es aktuell nur limitierte Daten, unter anderem auch deshalb, weil kaum geeignete Mausmodelle existieren. Der außergew{\"o}hnliche Fall eines zweij{\"a}hrigen Jungen, der an einem {\"a}ußerst aggressiven anaplastischen Medulloblastom verstorben war, f{\"u}hrte zur Etablierung des zweiten Hirntumormodells. Mit Zellen dieses Tumors (MB3W1 Zellen), die nach extrakranieller Metastasierung aus malignen Pleuraerg{\"u}ssen isoliert werden konnten, wurde ein orthotopes Xenograftmodell etabliert. Erstaunlicherweise ließen die Zellen sowohl Tumorstammzell- als auch Gruppe 3-Charakteristika erkennen: In vitro wachsen MB3W1 Zellen wie f{\"u}r Stammzellen typisch in Form von Neurosph{\"a}ren und zeigen neben der F{\"a}higkeit zur exponentiellen Langzeitproliferation auch eine hohe ALDH Aktivit{\"a}t. Die Expression typischer Oberfl{\"a}chenmarker wie CD15 und CD133 ist ebenfalls suggestiv f{\"u}r Tumorstammzelleigenschaften. Die hohe Tumorigenit{\"a}t von MB3W1 Zellen in immuninkompetenten M{\"a}usen (bereits 500 Zellen f{\"u}hrten zu 100 \% Tumorraten) ist neben der Tatsache, dass die induzierten Tumore exakt die histopathologischen Eigenschaften des Prim{\"a}rtumors rekapitulierten und eine multiline{\"a}re Differenzierung zeigten, als weiteres Stammzell-kennzeichen zu werten. Erg{\"a}nzend zum genetischen Profil (MYC Amplifikation, Gruppe 3 spezifisches Genexpressionsmuster, Tetraploidie, 17q Zugewinne), das MB3W1 Zellen klar als Gruppe 3 Medulloblastom identifiziert, spiegeln MB3W1 Zellen auch das aggressive und disseminierende Verhalten, welches Gruppe 3 Tumore auszeichnet, wider. Die Xenotransplantate zeigten nicht nur ein rapides invasives Wachstum in vivo, sondern es konnte interessanterweise auch am Versuchsende regelhaft eine Metastasierung der Zellen in den zerebrospinalen Liquor beobachtet werden. Das im Zuge dieser Arbeit etablierte Xenograftmodell komplementiert die beiden einzigen derzeit ver{\"o}ffentlichten syngenen Gruppe 3 Modelle, da es im Gegensatz zu diesen ohne zus{\"a}tzliche genetische Manipulation auskommt. Die einzige Modifikation der Zellen (die lentivirale Transduktion mit eGFP und FLuc) diente dem besseren in vivo „Monitoring", war optional und ver{\"a}nderte auch das biologische Verhalten der Zellen nicht. Insgesamt ist es ein einfaches und gut reproduzierbares Tumormodell, das die gleichzeitige Erforschung von Tumorstammzell- und Gruppe 3-Eigenschaften erlaubt. Vor allem vor dem Hintergrund des außergew{\"o}hnlichen klinischen Verlaufs des Prim{\"a}rtumors ist es ein extrem wertvolles Werkzeug, das in Zukunft hoffentlich dazu beitragen wird, neue gezielte Therapiestrategien f{\"u}r die Behandlung solch aggressiver Tumore entwickeln zu k{\"o}nnen.}, subject = {Tumor}, language = {de} } @phdthesis{Becker2018, author = {Becker, Kathrin}, title = {NK-Zell-vermittelte Dedifferenzierung von Brustkrebszellen als neuer Resistenzmechanismus}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-159885}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2018}, abstract = {Tumorstammzellen scheinen das Triebwerk f{\"u}r die Initiierung und Progression des Mammakarzinoms zu sein. Durch ihr Potential zur Proliferation von Tumorgewebe, zur Metastasierung und zur Bildung von Rezidiven bestimmen sie maßgeblich die Prognose und Mortalit{\"a}t von Brustkrebspatientinnen. Diese Arbeit demonstriert, welche Mechanismen sich Brustkrebsstammzellen zu Nutze machen, um einer Immunantwort durch NK Zellen zu entkommen. Mittels durchflusszytometrischer Analysen konnte innerhalb der Gesamtpopulation an MCF 7-Brustkrebszellen eine CD44highCD24low-Subpopulation, die dem Tumorstammzellanteil entspricht, abgegrenzt werden. Im Vergleich zur Ausgangspopulation war nach einer Kokultur mit aktivierten NK Zellen gesunder menschlicher Spender eine Anreicherung von Tumorstammzellen in vitro zu verzeichnen. Die Inkubation von Brustkrebszellen mit NK Zell-{\"U}berstand f{\"u}hrte zu keiner wesentlichen Ver{\"a}nderung der Tumorstammzellpopulation, was die Notwendigkeit eines direkten Zell-Zell-Kontakts impliziert. Diese Tumorstammzellen k{\"o}nnten nach einem Angriff durch NK Zellen einerseits durch Selektion {\"u}brig geblieben sein oder andererseits durch epithelial-mesenchymale Transition (EMT) neu entstanden sein. Hinweise auf einen Selektionsprozess ließen sich anhand der verminderten Oberfl{\"a}chenexpression von NK Zell-Liganden auf Tumorstammzellen im Vergleich zu Nichtstammzellen finden. Die untersuchten Brustkrebszelllinien (MCF 7, SKBR 3, BT 474 und MDA MB 231) besaßen ein jeweils individuell reguliertes Muster der aktivierenden NKG2D Liganden (MICA, MICB, ULBP1, ULBP2, ULBP3), DNAM 1-Liganden (CD112, CD155) und von MHC1-Molek{\"u}len auf Tumorstammzellen und Nichtstammzellen. Die niedrigere Expression von NK Zell-Liganden auf Tumorstammzellen l{\"a}sst auf eine verminderte Angreifbarkeit durch NK Zellen schließen. Eine Induktion von Tumorstammzellen aus differenzierten epithelialen Tumorzellen via EMT nach einer Kokultur mit NK Zellen konnten wir beweisen. Aus einer stammzelldepletierten MCF 7-Population gingen nach dem Kontakt zu NK Zellen Tumorzellen mit dem Ph{\"a}notyp CD44highCD24low de novo hervor. Die Herunterregulation des epithelialen Adh{\"a}sionsmolek{\"u}ls E-Cadherin sowie die Hochregulation mesenchymaler Marker wie des Strukturproteins Vimentin, der EMT-ausl{\"o}senden Transkriptionsfaktoren Slug, Snail und Twist, und der stammzelltypischen Transkriptionsfaktoren Oct4, KLF4 und cMyc auf mRNA-Ebene sprachen f{\"u}r eine EMT-getriggerte Induktion von Tumorstammzellen nach einer Kokultur von MCF 7-Zellen mit NK Zellen. Desweiteren stellten wir fest, dass der direkte Kontakt zwischen Tumorzellen und NK Zellen f{\"u}r die Induktion von Tumorstammzellen von großer Bedeutung ist, und zwar auch nach Inhibition des zytotoxischen Effektorpotentials der NK Zellen. Diese Zell-Zell-Interaktionen scheinen von NKG2D und DNAM 1 abh{\"a}ngig zu sein und eine konsekutive Stammzellinduktion via EMT zu beinhalten. Da aus einer nativen Population nach dem Kontakt zu NK-Zellen ein doppelt so hoher Anteil an Tumorstammzellen hervorging wie aus einer ebenso mit NK-Zellen behandelten stammzelldepletierten Fraktion, ist davon auszugehen, dass ein {\"u}berdurchschnittlich gutes {\"U}berleben von Tumorstammzellen unter NK-Zell-vermitteltem Selektionsdruck auch zum „Immune Escape" beitragen kann. Hinsichtlich ihrer Klonogenit{\"a}t gab es zwischen bestehenden und induzierten Tumorstammzellen keinen Unterschied. Beide Fraktionen waren in gleichem Ausmaß in der Lage neue Kolonien zu bilden. Es konnte also gezeigt werden, dass eine EMT-getriggerte Induktion im Sinne eines „Immune Escapes" von Brustkrebszellen nach dem Kontakt zu NK Zellen maßgeblich zur Tumorstammzellanreicherung beitr{\"a}gt. Ein zus{\"a}tzlicher Selektionsprozess bestehender Tumorstammzellen kann als wahrscheinlich angenommen werden. Interaktionen {\"u}ber die NK Zell-Rezeptoren NKG2D und DNAM 1 bzw. deren Liganden auf Tumorzellen scheinen eine Schl{\"u}sselrolle zu spielen. Sie k{\"o}nnten als Ansatzpunkt f{\"u}r medizinische Interventionen dienen, die zur Verhinderung einer Tumorstammzellanreicherung im Mammakarzinom beitragen und somit die Prognose von Brustkrebspatientinnen verbessern.}, subject = {Brustkrebs}, language = {de} } @phdthesis{Henn2018, author = {Henn, Diana}, title = {Der Einfluss von Zytokingenpolymorphismen auf die Entwicklung von Osteonekrosen unter ALL-und Lymphom-Therapie bei Kindern und Jugendlichen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-171731}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2018}, abstract = {Jedes Jahr erkranken in Deutschland circa 1800 Kinder erstmalig an Krebs. Die akute lymphoblastische Leuk{\"a}mie ist dabei mit knapp einem Drittel die h{\"a}ufigste maligne Erkrankung im Kindesalter, Non-Hodgkin-Lymphome tragen mit 7 \% und das Hodgkin-Lymphom mit 5 \% bei. Die Prognose der genannten Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen ist sehr gut. Jedoch ist die Therapie intensiv und langwierig. Speziell bei Kindern spielen Sp{\"a}tsch{\"a}den eine große Rolle, da diese nat{\"u}rlicherweise viel h{\"a}ufiger erlebt werden als von Erwachsenen. Eine dieser langfristigen Komplikationen ist die Entwicklung von Osteonekrosen. Da Schmerzen und Einschr{\"a}nkungen in der Mobilit{\"a}t die Folge sind, ist es wichtig, diese Komplikation besonders zu beachten. Die genaue Ursache der Entstehung von Osteonekrosen ist allerdings bislang unklar. Die vorliegende Arbeit soll durch statistische Auswertung klinischer Patientendaten und Laborparameter, sowie Analyse von Zytokingenpolymorphismen dazu beitragen, Risikofaktoren f{\"u}r die Entwicklung von Osteonekrosen besser absch{\"a}tzen zu k{\"o}nnen.}, subject = {Cytokine}, language = {de} } @phdthesis{Keck2018, author = {Keck, Johanna}, title = {Pilotuntersuchung zur Anwendbarkeit einer Phonations-Artikulations-Interaktionsanalysemethode zur Charakterisierung artikulatorischer Mechanismen in kanonischen Babbellauten von S{\"a}uglingen mit hochgradiger sensorineuraler H{\"o}rminderung}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-158434}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2018}, abstract = {Fr{\"u}hzeitig diagnostizierte und behandelte S{\"a}uglinge mit schwerer sensorineuraler H{\"o}rbeeintr{\"a}chtigung schneiden bez{\"u}glich ihrer Sprech- und Sprachentwicklung besser ab als sp{\"a}t diagnostizierte Kinder. Bisher erfolgt die Evaluation des individuellen Benefits von getragenen H{\"o}rhilfen bzw. ihrer optimalen Einstellung bei S{\"a}uglingen und j{\"u}ngeren Kleinkindern haupts{\"a}chlich durch verhaltensbeobachtende Methoden. Die W{\"u}rzburger Universit{\"a}tsklinik und Poliklinik f{\"u}r Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde, plastische und {\"a}sthetische Operationen war die erste Einrichtung deutschlandweit, die ein zweistufiges Neugeborenen-H{\"o}rscreening klinisch umgesetzt hat. Durch die fr{\"u}he Identifikation sensorineuraler H{\"o}rbeeintr{\"a}chtigungen bei S{\"a}uglingen hat sich auch der Therapiebeginn ins fr{\"u}he S{\"a}uglingsalter verschoben. Dies macht erg{\"a}nzende objektive Methoden zu g{\"a}ngigen medizinischen Testverfahren zur Evaluation der vokalen Entwicklung in Abh{\"a}ngigkeit von der Adjustierung der H{\"o}rhilfen erforderlich. Kooperationsprojekte zwischen der Klinik und Poliklinik f{\"u}r Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde, plastische und {\"a}sthetische Operationen und dem Zentrum f{\"u}r vorsprachliche Entwicklung und Entwicklungsst{\"o}rungen der Poliklinik f{\"u}r Kieferorthop{\"a}die des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg haben das Ziel, die sprachentwicklungsrelevanten Schritte im ersten Lebensjahr in Abh{\"a}ngigkeit von der individuellen H{\"o}rleistung zu charakterisieren. Die vorliegende Arbeit ist in diese Projekte eingebettet. Die retrospektiv angelegte Pilotstudie hatte das Ziel, die kanonische Babbelphase von vier vergleichbaren S{\"a}uglingen mit hochgradiger sensorineuraler H{\"o}rbeeintr{\"a}chtigung mithilfe einer Methode zu untersuchen, die f{\"u}r h{\"o}rgesunde Kinder entwickelt und bisher nur an Kindern mit orofazialer Spaltbildung getestet wurde. Es ging darum, geeignete Testsignale dieser Probanden in Form von kanonischen Babbellauten aus einem Repertoire von etwa 20000 Vokalisationen messtechnisch zu selektionieren und diese Signale dann mit der zu testenden Phonations-Interaktions-Analysemethode (PAI-Methode) zu analysieren. Dazu wurden in der finalen Messung 335 kanonische Babbelsilben ausgewertet. Es mussten geeignete Messgr{\"o}ßen erarbeitet und getestet werden sowie die Analyseergebnisse auf ihre Validit{\"a}t gepr{\"u}ft werden. Es wurden dabei sowohl frequenzbasierte als auch zeitliche Messgr{\"o}ßen analysiert. Im Ergebnis der durchgef{\"u}hrten Analysen und Tests hat sich gezeigt, dass die PAI-Methode geeignet ist, um den Stand der Artikulationsentwicklung im Altersbereich der kanonischen Babbelphase zu evaluieren. Das gilt sowohl f{\"u}r die mit HDO-H{\"o}rger{\"a}ten versorgten Probanden als auch f{\"u}r die CI-Tr{\"a}ger. Die Testsignale, die hier verwendet wurden, stammen von Probanden, die eine sehr gute Sprech- und Sprachentwicklung gezeigt haben. Die retrospektive Auswertung lieferte bereits f{\"u}r das Babbelalter Messergebnisse, die Werte im Bereich der in der Literatur angegebenen Referenzbereiche f{\"u}r h{\"o}rgesunde Kinder erbrachten. Damit hat die vorliegende Arbeit nicht nur die prinzipielle Eignung der PAI-Methode f{\"u}r die quantitative Charakterisierung der kanonischen Babbellaute demonstriert, sondern gleichzeitig belegt, dass p{\"a}daudiologisch gut versorgte Kinder bereits vor dem eigentlichen Sprachbeginn Artikulationsleistungen zeigen, die jenen h{\"o}rgesunder Kinder im Verlauf ihrer Entwicklung entsprechen. Methodische Einschr{\"a}nkungen fanden sich im Bereich des untersuchbaren Frequenzrepertoires und der hohen St{\"o}ranf{\"a}lligkeit f{\"u}r Hintergrundger{\"a}usche. Die M{\"o}glichkeit einer diesbez{\"u}glichen Modifikation der Methode w{\"a}re zu pr{\"u}fen. Diese Ergebnisse erlauben es nun in einem n{\"a}chsten Schritt, einen systematischen Vergleich der Messgr{\"o}ßen zwischen h{\"o}rgesunden und sensorineural h{\"o}rbeeintr{\"a}chtigten Kindern unter Einschluss der H{\"o}rtestergebnisse mithilfe der PAI-Methode vorzunehmen. Dazu scheinen besonders die hier analysierte Artikulationsgeschwindigkeit und weitere zeitliche Gr{\"o}ßen (Resonanzfrequenz{\"u}bergangszeit, aktive Vokalartikulationszeit, exakte und mittlere Silbendauer) geeignet. F{\"u}r weitergehende Untersuchungen und spezifische Vergleiche ist es jedoch zun{\"a}chst erforderlich, f{\"u}r alle anderen hier untersuchten Kenngr{\"o}ßen kanonischer Babbellaute weitere systematische Untersuchungen an vergleichbar homogenen Datens{\"a}tzen von sowohl h{\"o}rgesunden als auch h{\"o}rbeeintr{\"a}chtigten Kindern vorzunehmen.}, subject = {Spracherwerb}, language = {de} } @article{BaumannRakowskiBuchhorn2018, author = {Baumann, Christoph and Rakowski, Ulla and Buchhorn, Reiner}, title = {Omega-3 Fatty Acid Supplementation Improves Heart Rate Variability in Obese Children}, series = {International Journal of Pediatrics}, volume = {2018}, journal = {International Journal of Pediatrics}, number = {Article ID 8789604}, issn = {1687-9759}, doi = {10.1155/2018/8789604}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-158769}, pages = {5}, year = {2018}, abstract = {Obese children and adolescents are at high risk of developing cardiovascular diseases later in life. We hypothesized that cardiovascular prophylaxis with omega-3 fatty acids could benefit them. In our study, 20 children and adolescents (mean body mass index percentile: 99.1; mean age: 11.0 years) underwent two ambulatory 24 h Holter electrocardiography (ECG) recordings (before and after at least 3 months of omega-3 fatty acid supplementation). Time domain heart rate variability (HRV) and heart rate (HR) were examined for these patients. As a control, we used 24 h Holter ECG recordings of 94 nonobese children and adolescents. Time domain HRV parameters, which are indicators of vagal stimulation, were significantly lower in obese patients than in healthy controls, but HR was higher (standard deviation of the normal-to-normal [SDNN] interbeat intervals: -34.02\%; root mean square of successive differences [RMSSD] between normal heartbeats: -40.66\%; percentage of consecutive RR intervals [pNN50]: -60.24\%; HR: +13.37\%). After omega-3 fatty acid supplementation, time domain HRV parameters and HR of obese patients were similar to the values of healthy controls (SDNN interbeat intervals: -21.73\%; RMSSD: -19.56\%; pNN50: -25.59\%; HR: +3.94\%). Therefore, omega-3 fatty acid supplementation may be used for cardiovascular prophylaxis in obese children and adolescents.}, subject = {Adipositas}, language = {en} } @article{SoaresMachadoTranGiaSchloegletal.2018, author = {Soares Machado, J. and Tran-Gia, J. and Schl{\"o}gl, S. and Buck, A. K. and Lassmann, M.}, title = {Biokinetics, dosimetry, and radiation risk in infants after \(^{99m}\)Tc-MAG3 scans}, series = {EJNMMI Research}, volume = {8}, journal = {EJNMMI Research}, number = {10}, doi = {10.1186/s13550-017-0356-2}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-175582}, year = {2018}, abstract = {Background: Renal scans are among the most frequent exams performed on infants and toddlers. Due to the young age, this patient group can be classified as a high-risk group with a higher probability for developing stochastic radiation effects compared to adults. As there are only limited data on biokinetics and dosimetry in this patient group, the aim of this study was to reassess the dosimetry and the associated radiation risk for infants undergoing \(^{99m}\)Tc-MAG3 renal scans based on a retrospective analysis of existing patient data. Consecutive data were collected from 20 patients younger than 20 months (14 males; 6 females) with normal renal function undergoing \(^{99m}\)Tc-MAG3 scans. To estimate the patient-specific organ activity, a retrospective calibration was performed based on a set of two 3D-printed infant kidneys filled with known activities. Both phantoms were scanned at different positions along the anteroposterior axis inside a water phantom, providing depth- and size-dependent attenuation correction factors for planar imaging. Time-activity curves were determined by drawing kidney, bladder, and whole-body regions-of-interest for each patient, and subsequently applying the calibration factor for conversion of counts to activity. Patient-specific time-integrated activity coefficients were obtained by integrating the organ-specific time-activity curves. Absorbed and effective dose coefficients for each patient were assessed with OLINDA/EXM for the provided newborn and 1-year-old model. The risk estimation was performed individually for each of the 20 patients with the NCI Radiation Risk Assessment Tool. Results: The mean age of the patients was 7.0 ± 4.5 months, with a weight between 5 and 12 kg and a body size between 60 and 89 cm. The injected activities ranged from 12 to 24 MBq of \(^{99m}\)Tc-MAG3. The patients' organ-specific mean absorbed dose coefficients were 0.04 ± 0.03 mGy/MBq for the kidneys and 0.27 ± 0.24 mGy/MBq for the bladder. The mean effective dose coefficient was 0.02 ± 0.02 mSv/MBq. Based on the dosimetry results, an evaluation of the excess lifetime risk for the development of radiation-induced cancer showed that the group of newborns has a risk of 16.8 per 100,000 persons, which is about 12\% higher in comparison with the 1-year-old group with 14.7 per 100,000 persons (all values are given as mean plus/minus one standard deviation except otherwise specified). Conclusion: In this study, we retrospectively derived new data on biokinetics and dosimetry for infants with normal kidney function after undergoing renal scans with \(^{99m}\)Tc-MAG3. In addition, we analyzed the associated age- and gender-specific excess lifetime risk due to ionizing radiation. The radiation-associated stochastic risk increases with the organ doses, taking age- and gender-specific influences into account. Overall, the lifetime radiation risk associated with the \(^{99m}\)Tc-MAG3 scans is very low in comparison to the general population risk for developing cancer.}, language = {en} } @article{RufWirbelauerBeissertetal.2018, author = {Ruf, Katharina and Wirbelauer, Johannes and Beissert, Antje and Frieauff, Eric}, title = {Successful treatment of severe arterial hypotension and anuria in a preterm infant with renal tubular dysgenesis- a case report}, series = {Maternal Health, Neonatology and Perinatology}, volume = {4}, journal = {Maternal Health, Neonatology and Perinatology}, number = {27}, doi = {10.1186/s40748-018-0095-z}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-177405}, year = {2018}, abstract = {Background: Oligohydramnios sequence can be caused by renal tubular dysgenesis (RTD), a rare condition resulting in pulmonary and renal morbidity. Besides typical features of Potter-sequence, the infants present with severe arterial hypotension and anuria as main symptoms. Establishing an adequate arterial blood pressure and sufficient renal perfusion is crucial for the survival of these infants. Case presentation: We describe a male preterm infant of 34 + 0 weeks of gestation. Prenatally oligohydramnios of unknown cause was detected. After uneventful delivery and good adaptation the infant developed respiratory distress due to a spontaneous right-sided pneumothorax and required thoracocentesis and placement of a chest tube; he showed no major respiratory concerns thereafter and needed only minimal ventilatory support. Echocardiography revealed no abnormalities, especially no pulmonary hypertension. However, he suffered from severe arterial hypotension and anuria refractory to catecholamine therapy (dobutamine, epinephrine and noradrenaline). After 36 h of life, vasopressin therapy was initiated resulting in an almost immediate stabilization of arterial blood pressure and subsequent onset of diuresis. Therapy with vasopressin was necessary for three weeks to maintain adequate arterial blood pressure levels and diuresis. Sepsis and adrenal insufficiency were ruled out as inflammation markers, microbiological tests and cortisol level were normal. At two weeks of age, our patient developed electrolyte disturbances which were successfully treated with fludrocortisone. He did not need renal replacement therapy. Genetic analyses revealed a novel compound hyterozygous mutation of RTD. Now 17 months of age, the patient is in clinically stable condition with treatment of fludrocortisone and sodium bicarbonate. He suffers from stage 2 chronic kidney disease; blood pressure, motor and cognitive development are normal. Conclusions: RTD is a rare cause of oligohydramnios sequence. Next to pulmonary hypoplasia, severe arterial hypotension is responsible for poor survival. We present the only second surviving infant with RTD, who did not require renal replacement therapy during the neonatal period. It can be speculated whether the use of vasopressin prevents renal replacement therapy as vasopressin increases urinary output by improving renal blood flow.}, language = {en} } @phdthesis{Quast2017, author = {Quast, Anja}, title = {Die Bedeutung der "Minipubert{\"a}t" im fr{\"u}hkindlichen Spracherwerb : Welchen Einfluss haben postnatale Sexualhormonkonzentrationen auf melodische, artikulatorische und temporale Eigenschaften von Komfortlauten von S{\"a}uglingen im f{\"u}nften Lebensmonat?}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-151049}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2017}, abstract = {Geschlechtsspezifische Differenzen in Hirnorganisation und -funktion sowie deren Entstehung sind gegenw{\"a}rtig Gegenstand intensiver Forschung. Neben genetischen und epigenetischen Faktoren r{\"u}ckt dabei der potenzielle Einfluss von Sexualhormonen auf die fr{\"u}hkindliche Gehirnentwicklung und Hemisph{\"a}renlateralisierung zunehmend in den Fokus. Die vorliegende Arbeit widmete sich dieser aktuellen Thematik durch die zeitgleiche Untersuchung der postnatalen Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse, auch als „Minipubert{\"a}t" bezeichnet, und fr{\"u}hkindlichen Sprachentwicklungsindikatoren. Sie entstand im Rahmen des Teilprojekts „Hormonstudie" innerhalb der interdisziplin{\"a}ren L{\"a}ngsschnittstudie „GLaD-Study" (Deutsche Sprachentwicklungsstudie) unter der Leitung von Prof. Dr. Kathleen Wermke am Zentrum f{\"u}r vorsprachliche Entwicklung und Entwicklungsst{\"o}rungen (ZVES) der Poliklinik f{\"u}r Kieferorthop{\"a}die der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg. Erstmals wurde der Einfluss postnataler Sexualhormonkonzentrationen, d.h. der {\"O}stradiol- und Testosteronkonzentration, auf fr{\"u}hkindliche stimm- und sprachphysiologische Kenngr{\"o}ßen wie den artikulatorischen Entwicklungsstand, die Variablen der Grundfrequenz und die Lautl{\"a}nge von marginalen Babbellauten im Alter von f{\"u}nf Lebensmonaten analysiert. Hierf{\"u}r wurden insgesamt {\"u}ber 2700 spontan ge{\"a}ußerte Vokalisationen von sechzehn Probanden (m{\"a}nnlich: 7, weiblich: 9; Alter: 145 ± 7 Tage) nach der am ZVES vorgeschriebenen Routine mit Hilfe spezifischer Analysemethoden (CSL, PRAAT, CDAP) im Signalanalyselabor objektiv untersucht. Nach einer audiovisuellen Voranalyse unter Eliminierung s{\"a}mtlicher Wein- und Schreilaute wurde ein altersad{\"a}quates, repr{\"a}sentatives Lautspektrum von 911 marginalen Babbellauten ausgew{\"a}hlt und in melodischen und spektralen Analysen untersucht. Die daraus berechnete artikulatorische Leistung, die Melodiekomplexit{\"a}t, die Variablen der Grundfrequenz und die Lautl{\"a}nge wurden mit den freien, bioaktiven Sexualhormonkonzentrationen sowie den Hormongesamtkonzentrationen korreliert. Eine multiple, hierarchische Regressionsanalyse identifizierte einen robusten, statistisch signifikanten positiven Zusammenhang zwischen der freien {\"O}stradiolkonzentration im Alter von vier Lebenswochen und den artikulatorischen F{\"a}higkeiten der S{\"a}uglinge. Im Gegensatz dazu zeigte sich zwischen der logarithmierten freien Testosteronkonzentration der zwanzigsten Lebenswoche und den artikulatorischen F{\"a}higkeiten eine statistisch signifikante, negative Korrelation. Dar{\"u}berhinaus zeigten sich Korrelationen auf stimmphysiologischer Ebene. Die freie {\"O}stradiolkonzentration im Alter von zwanzig Wochen zeigte einen signifikanten, positiven Zusammenhang mit der minimalen Grundfrequenz. Die logarithmierte, freie Testosteronkonzentration zum Zeitpunkt der zwanzigsten Lebenswoche korrelierte negativ mit der Lautl{\"a}nge. Diese Ergebnisse st{\"u}tzen die Annahme einer sprachfunktionellen Relevanz der „Minipubert{\"a}t". In einem hormonspezifischen Zeitfenster scheinen Sexualhormone die vorsprachliche Entwicklung von S{\"a}uglingen sowohl auf laryngealer als auch auf zerebraler Ebene zu beeinflussen. Dem Geschlecht per se f{\"a}llt weniger Bedeutung zu als dem individuellen Verlauf der Sexualhormonkonzentrationen. Trotz zahlreicher offener Fragen bez{\"u}glich des Wirkmechanismus der Sexualhormone, k{\"o}nnte die postnatale Messung von freien {\"O}stradiol- bzw. Testosteronkonzentrationen zuk{\"u}nftig zur Identifikation potenzieller „Risikokinder" dienen und eine fr{\"u}hzeitig einsetzende Sprachf{\"o}rderung dieser Kinder erm{\"o}glichen. Sollte sich dieser Ansatz best{\"a}tigen, w{\"a}re dies ein Durchbruch f{\"u}r die Fr{\"u}hdiagnostik von Sprachentwicklungsst{\"o}rungen. Weiterf{\"u}hrende L{\"a}ngsschnittstudien mit gr{\"o}ßerem Probandenkollektiv sind notwendig um die Generalisierbarkeit der Ergebnisse zu pr{\"u}fen und die langfristige Auswirkung der „Minipubert{\"a}t" auf den Spracherwerb zu belegen.}, subject = {Spracherwerb}, language = {de} } @phdthesis{Dobnig2017, author = {Dobnig, Daniela}, title = {Quantitative Analyse von F\(_0\)-Intervallstrukturen in Laut{\"a}ußerungen von Neugeborenen mit tonaler Sprachumgebung - Ein Beitrag zur Identifikation potenzieller Risikomarker f{\"u}r Sprachentwicklungsst{\"o}rungen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-147494}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2017}, abstract = {Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Identifizierung und quantitative Analyse intervallartiger Strukturen in den Melodieverl{\"a}ufen chinesischer S{\"a}uglinge der ersten Postnatalwoche. Das ausgew{\"a}hlte Probandenkollektiv bestand aus 55 medizinisch unauff{\"a}lligen, ein bis sechs Tage alten chinesischen Neugeborenen, deren M{\"u}tter einen regelrechten Schwangerschaftsverlauf vorweisen konnten. Die Lautaufnahmen erfolgten an den beiden gr{\"o}ßten Kliniken im Zentrum Pekings durch zwei chinesische Studentinnen (Yun Feng; Yufang Ruan). Die Bearbeitung und Auswertung der digitalen Aufnahmen wurde anschließend im Zentrum f{\"u}r vorsprachliche Entwicklung und Entwicklungsst{\"o}rungen der Poliklinik f{\"u}r Kieferorthop{\"a}die des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg durchgef{\"u}hrt. Insgesamt konnten 3641 Neugeborenenlaute (spontane Weinlaute) f{\"u}r die finale Analyse herangezogen werden. Mithilfe des Computerized-Speech-Lab- Systems (CSL©-System; Kay PENTAX/ USA) erfolgte die Erstellung der Frequenzspektrogramme. Anschließend wurden mit dem Programm Praat© die Melodie- und Intensit{\"a}tsverl{\"a}ufe berechnet. Die weitere Analyse erfolgte mithilfe des Cry-Data-Analysis-Program (CDAP©; pw-project). Anhand der ermittelten Melodieverl{\"a}ufe konnten neben der Identifizierung von Intervall- und Melodietypstrukturen auch die Untersuchung zeitlicher Strukturen und die Analyse der Grundfrequenz (F0) erfolgen. Dies sind wichtige Kenngr{\"o}ßen in der vorsprachlichen Lautanalyse. Die H{\"a}ufigkeitsverteilungen der Intervall- und Melodietypstrukturen erfolgten auf kindbasierter Ebene. Der Gruppenvergleich wurde zwischen m{\"a}nnlichen und weiblichen Probanden durchgef{\"u}hrt. Die Untersuchung zeitlicher Strukturen und der Grundfrequenz (F0) innerhalb der Intervallstrukturen erfolgte auf lautbasierter Ebene. Der Gruppenvergleich erfolgte hier zwischen steigenden und fallenden Intervallen. Der Vergleich der Auftrittsh{\"a}ufigkeit der unterschiedlichen Intervall- und Melodietypstrukturen ergab keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen m{\"a}nnlichen und weiblichen Probanden. Aufgrund des Untersuchungszeitraumes, der vor der Mini-Pubert{\"a}t lag, war dieses Ergebnis zu erwarten. F{\"u}r alle hier ermittelten Melodieeigenschaften konnten keine f{\"u}r die tonale Sprache spezifischen Ph{\"a}nomene festgestellt werden. Die hier untersuchten intervallartigen Ph{\"a}nomene scheinen regelhaft als Ausdruck der physiologischen laryngealen Regelung zu entstehen. Inwieweit die beobachtete H{\"a}ufigkeit von Halbtonintervallen tats{\"a}chlich im Zusammenhang mit sprachspezifischen Frequenzmodulationsph{\"a}nomenen stehen k{\"o}nnte, muss in nachfolgenden Studien untersucht werden. Allein die gefundenen sehr niedrigen F0min-Werte k{\"o}nnten typisch f{\"u}r die chinesischen Kinder sein (Dahlem 2008; Wermke et al. 2016). Die Auftrittsh{\"a}ufigkeit der musikalischen Intervalle entspricht den in der Literatur berichteten Ergebnissen. Neugeborene sind bereits in der Lage den Unterschied eines Halbtons zu erkennen. Weiterhin konnten signifikante Unterschiede bez{\"u}glich der Tonh{\"o}henverh{\"a}ltnisse zwischen steigenden und fallenden Intervallen gefunden werden. Es w{\"a}re interessant, durch weiterf{\"u}hrende Studien zu kl{\"a}ren, ob sich im weiteren Verlauf der vorsprachlichen Entwicklung doch noch bestimmte Spezifika abzeichnen. Unter anderem auch mit dem Ziel, eventuell auftretende sprachspezifische Eigenschaften charakterisieren und somit von anderen, die Sprachentwicklung st{\"o}renden Risikofaktoren, unterscheiden zu k{\"o}nnen. F{\"u}r weiterf{\"u}hrende Studien sollten sowohl der Umfang der Stichprobe als auch der Untersuchungszeitraum erweitert werden. Außerdem k{\"o}nnte man auch {\"u}ber eine „Versch{\"a}rfung" der Messkriterien nachdenken. Die vorliegende Arbeit hat erstmalig Referenzwerte und Fragestellungen f{\"u}r systematische Untersuchungen auf diesem Gebiet erarbeitet.}, subject = {Intervall}, language = {de} } @article{HofmannBoettgerRangeetal.2017, author = {Hofmann, Sigrun Ruth and B{\"o}ttger, Fanny and Range, Ursula and L{\"u}ck, Christian and Morbach, Henner and Girschick, Hermann Joseph and Suttorp, Meinolf and Hedrich, Christian Michael}, title = {Serum interleukin-6 and CCL11/eotaxin may be suitable biomarkers for the diagnosis of chronic nonbacterial osteomyelitis}, series = {Frontiers in Pediatrics}, volume = {5}, journal = {Frontiers in Pediatrics}, doi = {10.3389/fped.2017.00256}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-172744}, year = {2017}, abstract = {Objectives: Chronic recurrent multifocal osteomyelitis (CRMO), the most severe form of chronic nonbacterial osteomyelitis (CNO), is an autoinflammatory bone disorder. In the absence of diagnostic criteria or biomarkers, CNO/CRMO remains a diagnosis of exclusion. The aim of this study was to identify biomarkers for diagnosing multifocal disease (CRMO). Study design: Sera from 71 pediatric CRMO patients, 11 patients with osteoarticular infections, 62 patients with juvenile idiopathic arthritis (JIA), 7 patients with para-infectious or reactive arthritis, and 43 patients with acute leukemia or lymphoma, as well as 59 healthy individuals were collected. Multiplex analysis of 18 inflammation- and/or bone remodeling-associated serum proteins was performed. Statistical analysis included univariate ANOVA, discriminant analysis, univariate receiver operating characteristic (ROC) analysis, and logistic regression analyses. Results: For 14 of 18 blood serum proteins, significant differences were determined between CRMO patients, at least one alternative diagnosis, or healthy controls. Multi-component discriminant analysis delivered five biomarkers (IL-6, CCL11/eotaxin, CCL5/RANTES, collagen Iα, sIL-2R) for the diagnosis of CRMO. ROC analysis allowed further reduction to a core set of 2 biomarkers (CCL11/eotaxin, IL-6) that are sufficient to discern between CRMO, healthy controls, and alternative diagnoses. Conclusion: Serum biomarkers CCL11/eotaxin and IL-6 differentiate between patients with CRMO, healthy controls, and alternative diagnoses (leukemia and lymphoma, osteoarticular infections, para-infectious arthritis, and JIA). Easily accessible biomarkers may aid in diagnosing CRMO. Further studies testing biomarkers in larger unrelated cohorts are warranted.}, language = {en} } @article{HarterHaukeHeitzetal.2017, author = {Harter, Philipp and Hauke, Jan and Heitz, Florian and Reuss, Alexander and Kommoss, Stefan and Marm{\´e}, Frederik and Heimbach, Andr{\´e} and Prieske, Katharina and Richters, Lisa and Burges, Alexander and Neidhardt, Guido and de Gregorio, Nikolaus and El-Balat, Ahmed and Hilpert, Felix and Meier, Werner and Kimmig, Rainer and Kast, Karin and Sehouli, Jalid and Baumann, Klaus and Jackisch, Christian and Park-Simon, Tjoung-Won and Hanker, Lars and Kr{\"o}ber, Sandra and Pfisterer, Jacobus and Gevensleben, Heidrun and Schnelzer, Andreas and Dietrich, Dimo and Neunh{\"o}ffer, Tanja and Krockenberger, Mathias and Brucker, Sara Y. and N{\"u}rnberg, Peter and Thiele, Holger and Altm{\"u}ller, Janine and Lamla, Josefin and Elser, Gabriele and du Bois, Andreas and Hahnen, Eric and Schmutzler, Rita}, title = {Prevalence of deleterious germline variants in risk genes including \(BRCA1/2\) in consecutive ovarian cancer patients (AGO-TR-1)}, series = {PLoS ONE}, volume = {12}, journal = {PLoS ONE}, number = {10}, doi = {10.1371/journal.pone.0186043}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-173553}, year = {2017}, abstract = {Background Identification of families at risk for ovarian cancer offers the opportunity to consider prophylactic surgery thus reducing ovarian cancer mortality. So far, identification of potentially affected families in Germany was solely performed via family history and numbers of affected family members with breast or ovarian cancer. However, neither the prevalence of deleterious variants in \(BRCA1/2\) in ovarian cancer in Germany nor the reliability of family history as trigger for genetic counselling has ever been evaluated. Methods Prospective counseling and germline testing of consecutive patients with primary diagnosis or with platinum-sensitive relapse of an invasive epithelial ovarian cancer. Testing included 25 candidate and established risk genes. Among these 25 genes, 16 genes (\(ATM\), \(BRCA1\), \(BRCA2\), \(CDH1\), \(CHEK2\), \(MLH1\), \(MSH2\), \(MSH6\), \(NBN\), \(PMS2\), \(PTEN\), \(PALB2\), \(RAD51C\), \(RAD51D\), \(STK11\), \(TP53\)) were defined as established cancer risk genes. A positive family history was defined as at least one relative with breast cancer or ovarian cancer or breast cancer in personal history. Results In total, we analyzed 523 patients: 281 patients with primary diagnosis of ovarian cancer and 242 patients with relapsed disease. Median age at primary diagnosis was 58 years (range 16-93) and 406 patients (77.6\%) had a high-grade serous ovarian cancer. In total, 27.9\% of the patients showed at least one deleterious variant in all 25 investigated genes and 26.4\% in the defined 16 risk genes. Deleterious variants were most prevalent in the \(BRCA1\) (15.5\%), \(BRCA2\) (5.5\%), \(RAD51C\) (2.5\%) and \(PALB2\) (1.1\%) genes. The prevalence of deleterious variants did not differ significantly between patients at primary diagnosis and relapse. The prevalence of deleterious variants in \(BRCA1/2\) (and in all 16 risk genes) in patients <60 years was 30.2\% (33.2\%) versus 10.6\% (18.9\%) in patients \(\geq\)60 years. Family history was positive in 43\% of all patients. Patients with a positive family history had a prevalence of deleterious variants of 31.6\% (36.0\%) versus 11.4\% (17.6\%) and histologic subtype of high grade serous ovarian cancer versus other showed a prevalence of deleterious variants of 23.2\% (29.1\%) and 10.2\% (14.8\%), respectively. Testing only for \(BRCA1/2\) would miss in our series more than 5\% of the patients with a deleterious variant in established risk genes. Conclusions 26.4\% of all patients harbor at least one deleterious variant in established risk genes. The threshold of 10\% mutation rate which is accepted for reimbursement by health care providers in Germany was observed in all subgroups analyzed and neither age at primary diagnosis nor histo-type or family history sufficiently enough could identify a subgroup not eligible for genetic counselling and testing. Genetic testing should therefore be offered to every patient with invasive epithelial ovarian cancer and limiting testing to \(BRCA1/2\) seems to be not sufficient.}, language = {en} } @article{RueeggKriemlerZuercheretal.2017, author = {Rueegg, Corina S. and Kriemler, Susi and Zuercher, Simeon J. and Schindera, Christina and Renner, Andrea and Hebestreit, Helge and Meier, Christian and Eser, Prisca and von der Weid, Nicolas X.}, title = {A partially supervised physical activity program for adult and adolescent survivors of childhood cancer (SURfit): study design of a randomized controlled trial [NCT02730767]}, series = {BMC Cancer}, volume = {17}, journal = {BMC Cancer}, doi = {10.1186/s12885-017-3801-8}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-172497}, year = {2017}, abstract = {Background: Beyond survival of nowadays >80\%, modern childhood cancer treatment strives to preserve long-term health and quality of life. However, the majority of today's survivors suffer from short- and long-term adverse effects such as cardiovascular and pulmonary diseases, obesity, osteoporosis, fatigue, depression, and reduced physical fitness and quality of life. Regular exercise can play a major role to mitigate or prevent such late-effects. Despite this, there are no data on the effects of regular exercise in childhood cancer survivors from randomized controlled trials (RCTs). \(Primary\) \(outcome\) of the current RCT is therefore the effect of a 12-months exercise program on a composite cardiovascular disease risk score in childhood cancer survivors. \(Secondary\) \(outcomes\) are single cardiovascular disease risk factors, glycaemic control, bone health, body composition, physical fitness, physical activity, quality of life, mental health, fatigue and adverse events (safety). Methods: A total of 150 childhood cancer survivors aged ≥16 years and diagnosed ≥5 years prior to the study are recruited from Swiss paediatric oncology clinics. Following the baseline assessments patients are randomized 1:1 into an intervention and control group. Thereafter, they are seen at month 3, 6 and 12 for follow-up assessments. The intervention group is asked to add ≥2.5 h of intense physical activity/week, including 30 min of strength building and 2 h of aerobic exercises. In addition, they are told to reduce screen time by 25\%. Regular consulting by physiotherapists, individual web-based activity diaries, and pedometer devices are used as motivational tools for the intervention group. The control group is asked to keep their physical activity levels constant. Discussion: The results of this study will show whether a partially supervised exercise intervention can improve cardiovascular disease risk factors, bone health, body composition, physical activity and fitness, fatigue, mental health and quality of life in childhood cancer survivors. If the program will be effective, all relevant information of the SURfit physical activity intervention will be made available to interested clinics that treat and follow-up childhood cancer patients to promote exercise in their patients.}, language = {en} } @article{BekesFriedlKoehleretal.2016, author = {Bekes, Inga and Friedl, Thomas W. P. and K{\"o}hler, Tanja and M{\"o}bus, Volker and Janni, Wolfgang and W{\"o}ckel, Achim and Wulff, Christine}, title = {Does VEGF facilitate local tumor growth and spread into the abdominal cavity by suppressing endothelial cell adhesion, thus increasing vascular peritoneal permeability followed by ascites production in ovarian cancer?}, series = {Molecular Cancer}, volume = {15}, journal = {Molecular Cancer}, number = {13}, doi = {10.1186/s12943-016-0497-3}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-169298}, year = {2016}, abstract = {Background Ovarian cancer is mostly associated with pathologically regulated permeability of peritoneal vessels, leading to ascites. Here, we investigated the molecular regulation of endothelial permeability by the vascular endothelial growth factor (VEGF) and both tight and adherens junction proteins (VE-cadherin and claudin 5) with regards to the tumor biology of different ovarian cancer types. Methods Serum and ascites samples before and after surgery, as well as peritoneal biopsies of 68 ovarian cancer patients and 20 healthy controls were collected. In serum and ascites VEGF protein was measured by ELISA. In peritoneal biopsies co-localization of VE-cadherin and claudin 5 was investigated using immunohistochemical dual staining. In addition, the gene expression of VE-cadherin and claudin 5 was quantified by Real-time PCR. Differences in VEGF levels, VE-cadherin and claudin 5 gene expression were analyzed in relation to various tumor characteristics (tumor stage, grading, histological subtypes, resection status after surgery) and then compared to controls. Furthermore, human primary ovarian cancer cells were co-cultured with human umbilical vein endothelial cells (HUVEC) and changes in VE-cadherin and claudin 5 were investigated after VEGF inhibition. Results VEGF was significantly increased in tumor patients in comparison to controls and accumulates in ascites. The highest VEGF levels were found in patients diagnosed with advanced tumor stages, with tumors of poor differentiation, or in the group of solid / cystic-solid tumors. Patients with residual tumor after operation showed significantly higher levels of VEGF both before and after surgery as compared to tumor-free resected patients. Results of an immunohistochemical double-staining experiment indicated co-localization of VE-cadherin and claudin 5 in the peritoneal vasculature. Compared to controls, expression of VE-cadherin and claudin 5 was significantly suppressed in peritoneal vessels of tumor patients, but there were no significant differences regarding VE-cadherin and claudin 5 expression in relation to different tumor characteristics. A significant positive correlation was found between VE-cadherin and claudin 5 expression. VEGF inhibition in vitro was associated with significant increase in VE-cadherin and claudin 5. Conclusions Our results indicate that increased peritoneal permeability in ovarian cancer is due to down-regulation of adhesion proteins via tumor derived VEGF. Advanced ovarian cancer with aggressive tumor biology may be associated with early dysregulation of vascular permeability leading to ascites. These patients may benefit from therapeutic VEGF inhibition.}, language = {en} } @article{JoukhadarWoeckelHerretal.2016, author = {Joukhadar, R. and W{\"o}ckel, A. and Herr, D. and Paulus, V. and Radosa, J. and Hamza, A. and Solomayer, E. and Baum, S.}, title = {Challenges of Longevity: Safety of Vaginal and Laparoscopic Urogynecological Procedures in Septuagenarians and Older Patients}, series = {BioMed Research International}, volume = {2016}, journal = {BioMed Research International}, number = {Article ID 5184595}, doi = {10.1155/2016/5184595}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-161005}, pages = {9}, year = {2016}, abstract = {Introduction. Pelvic organ prolapse (POP) and urinary incontinence (UI) have increasing prevalence in the elderly population. The aim of this study was to compare the comorbidities of these procedures between <70 y/o and ≥70 y/o patients. Materials and Methods. In our retrospective study over a period of 2.5 years, 407 patients had received an urogynecological procedure. All patients with POP were treated by reconstructive surgery. Complications were reported using the standardized classification of Clavien-Dindo (CD). The study can be assigned to stage 2b Exploration IDEAL (Idea, Development, Exploration, Assessment, Long-term study)-system of surgical innovation. Results. Operation time, blood loss, and intraoperative complications have not been more frequent in the elderly, whereas hospital stay was significantly longer in ≥70 y/o patients. Regarding postoperative complications, we noticed that ≥70 y/o patients had an almost threefold risk to develop mild early postoperative complications compared to younger patients (OR: 2.86; 95\% CI: 1.76-4.66). On the contrary, major complications were not more frequent. No case of life-threatening complication or the need for blood transfusion was reported. Conclusion. After urogynecological procedures, septuagenarians and older patients are more likely to develop mild postoperative complications but not more intraoperative or severe postoperative complications compared to younger patients.}, language = {en} } @article{BiehlMerzDresleretal.2016, author = {Biehl, Stefanie C. and Merz, Christian J. and Dresler, Thomas and Heupel, Julia and Reichert, Susanne and Jacob, Christian P. and Deckert, J{\"u}rgen and Herrmann, Martin J.}, title = {Increase or Decrease of fMRI Activity in Adult Attention Deficit/ Hyperactivity Disorder: Does It Depend on Task Difficulty?}, series = {International Journal of Neuropsychopharmacology}, volume = {19}, journal = {International Journal of Neuropsychopharmacology}, number = {10}, doi = {10.1093/ijnp/pyw049}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-147551}, pages = {pyw049}, year = {2016}, abstract = {Background: Attention deficit/hyperactivity disorder has been shown to affect working memory, and fMRI studies in children and adolescents with attention deficit/hyperactivity disorder report hypoactivation in task-related attentional networks. However, studies with adult attention deficit/hyperactivity disorder patients addressing this issue as well as the effects of clinically valid methylphenidate treatment are scarce. This study contributes to closing this gap. Methods: Thirty-five adult patients were randomized to 6 weeks of double-blind placebo or methylphenidate treatment. Patients completed an fMRI n-back working memory task both before and after the assigned treatment, and matched healthy controls were tested and compared to the untreated patients. Results: There were no whole-brain differences between any of the groups. However, when specified regions of interest were investigated, the patient group showed enhanced BOLD responses in dorsal and ventral areas before treatment. This increase was correlated with performance across all participants and with attention deficit/hyperactivity disorder symptoms in the patient group. Furthermore, we found an effect of treatment in the right superior frontal gyrus, with methylphenidate-treated patients exhibiting increased activation, which was absent in the placebo-treated patients. Conclusions: Our results indicate distinct activation differences between untreated adult attention deficit/hyperactivity disorder patients and matched healthy controls during a working memory task. These differences might reflect compensatory efforts by the patients, who are performing at the same level as the healthy controls. We furthermore found a positive effect of methylphenidate on the activation of a frontal region of interest. These observations contribute to a more thorough understanding of adult attention deficit/hyperactivity disorder and provide impulses for the evaluation of therapy-related changes.}, language = {en} } @article{DietlSchwinnDietletal.2016, author = {Dietl, Sebastian and Schwinn, Stefanie and Dietl, Susanne and Riedl, Simone and Deinlein, Frank and Rutkowski, Stefan and von Bueren, Andre O. and Krauss, J{\"u}rgen and Schweitzer, Tilmann and Vince, Giles H. and Picard, Daniel and Eyrich, Matthias and Rosenwald, Andreas and Ramaswamy, Vijay and Taylor, Michael D. and Remke, Marc and Monoranu, Camelia M. and Beilhack, Andreas and Schlegel, Paul G. and W{\"o}lfl, Matthias}, title = {MB3W1 is an orthotopic xenograft model for anaplastic medulloblastoma displaying cancer stem cell- and Group 3-properties}, series = {BMC Cancer}, volume = {16}, journal = {BMC Cancer}, number = {115}, doi = {10.1186/s12885-016-2170-z}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-145877}, year = {2016}, abstract = {Background Medulloblastoma is the most common malignant brain tumor in children and can be divided in different molecular subgroups. Patients whose tumor is classified as a Group 3 tumor have a dismal prognosis. However only very few tumor models are available for this subgroup. Methods We established a robust orthotopic xenograft model with a cell line derived from the malignant pleural effusions of a child suffering from a Group 3 medulloblastoma. Results Besides classical characteristics of this tumor subgroup, the cells display cancer stem cell characteristics including neurosphere formation, multilineage differentiation, CD133/CD15 expression, high ALDH-activity and high tumorigenicity in immunocompromised mice with xenografts exactly recapitulating the original tumor architecture. Conclusions This model using unmanipulated, human medulloblastoma cells will enable translational research, specifically focused on Group 3 medulloblastoma.}, language = {en} } @article{MontalbandelBarrioPenskiSchlahsaetal.2016, author = {Montalb{\´a}n del Barrio, Itsaso and Penski, Cornelia and Schlahsa, Laura and Stein, Roland G. and Diessner, Joachim and W{\"o}ckel, Achim and Dietl, Johannes and Lutz, Manfred B. and Mittelbronn, Michel and Wischhusen, J{\"o}rg and H{\"a}usler, Sebastian F. M.}, title = {Adenosine-generating ovarian cancer cells attract myeloid cells which differentiate into adenosine-generating tumor associated macrophages - a self-amplifying, CD39- and CD73-dependent mechanism for tumor immune escape}, series = {Journal for ImmunoTherapy of Cancer}, volume = {4}, journal = {Journal for ImmunoTherapy of Cancer}, number = {49}, doi = {10.1186/s40425-016-0154-9}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-146624}, year = {2016}, abstract = {Background Ovarian cancer (OvCA) tissues show abundant expression of the ectonucleotidases CD39 and CD73 which generate immunomodulatory adenosine, thereby inhibiting cytotoxic lymphocytes. Little, however, is known about the effect of adenosine on myeloid cells. Considering that tumor associated macrophages (TAM) and myeloid-derived suppressor cells (MDSC) constitute up to 20 \% of OvCA tissue, we investigated the effect of adenosine on myeloid cells and explored a possible contribution of myeloid cells to adenosine generation in vitro and ex vivo. Methods Monocytes were used as human blood-derived myeloid cells. After co-incubation with SK-OV-3 or OAW-42 OvCA cells, monocyte migration was determined in transwell assays. For conversion into M2-polarized "TAM-like" macrophages, monocytes were co-incubated with OAW-42 cells. Ex vivo TAMs were obtained from OvCA ascites. Macrophage phenotypes were investigated by intracellular staining for IL-10 and IL-12. CD39 and CD73 expression were assessed by FACS analysis both on in vitro-induced TAM-like macrophages and on ascites-derived ex situ-TAMs. Myeloid cells in solid tumor tissue were analyzed by immunohistochemistry. Generation of biologically active adenosine by TAM-like macrophages was measured in luciferase-based reporter assays. Functional effects of adenosine were investigated in proliferation-experiments with CD4+ T cells and specific inhibitors. Results When CD39 or CD73 activity on OvCA cells were blocked, the migration of monocytes towards OvCA cells was significantly decreased. In vivo, myeloid cells in solid ovarian cancer tissue were found to express CD39 whereas CD73 was mainly detected on stromal fibroblasts. Ex situ-TAMs and in vitro differentiated TAM-like cells, however, upregulated the expression of CD39 and CD73 compared to monocytes or M1 macrophages. Expression of ectonucleotidases also translated into increased levels of biologically active adenosine. Accordingly, co-incubation with these TAMs suppressed CD4+ T cell proliferation which could be rescued via blockade of CD39 or CD73. Conclusion Adenosine generated by OvCA cells likely contributes to the recruitment of TAMs which further amplify adenosine-dependent immunosuppression via additional ectonucleotidase activity. In solid ovarian cancer tissue, TAMs express CD39 while CD73 is found on stromal fibroblasts. Accordingly, small molecule inhibitors of CD39 or CD73 could improve immune responses in ovarian cancer.}, language = {en} } @phdthesis{Taschik2016, author = {Taschik, Julia}, title = {Zytokingenpolymorphismen bei Kindern mit akuter lymphatischer Leuk{\"a}mie}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-133312}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2016}, abstract = {Die akute lymphatische Leuk{\"a}mie ist die h{\"a}ufigste maligne Erkrankung im Kindesalter. Trotz systematischer Erhebung und Auswertung von Daten im Rahmen der ALL-BFM-Studiengruppe und der damit verbundenen kontinuierlichen Verbesserung der Prognose hat man noch immer keine Ursache f{\"u}r eine ALL gefunden. Daher nimmt eine umfangreiche Risikostratifizierung eine zentrale Rolle in der Behandlungsplanung einer ALL ein. Basierend auf einer exakten Stratifizierung kann die Therapie risikoadaptiert und individualisiert werden, um eine {\"U}bertherapie zu vermeiden und letztlich die Heilungschancen zu verbessern. Pro- und antiinflammatorische Zytokine kommt in den komplexen Wirkungsmechanismen des Immunsystems eine Schl{\"u}sselrolle zu. Viele Infektions-, Auto-immun- oder Tumorerkrankungen werden durch das Produktionsprofil der Zyto-kine beeinflusst. Da genetisch determinierte Zytokingenpolymorphismen Krank-heitsverl{\"a}ufe beeinflussen und ver{\"a}ndern, wurde untersucht, ob Zytokine einen Einfluss auf p{\"a}diatrische Patienten mit einer ALL haben. Im Zuge dieser Arbeit wurden 95 p{\"a}diatrische Patienten mit ALL auf Polymorphismen der Zytokine TNF-α, TGF-β1, IL-10, IL-6 und IFN-γ analysiert, die im Zeitraum vom 21.06.2004 bis zum 30.04.2014 an der Kinderklinik des Universit{\"a}tsklinikums W{\"u}rzburg behandelt wurden. Mittels DNA-Extraktion, sequenz-spezifischer PCR und Gelelektropherese wurden 35 Proben bei Erstdiagnose und 93 zum Zeitpunkt der Remission mit folgender zentralen Fragestellung untersucht: Gibt es genetische Risikofaktoren, die Einfluss auf • die Risikogruppe • die Art der Leuk{\"a}mie • die Genfrequenz • die Rezidivrate und • das Gesamt{\"u}berleben einer akuten lymphatische Leuk{\"a}mie im Kindesalter haben und sich zudem durch Einzelnukleotidpolymorphismen in pro- und antiinflammatorischen Zytokinen auszeichnen? Im Rahmen dieser Studie konnte festgestellt werden, dass das immunsuppressive Zytokin IL-10 einen Einfluss auf die Genfrequenz, die Risikogruppe, die Rezidivrate sowie die Prognose bei Kindern mit ALL hat. Patienten mit niedrigen Zytokinexpressionsraten (Genotypen ACC/ACC und ACC/ATA) wurden h{\"a}ufiger in der Hochrisikogruppe therapiert, hatten mehr Rezidive und eine schlechtere Prognose als Patienten mit hohen Zytokinexpressionsraten. Dar-{\"u}ber hinaus ist der Genotyp GCC/ACC signifikant h{\"a}ufiger bei ALL-Patienten anzutreffen als im gesunden Kollektiv. Beim immunsuppressiven IL-6 konnte festgestellt werden, dass der Genotyp C/C signifikant h{\"a}ufiger bei Patienten mit einer ALL auftritt als bei gesunden Patienten. Ferner zeigte sich, dass es so-wohl f{\"u}r IL-6 als auch f{\"u}r TNF-α eine {\"A}nderung des Genotyps zwischen Erstdiagnose und in Remission auftrat, die Hinweise auf einen blastenspezifischen „immune-escape"-Mechanismus geben. Ebenfalls konnte gezeigt werden, dass das immunmodulatorische Zytokin TGF-β1 einen Einfluss auf die Risikogruppe sowie die Rezidivrate hat. Patienten, die eine T/T Kombination am Codon 10 aufwiesen wurden h{\"a}ufiger im Hochrisikozweig therapiert als Patienten mit den Genotypen T/C oder C/C. Des Weiteren wurde demonstriert, dass Patienten mit einem C/C an Codon 25 h{\"a}ufiger an Rezidiven erkrankten als Patienten mit ei-nem G/C oder G/G. F{\"u}r die TH1 Zytokine IFN-γ sowie TNF-α wurde kein Zusammenhang zwischen der Genfrequenz, der Risikogruppe, der Art der Leuk{\"a}mie, der Rezidivrate oder dem Gesamt{\"u}berleben gefunden. Auch wenn man bisher noch nicht genau weiß, wie Zytokingenpolymorphismen Einfluss auf p{\"a}diatrische ALL nehmen, wird anhand dieser Arbeit gezeigt, dass Zytokine einen Beitrag zur Pathogenese der ALL leisten und daher zuk{\"u}nftig f{\"u}r eine umfassendere Risikostratifizierung geeignet sind. Dar{\"u}ber hinaus k{\"o}nnen diese Ergebnisse dazu beitragen, dass Zytokine als biologische Marker etabliert werden, um eine weniger toxische immunmodulierende bzw. -suppressive Therapie zu gew{\"a}hrleisten. Dies f{\"u}hrt dazu, dass eine Therapie anhand des Risikoprofils individuell und prognoseverbessernd abgestimmt werden kann. Je-doch w{\"a}re f{\"u}r eine nachfolgende Untersuchung eine gr{\"o}ßere multizentrische Stichprobe sowie eine prospektive Evaluation der Daten erstrebenswert. Gera-de bei heredit{\"a}ren Erkrankungen haben einzelne Gene nur einen geringen Einfluss auf das Gesamtrisiko, sodass gr{\"o}ßere Fallzahlen erforderlich w{\"a}ren, um auch schwache Effekte zu detektieren.}, subject = {Cytokine}, language = {de} } @article{BartelheimNemesSeeringeretal.2016, author = {Bartelheim, Kerstin and Nemes, Karolina and Seeringer, Angela and Kerl, Kornelius and Buechner, Jochen and Boos, Joachim and Graf, Norbert and D{\"u}rken, Matthias and Gerss, Joachim and Hasselblatt, Martin and Kortmann, Rolf-Dieter and Teichert von Luettichau, Irene and Nagel, Inga and Nygaard, Randi and Oyen, Florian and Quiroga, Eduardo and Schlegel, Paul-Gerhardt and Schmid, Irene and Schneppenheim, Reinhard and Siebert, Reiner and Solano-Paez, Palma and Timmermann, Beate and Warmuth-Metz, Monika and Fr{\"u}hwald, Michael Christoph}, title = {Improved 6-year overall survival in AT/RT - results of the registry study Rhabdoid 2007}, series = {Cancer Medicine}, volume = {5}, journal = {Cancer Medicine}, number = {8}, doi = {10.1002/cam4.741}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-164799}, pages = {1765-1775}, year = {2016}, abstract = {Atypical teratoid rhabdoid tumors (AT/RT) are characterized by mutations and subsequent inactivation of SMARCB1 (INI1, hSNF5), a predilection for very young children and an unfavorable outcome. The European Registry for rhabdoid tumors (EU-RHAB) was established to generate a common European database and to establish a standardized treatment regimen as the basis for phase I/II trials. Thus, genetic analyses, neuropathologic and radiologic diagnoses, and a consensus treatment regimen were prospectively evaluated. From 2005 to 2009, 31 patients with AT/RT from four countries were recruited into the registry study Rhabdoid 2007 and treated with systemic and intraventricular chemotherapy. Eight patients received high-dose chemotherapy, 23 radiotherapy, and 17 maintenance therapy. Reference evaluations were performed in 64\% (genetic analyses, FISH, MLPA, sequencing) up to 97\% (neuropathology, INI1 stain). Germ-line mutations (GLM) were detected in 6/21 patients. Prolonged overall survival was associated with age above 3 years, radiotherapy and achievement of a complete remission. 6-year overall and event-free survival rates were 46\% (±0.10) and 45\% (±0.09), respectively. Serious adverse events and one treatment-related death due to insufficiency of a ventriculo peritoneal shunt (VP-shunt) and consecutive herniation were noted. Acquisition of standardized data including reference diagnosis and a standard treatment schedule improved data quality along with a survival benefit. Treatment was feasible with significant but manageable toxicity. Although our analysis is biased due to heterogeneous adherence to therapy, EU-RHAB provides the best available basis for phase I/II clinical trials.}, language = {en} } @article{SteinWollschlaegerKreienbergetal.2016, author = {Stein, Roland Gregor and Wollschl{\"a}ger, Daniel and Kreienberg, Rolf and Janni, Wolfgang and Wischnewsky, Manfred and Diessner, Joachim and St{\"u}ber, Tanja and Bartmann, Catharina and Krockenberger, Mathias and Wischhusen, J{\"o}rg and W{\"o}ckel, Achim and Blettner, Maria and Schwentner, Lukas}, title = {The impact of breast cancer biological subtyping on tumor size assessment by ultrasound and mammography - a retrospective multicenter cohort study of 6543 primary breast cancer patients}, series = {BMC Cancer}, volume = {16}, journal = {BMC Cancer}, number = {549}, doi = {10.1186/s12885-016-2426-7}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-161050}, year = {2016}, abstract = {Background Mammography and ultrasound are the gold standard imaging techniques for preoperative assessment and for monitoring the efficacy of neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Maximum accuracy in predicting pathological tumor size non-invasively is critical for individualized therapy and surgical planning. We therefore aimed to assess the accuracy of tumor size measurement by ultrasound and mammography in a multicentered health services research study. Methods We retrospectively analyzed data from 6543 patients with unifocal, unilateral primary breast cancer. The maximum tumor diameter was measured by ultrasound and/or mammographic imaging. All measurements were compared to final tumor diameter determined by postoperative histopathological examination. We compared the precision of each imaging method across different patient subgroups as well as the method-specific accuracy in each patient subgroup. Results Overall, the correlation with histology was 0.61 for mammography and 0.60 for ultrasound. Both correlations were higher in pT2 cancers than in pT1 and pT3. Ultrasound as well as mammography revealed a significantly higher correlation with histology in invasive ductal compared to lobular cancers (p < 0.01). For invasive lobular cancers, the mammography showed better correlation with histology than ultrasound (p = 0.01), whereas there was no such advantage for invasive ductal cancers. Ultrasound was significantly superior for HR negative cancers (p < 0.001). HER2/neu positive cancers were also more precisely assessed by ultrasound (p < 0.001). The size of HER2/neu negative cancers could be more accurately predicted by mammography (p < 0.001). Conclusion This multicentered health services research approach demonstrates that predicting tumor size by mammography and ultrasound provides accurate results. Biological tumor features do, however, affect the diagnostic precision.}, language = {en} } @article{DiessnerWischnewskyStueberetal.2016, author = {Diessner, Joachim and Wischnewsky, Manfred and St{\"u}ber, Tanja and Stein, Roland and Krockenberger, Mathias and H{\"a}usler, Sebastian and Janni, Wolfgang and Kreienberg, Rolf and Blettner, Maria and Schwentner, Lukas and W{\"o}ckel, Achim and Bartmann, Catharina}, title = {Evaluation of clinical parameters influencing the development of bone metastasis in breast cancer}, series = {BMC Cancer}, volume = {16}, journal = {BMC Cancer}, number = {307}, doi = {10.1186/s12885-016-2345-7}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-161173}, year = {2016}, abstract = {Background The development of metastases is a negative prognostic parameter for the clinical outcome of breast cancer. Bone constitutes the first site of distant metastases for many affected women. The purpose of this retrospective multicentre study was to evaluate if and how different variables such as primary tumour stage, biological and histological subtype, age at primary diagnosis, tumour size, the number of affected lymph nodes as well as grading influence the development of bone-only metastases. Methods This retrospective German multicentre study is based on the BRENDA collective and included 9625 patients with primary breast cancer recruited from 1992 to 2008. In this analysis, we investigated a subgroup of 226 patients with bone-only metastases. Association between bone-only relapse and clinico-pathological risk factors was assessed in multivariate models using the tree-building algorithms "exhausted CHAID (Chi-square Automatic Interaction Detectors)" and CART(Classification and Regression Tree), as well as radial basis function networks (RBF-net), feedforward multilayer perceptron networks (MLP) and logistic regression. Results Multivariate analysis demonstrated that breast cancer subtypes have the strongest influence on the development of bone-only metastases (χ2 = 28). 29.9 \% of patients with luminal A or luminal B (ABC-patients) and 11.4 \% with triple negative BC (TNBC) or HER2-overexpressing tumours had bone-only metastases (p < 0.001). Five different mathematical models confirmed this correlation. The second important risk factor is the age at primary diagnosis. Moreover, BC subcategories influence the overall survival from date of metastatic disease of patients with bone-only metastases. Patients with bone-only metastases and TNBC (p < 0.001; HR = 7.47 (95 \% CI: 3.52-15.87) or HER2 overexpressing BC (p = 0.007; HR = 3.04 (95 \% CI: 1.36-6.80) have the worst outcome compared to patients with luminal A or luminal B tumours and bone-only metastases. Conclusion The bottom line of different mathematical models is the prior importance of subcategories of breast cancer and the age at primary diagnosis for the appearance of osseous metastases. The primary tumour stage, histological subtype, tumour size, the number of affected lymph nodes, grading and NPI seem to have only a minor influence on the development of bone-only metastases.}, language = {en} } @article{DrozdSaenkoBrenneretal.2015, author = {Drozd, Valentina M. and Saenko, Vladimir A. and Brenner, Alina V. and Drozdovitch, Vladimir and Pashkevich, Vasilii I. and Kudelsky, Anatoliy V. and Demidchik, Yuri E. and Branovan, Igor and Shiglik, Nikolay}, title = {Major Factors Affecting Incidence of Childhood Thyroid Cancer in Belarus after the Chernobyl Accident: Do Nitrates in Drinking Water Play a Role?}, series = {PLoS One}, volume = {10}, journal = {PLoS One}, number = {9}, doi = {10.1371/journal.pone.0137226}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-141863}, pages = {e0137226}, year = {2015}, abstract = {One of the major health consequences of the Chernobyl Nuclear Power Plant accident in 1986 was a dramatic increase in incidence of thyroid cancer among those who were aged less than 18 years at the time of the accident. This increase has been directly linked in several analytic epidemiological studies to iodine-131 (I-131) thyroid doses received from the accident. However, there remains limited understanding of factors that modify the I-131-related risk. Focusing on post-Chernobyl pediatric thyroid cancer in Belarus, we reviewed evidence of the effects of radiation, thyroid screening, and iodine deficiency on regional differences in incidence rates of thyroid cancer. We also reviewed current evidence on content of nitrate in groundwater and thyroid cancer risk drawing attention to high levels of nitrates in open well water in several contaminated regions of Belarus, i.e. Gomel and Brest, related to the usage of nitrogen fertilizers. In this hypothesis generating study, based on ecological data and biological plausibility, we suggest that nitrate pollution may modify the radiation-related risk of thyroid cancer contributing to regional differences in rates of pediatric thyroid cancer in Belarus. Analytic epidemiological studies designed to evaluate joint effect of nitrate content in groundwater and radiation present a promising avenue of research and may provide useful insights into etiology of thyroid cancer.}, language = {en} } @phdthesis{Stroebele2015, author = {Str{\"o}bele, Hannah}, title = {Neuropsychologische Diagnostik bei sehr und extrem Fr{\"u}hgeborenen im Alter von sechs bis acht Jahren - eine Pilotstudie mit der WUEP-KD (W{\"u}rzburger Psychologische Kurz-Diagnostik)}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-123896}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Die gesetzlich vorgeschriebene Nachsorge von Fr{\"u}hgeborenen in Deutschland beschr{\"a}nkt sich nach den Vorgaben des G-BA momentan auf eine Entwicklungstestung mit den Bayley Scales of Infant Development im Alter von zwei Jahren. Entwicklungsuntersuchungen zu einem sp{\"a}teren Zeitpunkt sind jedoch notwendig, da neurologische Folgen bzw. Auswirkungen dann besser beurteilt und gemessen werden k{\"o}nnen. Die WUEP-KD ist eine neuropsychologische Testbatterie, die auf der CHC-Theorie basiert und den Vorteil einer guten Normierung und Validierung f{\"u}r deutsche Kinder, sowie einer kurzen Durchf{\"u}hrungszeit hat. Außerdem wurden bereits langj{\"a}hrig Erfahrungen in der Anwendung bei Kindern mit anderen neuropsychologischen Problemen gesammelt. Wir wendeten die WUEP-KD bei sechs bis acht Jahre alten Kindern an, die in den Jahren 2001 und 2002 in der Frauenklinik der Universit{\"a}t W{\"u}rzburg mit einem Geburtsgewicht von unter 1500g zur Welt gekommen waren und in der Universit{\"a}tskinderklinik W{\"u}rzburg behandelt wurden. Weiterhin wurden zehn termingerecht geborene und gesunde Kinder im gleichen Alter untersucht. Es stellte sich heraus, dass die Fr{\"u}hgeborenen, die an unserer Studie teilgenommen hatten, signifikant besser bei den BSID-II im Alter von zwei Jahren abgeschnitten hatten als diejenigen, die wir leider nicht von einer Teilnahme {\"u}berzeugen konnten. Tendenziell zeigte sich in unserer Studie bez{\"u}glich der zentralen mentalen Leistungsf{\"a}higkeit dennoch eine geringere Leistung bei geringerem Gestationsalter und bzw. oder geringerem Geburtsgewicht. Die Ergebnisse des Untertests CPM, welcher die fluide Intelligenz abbildet, waren signifikant unterschiedlich beim Gruppenvergleich der Geburtsgewichte sowie des Gestationsalters. Somit konnten wir mit unserer Methodik ebenso wie in anderen Studien einen Unterschied in der kognitiven Leistung zwischen den VLBW-Kindern und den ELBW-Kindern im Alter von sechs bis acht Jahren nachweisen. Beim Vergleich mit den Untersuchungen im Alter von zwei bis drei Jahren konnten wir weitgehend eine gleichbleibende Leistung nachweisen, die Ergebnisse der Bayley-Scales und der mentalen Gesamtleistung der WUEP-KD korrelierten signifikant. Um eine umfassende Diagnostik durchzuf{\"u}hren und weitere Intelligenzfaktoren nach der CHC-Theorie zu erfassen, werden in der WUEP-KD computerisierte Tests verwendet. Zur Messung der feinmotorischen Leistung wurde hierf{\"u}r das Speed-Tapping verwendet, welches bisher nicht in der Untersuchung Fr{\"u}hgeborener angewandt wurde. Die feinmotorischen F{\"a}higkeiten der Fr{\"u}h- und Reifgeborenen lagen durchschnittlich im Normbereich, jedoch hatten doppelt so viele Fr{\"u}hgeborene als Reifgeborene Defizite in der Feinmotorik. Insbesondere die ELBW-Kinder waren hiervon betroffen. Bei Betrachtung der Fr{\"u}hgeborenen konnte eine signifikante Korrelation zwischen dem Gestationsalter und der feinmotorischen Leistung nachgewiesen werden. Somit konnten wir nachweisen, dass ein geringeres Geburtsgewicht und Gestationsalter das Risiko erh{\"o}hen, feinmotorische Defizite im Schulalter nachweisen zu k{\"o}nnen - auch wenn keine h{\"o}hergradigen intrakraniellen Blutungen im Neugeborenenalter aufgetreten waren und die kognitive Leistung zum Zeitpunkt der Untersuchung im Normbereich liegt. Die WUEP-KD kann zus{\"a}tzlich im Bereich der motorischen F{\"a}higkeiten Defizite aufdecken. Die Aufmerksamkeitsleistung, gemessen mit dem CPT, lag im Normbereich, dennoch waren wiederum vermehrt Defizite bei den ELBW-Kindern und den Kindern mit einem Gestationsalter unter 29 SSW zu beobachten. Um das Verhalten und die Lebensqualit{\"a}t der fr{\"u}hgeborenen Kinder einsch{\"a}tzen zu k{\"o}nnen, ließen wir die Eltern drei Frageb{\"o}gen beantworten (CBCL, SDQ, KINDL-R). Hier konnten wir gr{\"o}ßtenteils keine signifikanten Unterschiede zwischen den Reif- und Fr{\"u}hgeborenen feststellen. Im Fragebogen zur Lebensqualit{\"a}t konnten bei den Fr{\"u}hgeborenen sogar signifikant bessere Ergebnisse in den Bereichen „Freunde" und „Selbstwert" nachgewiesen werden. Die WUEP-KD stellt aus unserer Sicht eine geeignete Methodik dar, um fr{\"u}hgeborene Kinder in ihrer weiteren Entwicklung nachzuuntersuchen - sie basiert auf der CHC-Theorie, dem Goldstandard der Intelligenzdiagnostik, hat eine kurze Durchf{\"u}hrungsdauer, es besteht eine langj{\"a}hrige Anwendung und Erfahrung in der Durchf{\"u}hrung bei Kindern mit neuropsychologischer Problematik und hat die nun nachgewiesene F{\"a}higkeit kognitive und motorische Defizite bei fr{\"u}hgeborenen Kindern aufzudecken. Hierdurch k{\"o}nnen die betroffenen Kinder in ihren F{\"a}higkeiten und Grenzen besser eingesch{\"a}tzt und somit gezielt betreut werden.}, subject = {Neuropsychologische Diagnostik}, language = {de} } @phdthesis{Streib2015, author = {Streib, Rebekka}, title = {Die Bedeutung einer Zweitmalignomentwicklung nach prim{\"a}rer Hirntumorerkrankung im Kindesalter}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-124306}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {In der vorliegenden Arbeit wurden Patienten untersucht, die im Rahmen der Hirntumorstudien SKK 87, SKK 92, HIT 88, HIT 91, der Interimsstudie HIT 99 sowie HIT 2000 der HIT-Studienzentrale in W{\"u}rzburg aufgrund eines Hirntumors im Kindesalter behandelt wurden und an einem Zweitmalignom erkrankten. Es erfolgte die genauere Betrachtung insbesondere im Hinblick auf Patienteneigenschaften, zeitliche Verl{\"a}ufe, Risikofaktoren, kumulative Zweitmalignomh{\"a}ufigkeiten und die Prognose nach einer Zweiterkrankung. Bis zum 01.01.2008 waren 54 Patienten bekannt, die nach einem prim{\"a}ren Hirntumor im Kindesalter ein Zweitmalignom entwickelten, davon waren 29 m{\"a}nnlich und 25 weiblich, 11 hatten ein bekanntes Tumorpr{\"a}dispositionssyndrom. Als Zweitmalignomhistologie traten vor allem sekund{\"a}re Hirntumoren (17) und sekund{\"a}re h{\"a}matologische Neoplasien (13) auf. Dabei traten h{\"a}matologische Zweitneoplasien deutlich fr{\"u}her als sekund{\"a}re Hirntumoren auf (im Median 4.9 versus 8.9 Jahre). Das mittlere Erkrankungsalter bei Erst- und Zweitdiagnose war 6.4 bzw. 13.1 Jahre bei einem mittleren Follow-up aller Studienpatienten seit Erstdiagnose von 10.8 Jahren. Als Risikofaktoren einer Zweitmalignomentwicklung konnte ein junges Erkrankungsalter und das weibliche Geschlecht ermittelt werden. Die kumulative Inzidenz einer Zweitmalignomentwicklung nach Aalen-Johansen lag 5, 10 und 15 Jahre nach Prim{\"a}rerkrankung bei 0.6\%, 2\% und 5\%. Die 5-Jahres-{\"U}berlebensrate f{\"u}r alle 54 Zweitmalignompatienten nach Zweittumordiagnose betrug 35\%. Die Arbeit verdeutlicht, dass mit steigender Langzeitprognose nach kindlichen Hirntumorerkrankungen Sp{\"a}tfolgen der Therapie immer relevanter werden. Damit steigt die Bedeutung der engmaschigen Nachsorge zur fr{\"u}hzeitigen Erkennung und Quantifizierung dieser Sp{\"a}tfolgen.}, subject = {Zweittumor}, language = {de} } @article{EberhardtHaasGirschicketal.2015, author = {Eberhardt, Christiane S. and Haas, Johannes-Peter and Girschick, Hermann and Schwarz, Tobias and Morbach, Henner and R{\"o}sen-Wolff, Angela and Foell, Dirk and Dannecker, Guenther and Schepp, Carsten and Ganser, Gerd and Honke, Nora and Eggermann, Thomas and M{\"u}ller-Berghaus, Jan and Wagner, Norbert and Ohl, Kim and Tenbrock, Klaus}, title = {No association of IL-12p40 pro1.1 polymorphism with juvenile idiopathic arthritis}, series = {Pediatric Rheumatology}, volume = {13}, journal = {Pediatric Rheumatology}, number = {61}, doi = {10.1186/s12969-015-0059-z}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-136281}, year = {2015}, abstract = {Background: IL-12p40 plays an important role in the activation of the T-cell lines like Th17 and Th1-cells. Theses cells are crucial in the pathogenesis of juvenile idiopathic arthritis. A polymorphism in its promoter region and the genotype IL12p40 pro1.1 leads to a higher production of IL-12p40. We studied whether there is a difference in the distribution of the genotype in patients with JIA and the healthy population. Methods: In 883 patients and 321 healthy controls the IL-12p40 promoter genotype was identified by ARMS-PCR. Results: There is no association of IL-12p40 pro polymorphism neither in patients with JIA compared to controls nor in subtypes of JIA compared to oligoarthritis. We found a non-significant tendency of a higher prevalence of the genotype pro1.1 in systemic arthritis (32.4 \%) and in rheumatoid factor negative polyarthritis (30.5 \%) and a lower pro1.1 genotype in persistent oligoarthritis (20.7 \%) and in enthesitis-related arthritis (17 \%). Likelihood of the occurrence of genotype IL12-p40 pro1.1 in patients with systemic arthritis (OR 1.722, CI 95 \% 1.344-2.615, p 0.0129) and RF-negative polyarthritis (OR 1.576, CI 95 \% 1.046-2.376, p 0.0367) compared to persistent oligoarthritis was significantly higher. This was also true for comparison of their homozygous genotypes IL-12p40 pro 1.1 and 2.2 in systemic arthritis (OR 1.779, CI 95 \% 1.045-3.029, p 0.0338). However, in Bonferroni correction for multiple hypothesis this was not significant. Conclusion: A tendency of a higher prevalence of the genotype IL-12p40 pro1.1 in systemic arthritis and in rheumatoid factor negative polyarthritis was observed but not significant. Further investigations should be done to clarify the role IL-12p40 in the different subtypes of JIA.}, language = {en} } @article{HarterBernatzScholzetal.2015, author = {Harter, Patrick N. and Bernatz, Simon and Scholz, Alexander and Zeiner, Pia S. and Zinke, Jenny and Kiyose, Makoto and Blasel, Stella and Beschorner, Rudi and Senft, Christian and Bender, Benjamin and Ronellenfitsch, Michael W. and Wikman, Harriet and Glatzel, Markus and Meinhardt, Matthias and Juratli, Tareq A. and Steinbach, Joachim P. and Plate, Karl H. and Wischhusen, J{\"o}rg and Weide, Benjamin and Mittelbronn, Michel}, title = {Distribution and prognostic relevance of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) and PD-1/PD-L1 immune checkpoints in human brain metastases}, series = {Oncotarget}, volume = {6}, journal = {Oncotarget}, number = {38}, doi = {10.18632/oncotarget.5696}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-137107}, pages = {40836 -- 40849}, year = {2015}, abstract = {The activation of immune cells by targeting checkpoint inhibitors showed promising results with increased patient survival in distinct primary cancers. Since only limited data exist for human brain metastases, we aimed at characterizing tumor infiltrating lymphocytes (TILs) and expression of immune checkpoints in the respective tumors. Two brain metastases cohorts, a mixed entity cohort (n = 252) and a breast carcinoma validation cohort (n = 96) were analyzed for CD3+, CD8+, FOXP3+, PD-1+ lymphocytes and PD-L1+ tumor cells by immunohistochemistry. Analyses for association with clinico-epidemiological and neuroradiological parameters such as patient survival or tumor size were performed. TILs infiltrated brain metastases in three different patterns (stromal, peritumoral, diffuse). While carcinomas often show a strong stromal infiltration, TILs in melanomas often diffusely infiltrate the tumors. Highest levels of CD3+ and CD8+ lymphocytes were seen in renal cell carcinomas (RCC) and strongest PD-1 levels on RCCs and melanomas. High amounts of TILs, high ratios of PD-1+/CD8+ cells and high levels of PD-L1 were negatively correlated with brain metastases size, indicating that in smaller brain metastases CD8+ immune response might get blocked. PD-L1 expression strongly correlated with TILs and FOXP3 expression. No significant association of patient survival with TILs was observed, while high levels of PD-L1 showed a strong trend towards better survival in melanoma brain metastases (Log-Rank p = 0.0537). In summary, melanomas and RCCs seem to be the most immunogenic entities. Differences in immunotherapeutic response between tumor entities regarding brain metastases might be attributable to this finding and need further investigation in larger patient cohorts.}, language = {en} } @phdthesis{Richard2015, author = {Richard, Annika}, title = {Systematic Review of Measles, Mumps and Rubella Vaccination Programs in Selected European Countries and the Influence of Migration Movements}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-138033}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2015}, abstract = {Masern, Mumps und R{\"o}teln sind virale Infektionskrankheiten, die schwere und verheerenden Komplikationen bei den erkrankten Personen verursachen k{\"o}nnen. Die weltweite Krankheitslast dieser Infektionskrankheiten ist hoch und k{\"o}nnte durch erfolgreiche Impfstrategien merkenswert reduziert werden. Die WHO hat daher das Ziel der globalen Eliminierung von Masern und R{\"o}teln sowie der Kontrolle der oft simultan geimpften Mumps Erkrankung gesetzt. Im Jahr 2010 einigten sich die WHO-Mitgliedstaaten der europ{\"a}ischen Region, gezielte Strategien zu verfolgen, um Masern und R{\"o}teln bis Ende des Jahres 2015 in Europa zu eliminieren. Analysen bez{\"u}glich des aktuellen Fortschrittes werden daher zunehmend relevanter. Als Teil dieser systematischen Literaturrecherche wurden die Immunisierungsstrategien, Impfraten und Krankheitsinzidenzen von elf europ{\"a}ischen L{\"a}ndern untersucht und ihre Fortschritte im Hinblick auf die Krankheitseliminierung bewertet. Eine erfolgreiche Pr{\"a}vention der endemischen {\"U}bertragung von Masern, Mumps oder R{\"o}teln Viren konnte in mehreren L{\"a}ndern erreicht werden, darunter Schweden, Kroatien, Griechenland und Spanien. Den L{\"a}ndern {\"O}sterreich, Frankreich, Deutschland, Italien, Polen, T{\"u}rkei und dem Vereinigten K{\"o}nigreich von Großbritannien und Nordirland ist es trotz verbesserter Immunisierungsraten bisher nicht gelungen, die Eliminierungsziele zu erreichen. In der T{\"u}rkei, Italien und Polen, kam es in den letzten Jahren zu starken Anstiegen der Fallzahlen, welche die Masern, Mumps und R{\"o}teln Kontrolle in Europa deutlich erschweren und das zeitnahe Erreichen der Eliminationsziele gef{\"a}hrden. Unzureichend immunisierte Bev{\"o}lkerungsgruppen, die zu einer Aufrechterhaltung der Infektionserkrankungen im europ{\"a}ischen Raum beitragen k{\"o}nnen, wurden identifiziert. Dazu z{\"a}hlen S{\"a}uglinge und Kleinkinder, Jugendliche und junge Erwachsene, M{\"a}nner, k{\"u}rzlich eingewanderte Personen und Fl{\"u}chtlinge, sowie reisende ethnischer Minderheiten. Die Gr{\"u}nde f{\"u}r das erh{\"o}hte Risiko einer Masern, Mumps oder R{\"o}teln Infektion unter diesen Personengruppen sind vielf{\"a}ltig und ein Ergebnis von verschiedenen historischen und aktuellen Impfstrategien, kulturellen, politischen und religi{\"o}sen Unterschieden, sowie pers{\"o}nlichem Glauben und Ansichten. Das Reisen und die Migration von infizierten Personen nach und zwischen den verschiedenen europ{\"a}ischen L{\"a}ndern spielt auch eine wesentliche Rolle bei der kontinuierlichen {\"U}bertragung der Erkrankungen in Europa. Nur durch eine ausreichend hohe Immunit{\"a}t der Bev{\"o}lkerung kann das Auftreten von gr{\"o}ßeren Ausbr{\"u}chen trotz der Einfuhr viraler Erreger verhindert werden. Bestrebungen sollte daher die Immunisierung aller impff{\"a}higen Personen umfassen, sowie die Erweiterung spezifischer Impfstrategien f{\"u}r unzureichend immunisierte Bev{\"o}lkerungsgruppen, die nur schwer durch Routineimpfungen zu erreichen sind. Europ{\"a}ische L{\"a}nder, in denen die WHO Eliminierungsziele bisher nicht erreicht wurden, k{\"o}nnten m{\"o}glicherweise von alternativen Impfstrategien profitieren. Ein einheitlicher, europaweiter MMR-Impfplan basierend auf den erfolgreichen Immunisierungsverfahren der L{\"a}nder, die Masern, Mumps und R{\"o}teln erfolgreich bek{\"a}mpft haben, stellt ein wirksames Instrument zur Verbesserung der allgemeinen Bev{\"o}lkerungsimmunit{\"a}t und Kontrolle der drei Infektionskrankheiten dar. Ein Entwurf solch eines Impfplanes wurde im Rahmen dieser Dissertation erstellt und enth{\"a}lt Strategien f{\"u}r das Erreichen ungesch{\"u}tzter Bev{\"o}lkerungsgruppen, unabh{\"a}ngig von Alter, Geschlecht oder Migrationshintergrund. Die Umsetzung einheitlicher Impfempfehlungen bringt mehrere Herausforderungen mit sich. Die vielen Vorteile im Hinblick auf die verbesserte Immunisierung, {\"U}berwachung und Bek{\"a}mpfung der Erkrankungen lassen die Aufw{\"a}nde jedoch als berechtigt erscheinen. Die endemische Eliminierung von Masern, Mumps und R{\"o}teln Viren innerhalb der europ{\"a}ischen Region ist durchaus erzielbar. Die aktuelle epidemiologische Situation deutet jedoch darauf hin, dass das Ziel nicht bis zum Ende des Jahres 2015 erreicht wird, sondern weitere Bestrebungen auf internationaler Ebene notwendig sind, um eine wirksame Krankheitsbek{\"a}mpfung in der n{\"a}heren Zukunft zu erreichen. Durch nationale und internationale Verbesserungen der Immunisierungsstrategien und gezielten Impfkampagnen sowie Erkrankungs-Meldesystemen und laborchemischen Erregerbest{\"a}tigungen kann eine weitgef{\"a}cherte Bev{\"o}lkerungsimmunit{\"a}t erzielt und Krankheitseliminierung unter ad{\"a}quatem Monitoring des Fortschritts im gesamten europ{\"a}ischen Raum erreicht werden.}, subject = {Masern}, language = {en} } @article{NeuhausSchlundtFehrholzetal.2015, author = {Neuhaus, Winfried and Schlundt, Marian and Fehrholz, Markus and Ehrke, Alexander and Kunzmann, Steffen and Liebner, Stefan and Speer, Christian P. and F{\"o}rster, Carola Y.}, title = {Multiple antenatal dexamethasone treatment alters brain vessel differentiation in newborn mouse pups}, series = {PLoS ONE}, volume = {10}, journal = {PLoS ONE}, number = {8}, doi = {10.1371/journal.pone.0136221}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-148268}, pages = {e0136221}, year = {2015}, abstract = {Antenatal steroid treatment decreases morbidity and mortality in premature infants through the maturation of lung tissue, which enables sufficient breathing performance. However, clinical and animal studies have shown that repeated doses of glucocorticoids such as dexamethasone and betamethasone lead to long-term adverse effects on brain development. Therefore, we established a mouse model for antenatal dexamethasone treatment to investigate the effects of dexamethasone on brain vessel differentiation towards the blood-brain barrier (BBB) phenotype, focusing on molecular marker analysis. The major findings were that in total brains on postnatal day (PN) 4 triple antenatal dexamethasone treatment significantly downregulated the tight junction protein claudin-5, the endothelial marker Pecam-1/CD31, the glucocorticoid receptor, the NR1 subunit of the N-methyl-D-aspartate receptor, and Abc transporters (Abcb1a, Abcg2 Abcc4). Less pronounced effects were found after single antenatal dexamethasone treatment and in PN10 samples. Comparisons of total brain samples with isolated brain endothelial cells together with the stainings for Pecam-1/CD31 and claudin-5 led to the assumption that the morphology of brain vessels is affected by antenatal dexamethasone treatment at PN4. On the mRNA level markers for angiogenesis, the sonic hedgehog and the Wnt pathway were downregulated in PN4 samples, suggesting fundamental changes in brain vascularization and/or differentiation. In conclusion, we provided a first comprehensive molecular basis for the adverse effects of multiple antenatal dexamethasone treatment on brain vessel differentiation.}, language = {en} } @article{GirschickWolfMorbachetal.2015, author = {Girschick, Hermann and Wolf, Christine and Morbach, Henner and Hertzberg, Christoph and Lee-Kirsch, Min Ae}, title = {Severe immune dysregulation with neurological impairment and minor bone changes in a child with spondyloenchondrodysplasia due to two novel mutations in the ACP5 gene}, series = {Pediatric Rheumatology}, volume = {13}, journal = {Pediatric Rheumatology}, number = {37}, doi = {10.1186/s12969-015-0035-7}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-149990}, year = {2015}, abstract = {Spondyloenchondrodysplasia (SPENCD) is a rare skeletal dysplasia, characterized by metaphyseal lesions, neurological impairment and immune dysregulation associated with lupus-like features. SPENCD is caused by biallelic mutations in the ACP5 gene encoding tartrate-resistant phosphatase. We report on a child, who presented with spasticity, multisystem inflammation, autoimmunity and immunodeficiency with minimal metaphyseal changes due to compound heterozygosity for two novel ACP5 mutations. These findings extend the phenotypic spectrum of SPENCD and indicate that ACP5 mutations can cause severe immune dysregulation and neurological impairment even in the absence of metaphyseal dysplasia.}, language = {en} } @phdthesis{Kurz2014, author = {Kurz, Antje}, title = {Hemmung des PI3K-Signalweges im Ovarialkarzinom}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-103872}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2014}, abstract = {St{\"o}rungen des PI3K-AKT-Signalweges treten besonders h{\"a}ufig in Endometrium und Ovarialkarzinomen auf. Ursache kann eine {\"U}beraktivierung von Wachstumsfaktor-Rezeptoren, Mutationen oder der Funktionsverlust von PTEN sein, was zu einer St{\"o}rung der Regulation und damit zu einer {\"U}beraktivierung des PI3K-AKTSignalweges f{\"u}hrt und so das Einleiten autophagischer Prozesse verhindert. Hierauf kommt es zu unkontrollierter Zellvermehrung, welche zur Tumorentstehung und Tumorprogression beitr{\"a}gt [12][23]. Die in dieser Arbeit durchgef{\"u}hrten Untersuchungen konnten zeigen, dass die Hemmung des PI3K-AKT-Signalweges durch den PI3K-Inhibitor AEZS-126 erfolgversprechende antiproliferative Effekte in in vitro-Modellen des Ovarialkarzinoms zeigte. In vitro konnte die niedermolekulare Pyridopyrazin-Verbindung AEZS-126 das Wachstum und die Progression von Zellen der parentalen Ovarialkarzinom-Zelllinie A2780, der daraus abgeleiteten cis-Platin-resistenten Tochterzelllinie Acis2780 und der aus einem Ovar-Adenokarzinom gewonnenen Zelllinie SKOV-3 signifikant hemmen. In Vitalit{\"a}tsassays ermittelte IC50-Werte lagen im mikromolaren Bereich und zeigten konzentrationsabh{\"a}ngige Antitumor-Effekte. Neben den AEZS-126-abh{\"a}ngigen Effekten wurde auch die Wirksamkeit des mTOR-Inhibitors Rapamycin auf die Zelllinien A2780 und Acis2780 untersucht. Es zeigten sich ebenfalls konzentrationsabh{\"a}ngige antiproliferative Effekte. Durch die Kombination der beiden Inhibitoren AEZS-126 und Rapamycin konnte zus{\"a}tzlich eine gesteigerte Wirksamkeit gegen die Tumorzellen erzielt werden und synergistische Effekte traten auf. ImWestern-Blot konnte nach Inkubation der Ovarialkarzinomzelllinien mit AEZS-126 durch den Einsatz von AEZS-126 eine verminderte Expression von pAKT nachgewiesen werden, welche insbesondere bei den cis-Platin-resistenten Acis2780-Zellen durch die Kombination mit Rapamycin noch verst{\"a}rkt wurde. Durch FACS-Analysen konnte gezeigt werden, dass die Ovarialkarzinomzellen durch die Behandlung mit AEZS-126 im Wachstum gehemmt werden und unabh{\"a}ngig von ihrer Zellzyklusphase in den Zelltod gef{\"u}hrt werden k{\"o}nnen. So zeigte sich in den Zellzyklusanalysen eine konzentrationsabh{\"a}ngige Verschiebung der Zellzahl von der G0/G1-Phase in die sub-G0-Phase, welche die Population der toten Zellen darstellt. Eine Spezifizierung des Zelltod-Mechanismuses erfolgte einerseits durch Annexin-V-FITC-FACS-Analysen und andererseits durch Vitalit{\"a}tsassays mit Koinkubation von AEZS-126 mit dem Caspase-Inhibitor zVAD-fmk, dem Nekroptose-Inhibitor Necrostatin-1 und dem Nekrose-Inhibitor Necrox-2. Aus diesen Untersuchungen ging klar hervor, dass AEZS-126 in den Zelllinien A2780, Acis2780 und SKOV-3 Nekroptose induziert. Rapamycin alleine zeigte sowohl apoptotische als auch nekrotische Wirkmechanismen. Die Kombination der beiden Inhibitoren AEZS-126 und Rapamycin f{\"u}hrte zu einer synergistischen Wirkverst{\"a}rkung, was sich in einem verst{\"a}rkten Absterben der Zellen schon bei geringeren eingesetzten Konzentrationen der beiden Inhibitoren zeigte. Auch hier traten haupts{\"a}chlich nekrotische Effekte auf. Von besonderem Interesse war die Interaktion von Ovarialkarzinomzellen (A2780, Acis2780), die mit AEZS-126 vorbehandelt worden waren, mit Zellen des Immunsystems. So konnte gezeigt werden, dass AEZS-126 eine verbesserte Zelllyse der Tumorzellen durch NK-Zellen erm{\"o}glicht. Zus{\"a}tzlich konnten die cis-Platin-resistenten Acis2780-Zellen durch Vorbehandlung mit entsprechende Konzentrationen des PI3KInhibitors in vergleichbarem Ausmaß wie die parentalen A2780-Zellen f{\"u}r die Lyse durch NK-Zellen zug{\"a}nglich gemacht werden. AEZS-126 scheint auf Grund dieser Ergebnisse und der schon nachgewiesenen guten antiproliferativen Wirkung von AEZS-126 auf verschiedene Zelllinien ein geeigneter Kandidat f{\"u}r weiterf{\"u}hrende in vivo-Versuche zu sein. Zus{\"a}tzlich sollte erwogen werden, neben der Inhibiton des PI3K-AKT-Signalweges eine zeitgleiche Hemmung des Ras-Raf-MEK-ERK-Signalweges in Betracht zu ziehen. Durch die Interaktionen der beiden Signalwege k{\"o}nnte es sonst bei der Inaktivierung des einen zur Aktivierung des anderen Signalweges kommen [143]. Durch eine {\"U}berexpression von pAKT durch eine PTEN-Mutation kommt es beispielsweise zur Inaktivierung von Ras und der darauf folgenden Signalkaskade, w{\"a}hrend ein erh{\"o}htes Expressionsniveau an pAKT im PI3K-AKT-Signalweg zu einer Aktivierung von mTOR und damit zur Hemmung autophagischer Prozesse f{\"u}hrt [23]. So kann die Phosphorylierung des Proteins p70S6K, dem Schl{\"u}sselmolek{\"u}l zwischen den beiden Signalwegen, welches mTOR nachgeschaltet ist, durch Rapamycin gehemmt werden und damit zu einer erh{\"o}hten Aktivierung von AKT und ERK f{\"u}hren [143]. Durch die Kombinationsbehandlung mit Inhibitoren des PI3K-AKT-Signalweges, die an verschiedenen Stellen der Signalkaskade angreifen, kann, wie in dieser Arbeit gezeigt wurde, die Antitumorwirkung verst{\"a}rkt werden. Die in dieser Arbeit untersuchten Inhibitoren AEZS-126 und Rapamycin zeigten bei den parentalen Ovarialkarzinom- zellen A2780 und den cis-Platin-resistenten Acis2780-Zellen in der Kombinationsbehandlung synergistische Effekte und f{\"u}hrten schon bei geringen Konzentrationen zu verst{\"a}rkter antiproliferativer Wirksamkeit. Aus den erzielten Ergebnissen geht hervor, dass die Kombinationsbehandlung mit AEZS-126 und Rapamycin geeignet w{\"a}re, in in vivo-Experimenten weiter untersucht zu werden.}, subject = {pi3k-signalweg}, language = {de} } @phdthesis{Wieching2014, author = {Wieching, Anna}, title = {Pandemische Influenza A (H1N1) 2009- assoziierte Hospitalisationen bei Kindern und Jugendlichen im Raum W{\"u}rzburg, Bayern}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-119041}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2014}, abstract = {Influenza geh{\"o}rt zu den h{\"a}ufigsten respiratorischen Erkrankungen im Kindesalter. Auf Grund der raschen weltweiten Verbreitung des im Fr{\"u}hjahr 2009 neu aufgetretenen pandemischen Influenza A (H1N1) 2009- Virus rief die Weltgesundheitsorganisation (WHO) am 11. Juni 2009 die h{\"o}chste Pandemiestufe aus. Ziel der vorliegenden Studie war es, alle hospitalisierten Kinder < 18 Jahren im Raum W{\"u}rzburg mit laborchemischem Nachweis von pandemischer Influenza A (H1N1) 2009 (PIA) zu erfassen und den klinischen Verlauf sowie die aufgetretenen Komplikationen zu beschreiben. Weiterhin wurde die PIA-assoziierte Hospitalisations-Inzidenz f{\"u}r das Haupteinzugsgebiet der Kliniken f{\"u}r verschiedene Altersgruppen berechnet und mit Hospitalisations-Inzidenzen f{\"u}r saisonale Influenza der Saisons 2006/2007 bis 2008/2009 verglichen. Im Zeitraum von Juli 2009 bis M{\"a}rz 2010 waren 94 Kinder < 18 Jahren (62\% m{\"a}nnlich) mit einer PIA-Infektion in station{\"a}rer Behandlung. Das Alter der Patienten lag im Median bei 7,1 Jahren (IQR: 3-12 Jahre). Eine Vorerkrankung bestand bei 40 Kindern (43\%), wobei hier Adipositas (n=12, 30\% der 40 Patienten mit Grunderkrankung), Asthma bronchiale (n=10, 25\%) und neurologische Erkrankungen (n=8, 20\%) am h{\"a}ufigsten waren. Die h{\"a}ufigsten Symptome bei station{\"a}rer Aufnahme waren Husten (n=75, 80\% der 94 Patienten), Fieber (n=73, 78\%) und Rhinitis (n=48, 51\%). Eine Komplikation der PIA trat bei 37 Kindern (39\%) auf, am h{\"a}ufigsten war eine Infektion der unteren Luftwege. Sechzehn Kinder (17\%) ben{\"o}tigten eine Sauerstoffsupplementierung und drei Kinder (3\%) wurden maschinell beatmet. Sechs Kinder (6\%) wurden intensivstation{\"a}r behandelt. Lediglich 3 Kinder (3\%) waren gegen PIA und eines (1\%) gegen saisonale Influenza geimpft. Die gesch{\"a}tzte Hospitalisations-Inzidenz im W{\"u}rzburger Raum lag bei 118/100.000 f{\"u}r Kinder unter 18 Jahren und war am h{\"o}chsten f{\"u}r Kinder unter einem Jahr (242/100.000). Die Hospitalisations-Inzidenz f{\"u}r saisonale Influenza A f{\"u}r Kinder unter 18 Jahren war in den drei vorhergehenden Saisons 2006/2007, 2007/2008 und 2008/2009 mit 41-97/100.000 niedriger als f{\"u}r PIA. Neben den 94 ambulant erworbenen Infektionen traten sieben nosokomiale Infektionen auf. Hierunter war ein Todesfall bei einem 16-j{\"a}hrigen M{\"a}dchen mit schweren Grunderkrankungen zu verzeichnen. Trotz der hohen Hospitalisierungs-Inzidenz verlief der {\"u}berwiegende Anteil an PIA-assoziierten Hospitalisierungen ohne schwere Komplikationen. Kinder mit einer Grunderkrankung waren h{\"a}ufiger von einer Komplikation der PIA betroffen und nur ein geringer Anteil dieser Patienten war gegen Influenza geimpft, obwohl eine explizite Impfempfehlung der St{\"a}ndigen Impfkommission am Robert Koch-Institut f{\"u}r diese Patientengruppe besteht. H{\"o}here Durchimpfungsraten sind notwendig, um die Krankheitslast und das Auftreten von Komplikationen zu reduzieren. Derzeit wird daher die Einf{\"u}hrung einer generellen Empfehlung der Impfung gegen Influenza f{\"u}r Kinder diskutiert.}, subject = {Schweineinfluenza}, language = {de} } @article{IsaiasDipaolaMichietal.2014, author = {Isaias, Ioannis Ugo and Dipaola, Mariangela and Michi, Marlies and Marzegan, Alberto and Volkmann, Jens and Rodocanachi Roidi, Mariana L. and Frigo, Carlo Albino and Cavallari, Paolo}, title = {Gait Initiation in Children with Rett Syndrome}, series = {PLoS ONE}, volume = {9}, journal = {PLoS ONE}, number = {4}, issn = {1932-6203}, doi = {10.1371/journal.pone.0092736}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-119789}, pages = {e92736}, year = {2014}, abstract = {Rett syndrome is an X-linked neurodevelopmental condition mainly characterized by loss of spoken language and a regression of purposeful hand use, with the development of distinctive hand stereotypies, and gait abnormalities. Gait initiation is the transition from quiet stance to steady-state condition of walking. The associated motor program seems to be centrally mediated and includes preparatory adjustments prior to any apparent voluntary movement of the lower limbs. Anticipatory postural adjustments contribute to postural stability and to create the propulsive forces necessary to reach steady-state gait at a predefined velocity and may be indicative of the effectiveness of the feedforward control of gait. In this study, we examined anticipatory postural adjustments associated with gait initiation in eleven girls with Rett syndrome and ten healthy subjects. Muscle activity (tibialis anterior and soleus muscles), ground reaction forces and body kinematic were recorded. Children with Rett syndrome showed a distinctive impairment in temporal organization of all phases of the anticipatory postural adjustments. The lack of appropriate temporal scaling resulted in a diminished impulse to move forward, documented by an impairment in several parameters describing the efficiency of gait start: length and velocity of the first step, magnitude and orientation of centre of pressure-centre of mass vector at the instant of (swing-)toe off. These findings were related to an abnormal muscular activation pattern mainly characterized by a disruption of the synergistic activity of antagonistic pairs of postural muscles. This study showed that girls with Rett syndrome lack accurate tuning of feedforward control of gait.}, language = {en} } @article{HaeuslerdelBarrioDiessneretal.2014, author = {H{\"a}usler, Sebastian F. M. and del Barrio, Itsaso Montalb{\´a}n and Diessner, Joachim and Stein, Roland G. and Strohschein, Jenny and H{\"o}nig, Arnd and Dietl, Johannes and Wischhusen, J{\"o}rg}, title = {Anti-CD39 and anti-CD73 antibodies A1 and 7G2 improve targeted therapy in ovarian cancer by blocking adenosine-dependent immune evasion}, series = {American Journal of Translational Research}, volume = {6}, journal = {American Journal of Translational Research}, number = {2}, issn = {1943-8141}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-120016}, pages = {129-139}, year = {2014}, abstract = {The ectonucleotidases CD39 and CD73 degrade ATP to adenosine which inhibits immune responses via the \(A_{2A}\) adenosine receptor (ADORA2A) on T and NK cells. The current study investigates the potential therapeutic use of the specific anti CD39- and anti CD73-antibodies A1 (CD39) and 7G2 (CD73) as these two ectonucleotidases are overexpressed in ovarian cancer (OvCA). As expected, NK cell cytotoxicity against the human ovarian cancer cell lines OAW-42 or SK-OV-3 was significantly increased in the presence of A1 or 7G2 antibody. While this might partly be due to antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, a luciferase-dependent assay for quantifying biologically active adenosine further showed that A1 and 7G2 can inhibit CD39 and CD73-dependent adenosine-generation. In turn, the reduction in adenosine levels achieved by addition of A1 and 7G2 to OAW-42 or SK-OV-3 cells was found to de-inhibit the proliferation of \(CD4^+\) T cells in coculture with OvCA cells. Likewise, blocking of CD39 and CD73 on OvCA cells via A1 and 7G2 led to an increased cytotoxicity of alloreactive primed T cells. Thus, antibodies like A1 and 7G2 could improve targeted therapy in ovarian cancer not only by specifically labeling overexpressed antigens but also by blocking adenosine-dependent immune evasion in this immunogenic malignancy.}, language = {en} } @article{DempfleHerpertzDahlmannTimmesfeldetal.2013, author = {Dempfle, Astrid and Herpertz-Dahlmann, Beate and Timmesfeld, Nina and Schwarte, Reinhild and Egberts, Karin M. and Pfeiffer, Ernst and Fleischhaker, Christian and Wewetzer, Christoph and B{\"u}hren, Katharina}, title = {Predictors of the resumption of menses in adolescent anorexia nervosa}, series = {BMC Psychiatry}, volume = {13}, journal = {BMC Psychiatry}, number = {308}, doi = {10.1186/1471-244X-13-308}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-122106}, year = {2013}, abstract = {Background: The resumption of menses is an important indicator of recovery in anorexia nervosa (AN). Patients with early-onset AN are at particularly great risk of suffering from the long-term physical and psychological consequences of persistent gonadal dysfunction. However, the clinical variables that predict the recovery of menstrual function during weight gain in AN remain poorly understood. The aim of this study was to investigate the impact of several clinical parameters on the resumption of menses in first-onset adolescent AN in a large, well-characterized, homogenous sample that was followed-up for 12 months. Methods: A total of 172 female adolescent patients with first-onset AN according to DSM-IV criteria were recruited for inclusion in a randomized, multi-center, German clinical trial. Menstrual status and clinical variables (i.e., premorbid body mass index (BMI), age at onset, duration of illness, duration of hospital treatment, achievement of target weight at discharge, and BMI) were assessed at the time of admission to or discharge from hospital treatment and at a 12-month follow-up. Based on German reference data, we calculated the percentage of expected body weight (\%EBW), BMI percentile, and BMI standard deviation score (BMI-SDS) for all time points to investigate the relationship between different weight measurements and resumption of menses. Results: Forty-seven percent of the patients spontaneously began menstruating during the follow-up period. \%EBW at the 12-month follow-up was strongly correlated with the resumption of menses. The absence of menarche before admission, a higher premorbid BMI, discharge below target weight, and a longer duration of hospital treatment were the most relevant prognostic factors for continued amenorrhea. Conclusions: The recovery of menstrual function in adolescent patients with AN should be a major treatment goal to prevent severe long-term physical and psychological sequelae. Patients with premenarchal onset of AN are at particular risk for protracted amenorrhea despite weight rehabilitation. Reaching and maintaining a target weight between the 15th and 20th BMI percentile is favorable for the resumption of menses within 12 months. Whether patients with a higher premorbid BMI may benefit from a higher target weight needs to be investigated in further studies.}, language = {en} } @article{HedrichHofmannPabliketal.2013, author = {Hedrich, Christian M. and Hofmann, Sigrun R. and Pablik, Jessica and Morbach, Henner and Girschick, Hermann J.}, title = {Autoinflammatory bone disorders with special focus on chronic recurrent multifocal osteomyelitis (CRMO)}, series = {Pediatric Rheumatology}, volume = {11}, journal = {Pediatric Rheumatology}, number = {47}, issn = {1546-0096}, doi = {10.1186/1546-0096-11-47}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-125694}, year = {2013}, abstract = {Sterile bone inflammation is the hallmark of autoinflammatory bone disorders, including chronic nonbacterial osteomyelitis (CNO) with its most severe form chronic recurrent multifocal osteomyelitis (CRMO). Autoinflammatory osteopathies are the result of a dysregulated innate immune system, resulting in immune cell infiltration of the bone and subsequent osteoclast differentiation and activation. Interestingly, autoinflammatory bone disorders are associated with inflammation of the skin and/or the intestine. In several monogenic autoinflammatory bone disorders mutations in disease-causing genes have been reported. However, regardless of recent developments, the molecular pathogenesis of CNO/CRMO remains unclear. Here, we discuss the clinical presentation and molecular pathophysiology of human autoinflammatory osteopathies and animal models with special focus on CNO/CRMO. Treatment options in monogenic autoinflammatory bone disorders and CRMO will be illustrated.}, language = {en} } @phdthesis{Hinderer2013, author = {Hinderer, Kirsten}, title = {Untersuchung der laryngealen Regelleistung in Form der Kurzzeitvariabilit{\"a}t der Grundfrequenz in vorsprachlichen Vokalisationen des 2. und 3. Lebensmonats von S{\"a}uglingen mit und ohne oro-faziale Spaltbildungen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-91423}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2013}, abstract = {Die vorliegende Arbeit analysiert vorsprachliche Laut{\"a}ußerungen des zweiten und dritten Lebensmonates von 19 S{\"a}uglingen mit oro-fazialen Spaltbildungen und 24 gesunden S{\"a}uglingen als Referenzgruppe erstmalig unter dem Aspekt des Einflusses einer erfolgten kieferorthop{\"a}dischen Fr{\"u}hbehandlung. Die Untersuchungen konzentrierten sich dabei auf die Grundfrequenz und die L{\"a}nge der Einzelvokalisationen sowie auf verschiedene Stimmstabilit{\"a}tsparameter (Jitter, Shimmer, PPQ). F{\"u}r die Grundfrequenz der Laut{\"a}ußerungen konnten weder deutliche Unterschiede zwischen S{\"a}uglingen mit oro-fazialen Spaltbildungen und den gesunden Gleichaltrigen festgestellt werden, noch konnte ein maßgeblicher Einfluss der Oberkieferplatte auf die mittlere Grundfrequenz vorsprachlicher Vokalisationen gezeigt werden. Die Tatsache, dass bei nahezu allen Analysen der Stimmstabilit{\"a}t ein positiver Effekt der Oberkieferplatte zu verzeichnen war, spricht stark daf{\"u}r, dass sich diese kieferorthop{\"a}dische Maßnahme positiv auf die Stabilit{\"a}t der Phonation auswirkt. Die hier durchgef{\"u}hrten Analysen zeigen vor allem signifikante Unterschiede zwischen der Kontrollgruppe und der Gruppe mit rechtsseitiger LKGS-Spalte. Inwieweit dieser Befund tats{\"a}chlich Bestand hat, m{\"u}ssen weiterf{\"u}hrende Studien zeigen, in denen insbesondere ein st{\"a}rkeres Augenmerk auf ad{\"a}quate begleitende p{\"a}daudiologische Untersuchungen gelegt werden sollte.}, subject = {Grundfrequenz}, language = {de} } @phdthesis{Forstner2013, author = {Forstner, Maria Elisabeth}, title = {Einfluss des transmembranen H{\"u}llproteins des humanen endogenen Retrovirus K (HERV-K) auf die Zytokinproduktion humaner in-vitro kultivierter unreifer und reifer dendritischer Zellen}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-102506}, school = {Universit{\"a}t W{\"u}rzburg}, year = {2013}, abstract = {Bei der Implantation des Fetus in den Uterus und w{\"a}hrend der Schwangerschaft kommt es zu einer Interaktion fetaler Trophoblastzellen mit dem m{\"u}tterlichen Immunsystem. Trotz vieler verschiedener Studien ist bis heute nicht grundlegend gekl{\"a}rt, welche Mechanismen zur immunologischen Akzeptanz des (semi-)allogenen Fetus durch die Mutter beitragen. Zur wechselseitigen Kommunikation zwischen Kind und Mutter tragen Zytokine bei, die von allen immunkompetenten Zellen sezerniert werden k{\"o}nnen und regulatorisch auf die Immunantwort wirken. Eine St{\"o}rung im Gleichgewicht der Zytokine kann zu Aborten, Pr{\"a}eklampsie oder anderen Pathologien f{\"u}hren. Eine wichtige Quelle von Zytokinen stellen u.a. die reifen und unreifen dendritischen Zellen (DC), die in der humanen Dezidua nachgewiesen wurden, dar. DC {\"u}bernehmen als effiziente Antigen pr{\"a}sentierende Zellen eine entscheidende Funktion im Immunsystem und k{\"o}nnen inflammatorische Immunantworten induzieren. Jedoch spielen sie auch eine wichtige Rolle bei der Vermittlung immunologischer Toleranz. Die menschliche Plazenta weist eine auff{\"a}llig starke Expression verschiedener humaner endogener Retroviren (HERV) auf. Immunmodulierende Eigenschaften von HERV wurden bereits beschrieben, jedoch nicht die direkte Wirkung von HERV-Proteinen der Plazenta auf Zellen des Immunsystems. Im Rahmen der Arbeit sollte daher die Wirkung des H{\"u}llproteins des HERV-K, das in den Zytotrophoblastenzellen und in den Zellen des extravill{\"o}sen Trophoblasten nachgewiesen wurde, auf die Zytokinproduktion unreifer (iDC) und reifer DC (mDC) untersucht werden. Als Modellsystem wurden in-vitro aus Monozyten des peripheren Blutes differenzierte DC gew{\"a}hlt. Die DC wurden in unreifem und reifem Zustand mit unterschiedlichen Konzentrationen von HERV-K-Peptiden (rekombinante Proteine (TM05.04 und TM12.12) bzw. Peptide aus 22 Aminos{\"a}uren (K120 und K177)) behandelt. Untersucht wurden die Ver{\"a}nderungen der Zytokinspiegel in den Zellkultur{\"u}berst{\"a}nden mittels Cytometric Bead Assay und Durchflusszytometrie. Die Messungen zeigten z.T. signifikante Ver{\"a}nderungen der Zytokinproduktion. So wurde die TNF-α-Sekretion der mDC durch K120 und K177 signifikant vermindert. Dieselben Peptide supprimierten ebenfalls signifikant die IL-8-Sekretion der mDC. Jedoch kam es durch alle vier HERV-Peptide (bei drei Peptiden signifikant) zu einer Steigerung der IL-8-Produktion in den iDC. Auch IL-6 wurde von den iDC durch HERV-K mehrheitlich signifikant vermehrt ausgesch{\"u}ttet. Bzgl. IL-6 ergaben sich jedoch keine signifikanten Ver{\"a}nderungen in den mDC. In allen Ans{\"a}tzen kam es zu einer konzentrationsabh{\"a}ngigen Stimulation der Sekretion des immunsuppressiven IL-10 (bei je drei Peptiden signifikante Ergebnisse). Keine signifikanten Ver{\"a}nderungen ergaben sich f{\"u}r IL1-β und IL-4. Die Erkenntnis, dass die HERV-Peptide die Zytokinproduktion der DC z.T. signifikant modulieren und diese Ver{\"a}nderung in den unterschiedlichen Reifestadien der DC variieren, l{\"a}sst vermuten, dass die in der humanen Plazenta exprimierten Proteine einen Einfluss auf den Verlauf einer Schwangerschaft nehmen. Bei einer Schwangerschaft sind extrem fein abgestimmte, komplexe Vorg{\"a}nge, bei denen viele verschiedene Faktoren eine Rolle spielen, f{\"u}r einen Erfolg vonn{\"o}ten. Eine {\"U}bertragung der in-vitro-Ergebnisse auf in-vivo-Zust{\"a}nde ist nicht leicht zu vollziehen. Die vorliegenden Ergebnisse sprechen jedoch f{\"u}r einen Einfluss des HERV-K auf die Kommunikation zwischen Fetus und Mutter. Inwiefern genau und wie wichtig bzw. essentiell die Expression der HERV-K-Peptide f{\"u}r einen physiologischen Verlauf der Schwangerschaft ist, ob sie einen Einfluss auf Pathologien w{\"a}hrend der Gestation hat und ob dem HERV-K eine Bedeutung in der humanen Evolution zukommt, kann mit dieser Arbeit nicht gekl{\"a}rt werden. Jedoch gibt diese Arbeit Anlass daf{\"u}r, den Einfluss des HERV-K auf die menschliche Fortpflanzung weitergehend zu untersuchen.}, subject = {Fetomaternal}, language = {de} } @article{NeubauerWirthRufetal.2012, author = {Neubauer, Henning and Wirth, Clemens and Ruf, Katharina and Hebestreit, Helge and Beer, Meinrad}, title = {Acute Muscle Trauma due to Overexercise in an Otherwise Healthy Patient with Cystic Fibrosis}, series = {Case Reports in Pediatrics}, volume = {2012}, journal = {Case Reports in Pediatrics}, number = {527989}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-123967}, year = {2012}, abstract = {Cystic fibrosis (CF) is one of the most common inherited diseases and is caused by mutations in the CFTR gene. Although the pulmonary and gastrointestinal manifestations of the disease remain in the focus of treatment, recent studies have shown expression of the CFTR gene product in skeletal muscle cells and observed altered intramuscular \(Ca^{2+}\) release dynamics in CFTR-deficient animal models. Physical exercise is beneficial for maintaining fitness and well-being in CF patients and constitutes one aspect of modern multimodal treatment, which has considerably increased life span and reduced morbidity. We report on a case of acute muscle trauma resulting from excessive dumbbell exercise in a young adult with cystic fibrosis and describe clinical, laboratory and imaging characteristics of acute exercise-induced muscle injury.}, language = {en} } @article{OttoRubenwolfBurgeretal.2012, author = {Otto, Wolfgang and Rubenwolf, Peter C. and Burger, Maximilian and Fritsche, Hans-Martin and R{\"o}ßler, Wolfgang and May, Matthias and Hartmann, Arndt and Hofst{\"a}dter, Ferdinand and Wieland, Wolf F. and Denzinger, Stefan}, title = {Loss of aquaporin 3 protein expression constitutes an independent prognostic factor for progression-free survival: an immunohistochemical study on stage pT1 urothelial bladder cancer}, series = {BMC Cancer}, volume = {12}, journal = {BMC Cancer}, number = {459}, doi = {10.1186/1471-2407-12-459}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-135679}, year = {2012}, abstract = {Background: Treatment of patients with stage pT1 urothelial bladder cancer (UBC) continues to be a challenge due to its unpredictable clinical course. Reliable molecular markers that help to determine appropriate individual treatment are still lacking. Loss of aquaporin (AQP) 3 protein expression has previously been shown in muscle-invasive UBC. The aim of the present study was to investigate the prognostic value of AQP3 protein expression with regard to the prognosis of stage pT1 UBC. Method: AQP 3 protein expression was investigated by immunohistochemistry in specimens of 87 stage T1 UBC patients, who were diagnosed by transurethral resection of the bladder (TURB) and subsequent second resection at a high-volume urological centre between 2002 and 2009. Patients underwent adjuvant instillation therapy with Bacillus Calmette-Guerin (BCG). Loss of AQP3 protein expression was defined as complete absence of the protein within the whole tumour. Expression status was correlated retrospectively with clinicopathological and follow-up data (median: 31 months). Multivariate Cox regression analysis was used to assess the value of AQP3 tumour expression with regard to recurrence-free (RFS), progression-free (PFS) and cancer-specific survival (CSS). RFS, PFS and CSS were calculated by Kaplan-Meier analysis and Log rank test. Results: 59\% of patients were shown to exhibit AQP3-positive tumours, whereas 41\% of tumours did not express the marker. Loss of AQP3 protein expression was associated with a statistically significantly worse PFS (20\% vs. 72\%, p=0.020). This finding was confirmed by multivariate Cox regression analysis (HR 7.58, CI 1.29 - 44.68; p=0.025). Conclusions: Loss of AQP3 protein expression in pT1 UBC appears to play a key role in disease progression and is associated with worse PFS. Considering its potential prognostic value, assessment of AQP3 protein expression could be used to help stratify the behavior of patients with pT1 UBC.}, language = {en} } @article{BenderReschKleinetal.2012, author = {Bender, Stephan and Resch, Franz and Klein, Christoph and Renner, Tobias and Fallgatter, Andreas J. and Weisbrod, Matthias and Romanos, Marcel}, title = {Influence of Stimulant Medication and Response Speed on Lateralization of Movement-Related Potentials in Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder}, series = {PLoS One}, volume = {7}, journal = {PLoS One}, number = {6}, doi = {10.1371/journal.pone.0039012}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-135262}, pages = {e39012}, year = {2012}, abstract = {Background: Hyperactivity is one of the core symptoms in attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). However, it remains unclear in which way the motor system itself and its development are affected by the disorder. Movement-related potentials (MRP) can separate different stages of movement execution, from the programming of a movement to motor post-processing and memory traces. Pre-movement MRP are absent or positive during early childhood and display a developmental increase of negativity. Methods: We examined the influences of response-speed, an indicator of the level of attention, and stimulant medication on lateralized MRP in 16 children with combined type ADHD compared to 20 matched healthy controls. Results: We detected a significantly diminished lateralisation of MRP over the pre-motor and primary motor cortex during movement execution (initial motor potential peak, iMP) in patients with ADHD. Fast reactions (indicating increased visuo-motor attention) led to increased lateralized negativity during movement execution only in healthy controls, while in children with ADHD faster reaction times were associated with more positive amplitudes. Even though stimulant medication had some effect on attenuating group differences in lateralized MRP, this effect was insufficient to normalize lateralized iMP amplitudes. Conclusions: A reduced focal (lateralized) motor cortex activation during the command to muscle contraction points towards an immature motor system and a maturation delay of the (pre-) motor cortex in children with ADHD. A delayed maturation of the neuronal circuitry, which involves primary motor cortex, may contribute to ADHD pathophysiology.}, language = {en} } @article{HavikDegenhardtJohanssonetal.2012, author = {Havik, Bjarte and Degenhardt, Franziska A. and Johansson, Stefan and Fernandes, Carla P. D. and Hinney, Anke and Scherag, Andr{\´e} and Lybaek, Helle and Djurovic, Srdjan and Christoforou, Andrea and Ersland, Kari M. and Giddaluru, Sudheer and O'Donovan, Michael C. and Owen, Michael J. and Craddock, Nick and M{\"u}hleisen, Thomas W. and Mattheisen, Manuel and Schimmelmann, Benno G. and Renner, Tobias and Warnke, Andreas and Herpertz-Dahlmann, Beate and Sinzig, Judith and Albayrak, {\"O}zg{\"u}r and Rietschel, Marcella and N{\"o}then, Markus M. and Bramham, Clive R. and Werge, Thomas and Hebebrand, Johannes and Haavik, Jan and Andreassen, Ole A. and Cichon, Sven and Steen, Vidar M. and Le Hellard, Stephanie}, title = {DCLK1 Variants Are Associated across Schizophrenia and Attention Deficit/Hyperactivity Disorder}, series = {PLoS One}, volume = {7}, journal = {PLoS One}, number = {4}, doi = {10.1371/journal.pone.0035424}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-135285}, pages = {e35424}, year = {2012}, abstract = {Doublecortin and calmodulin like kinase 1 (DCLK1) is implicated in synaptic plasticity and neurodevelopment. Genetic variants in DCLK1 are associated with cognitive traits, specifically verbal memory and general cognition. We investigated the role of DCLK1 variants in three psychiatric disorders that have neuro-cognitive dysfunctions: schizophrenia (SCZ), bipolar affective disorder (BP) and attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD). We mined six genome wide association studies (GWASs) that were available publically or through collaboration; three for BP, two for SCZ and one for ADHD. We also genotyped the DCLK1 region in additional samples of cases with SCZ, BP or ADHD and controls that had not been whole-genome typed. In total, 9895 subjects were analysed, including 5308 normal controls and 4,587 patients (1,125 with SCZ, 2,496 with BP and 966 with ADHD). Several DCLK1 variants were associated with disease phenotypes in the different samples. The main effect was observed for rs7989807 in intron 3, which was strongly associated with SCZ alone and even more so when cases with SCZ and ADHD were combined (P-value = 4x10\(^{-5}\) and 4x10\(^{-6}\), respectively). Associations were also observed with additional markers in intron 3 (combination of SCZ, ADHD and BP), intron 19 (SCZ+BP) and the 3'UTR (SCZ+BP). Our results suggest that genetic variants in DCLK1 are associated with SCZ and, to a lesser extent, with ADHD and BP. Interestingly the association is strongest when SCZ and ADHD are considered together, suggesting common genetic susceptibility. Given that DCLK1 variants were previously found to be associated with cognitive traits, these results are consistent with the role of DCLK1 in neurodevelopment and synaptic plasticity.}, language = {en} } @article{NeuhoffBruderBartlingetal.2012, author = {Neuhoff, Nina and Bruder, Jennifer and Bartling, J{\"u}rgen and Warnke, Andreas and Remschmidt, Helmut and M{\"u}ller-Myhsok, Bertram and Schulte-K{\"o}rne, Gerd}, title = {Evidence for the Late MMN as a Neurophysiological Endophenotype for Dyslexia}, series = {PLoS One}, volume = {7}, journal = {PLoS One}, number = {5}, doi = {10.1371/journal.pone.0034909}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-133686}, pages = {e34909}, year = {2012}, abstract = {Dyslexia affects 5-10\% of school-aged children and is therefore one of the most common learning disorders. Research on auditory event related potentials (AERP), particularly the mismatch negativity (MMN) component, has revealed anomalies in individuals with dyslexia to speech stimuli. Furthermore, candidate genes for this disorder were found through molecular genetic studies. A current challenge for dyslexia research is to understand the interaction between molecular genetics and brain function, and to promote the identification of relevant endophenotypes for dyslexia. The present study examines MMN, a neurophysiological correlate of speech perception, and its potential as an endophenotype for dyslexia in three groups of children. The first group of children was clinically diagnosed with dyslexia, whereas the second group of children was comprised of their siblings who had average reading and spelling skills and were therefore "unaffected'' despite having a genetic risk for dyslexia. The third group consisted of control children who were not related to the other groups and were also unaffected. In total, 225 children were included in the study. All children showed clear MMN activity to/da/-/ba/ contrasts that could be separated into three distinct MMN components. Whilst the first two MMN components did not differentiate the groups, the late MMN component (300-700 ms) revealed significant group differences. The mean area of the late MMN was attenuated in both the dyslexic children and their unaffected siblings in comparison to the control children. This finding is indicative of analogous alterations of neurophysiological processes in children with dyslexia and those with a genetic risk for dyslexia, without a manifestation of the disorder. The present results therefore further suggest that the late MMN might be a potential endophenotype for dyslexia.}, language = {en} } @article{vonKriesWeissFalkenhorstetal.2011, author = {von Kries, R{\"u}diger and Weiss, Susanne and Falkenhorst, Gerhard and Wirth, Stephan and Kaiser, Petra and Huppertz, Hans-Iko and Tenenbaum, Tobias and Schroten, Horst and Streng, Andrea and Liese, Johannes and Shai, Sonu and Niehues, Tim and Girschick, Hermann and Kuscher, Ellen and Sauerbrey, Axel and Peters, Jochen and Wirsing von Koenig, Carl Heinz and R{\"u}ckinger, Simon and Hampl, Walter and Michel, Detlef and Mertens, Thomas}, title = {Post-Pandemic Seroprevalence of Pandemic Influenza A (H1N1) 2009 Infection (Swine Flu) among Children < 18 Years in Germany}, series = {PLoS ONE}, volume = {6}, journal = {PLoS ONE}, number = {9}, doi = {10.1371/journal.pone.0023955}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-141698}, pages = {e23955}, year = {2011}, abstract = {Background: We determined antibodies to the pandemic influenza A (H1N1) 2009 virus in children to assess: the incidence of (H1N1) 2009 infections in the 2009/2010 season in Germany, the proportion of subclinical infections and to compare titers in vaccinated and infected children. Methodology/Principal Findings: Eight pediatric hospitals distributed over Germany prospectively provided sera from in-or outpatients aged 1 to 17 years from April 1(st) to July 31(st) 2010. Vaccination history, recall of infections and sociodemographic factors were ascertained. Antibody titers were measured with a sensitive and specific in-house hemagglutination inhibition test (HIT) and compared to age-matched sera collected during 6 months before the onset of the pandemic in Germany. We analyzed 1420 post-pandemic and 300 pre-pandemic sera. Among unvaccinated children aged 1-4 and 5-17 years the prevalence of HI titers (>= 1:10) was 27.1\% (95\% CI: 23.5-31.3) and 53.5\% (95\% CI: 50.9-56.2) compared to 1.7\% and 5.5\%, respectively, for pre-pandemic sera, accounting for a serologically determined incidence of influenza A (H1N1) 2009 during the season 2009/2010 of 25,4\% (95\% CI : 19.3-30.5) in children aged 1-4 years and 48.0\% (95\% CI: 42.6-52.0) in 5-17 year old children. Of children with HI titers >= 1: 10, 25.5\% (95\% CI: 22.5-28.8) reported no history of any infectious disease since June 2009. Among vaccinated children, 92\% (95\%-CI: 87.0-96.6) of the 5-17 year old but only 47.8\% (95\%-CI: 33.5-66.5) of the 1-4 year old children exhibited HI titers against influenza A virus (H1N1) 2009. Conclusion: Serologically determined incidence of influenza A (H1N1) 2009 infections in children indicates high infection rates with older children (5-17 years) infected twice as often as younger children. In about a quarter of the children with HI titers after the season 2009/2010 subclinical infections must be assumed. Low HI titers in young children after vaccination with the AS03(B)-adjuvanted split virion vaccine need further scrutiny.}, language = {en} } @article{HammHoeger2011, author = {Hamm, Henning and H{\"o}ger, Peter H}, title = {Skin Tumors in Childhood}, series = {Deutsches {\"A}rzteblatt International}, volume = {108}, journal = {Deutsches {\"A}rzteblatt International}, number = {20}, doi = {10.3238/arztebl.2011.0347}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-142402}, pages = {347-353}, year = {2011}, abstract = {Background: Dermatologists, paediatricians, and general practitioners are often consulted by worried parents for the evaluation of a cutaneous tumor. Methods: Selective literature review. Results: Only 1-2\% of skin tumors excised in children turn out to be malignant when examined histologically. Warning signs of malignancy include rapid growth, firm consistency, diameter exceeding 3 cm, ulceration, a non-movable mass, and presence in the neonatal period. The more common malignant skin tumors in adults-basal cell carcinoma, cutaneous squamous cell carcinoma, and melanoma-are very rare in childhood. Congenital melanocytic nevi and sebaceous nevi bear a lower malignant potential than previously believed; nevertheless, their excision is often indicated. A Spitz nevus can mimic a melanoma both clinically and histologically. Some benign skin tumors of childhood tend to regress spontaneously within a few years but may cause complications at particular locations and when multiple. For infantile hemangiomas requiring systemic treatment because of imminent obstruction or ulceration, propranolol seems to have a far more favorable risk-benefit ratio than corticosteroids. Conclusion: Physicians need specialized knowledge in order to decide whether a skin tumor in a child should be excised, non-surgically treated, or further evaluated, or whether it can be safely left untreated because of the likelihood of spontaneous remission.}, language = {en} } @article{GoepelBiehlKissleretal.2011, author = {Goepel, Johanna and Biehl, Stefanie C. and Kissler, Johanna and Paul-Jordanov, Isabelle}, title = {Pro- and antisaccades in children elicited by visual and acoustic targets - does modality matter?}, series = {BMC Pediatrics}, volume = {11}, journal = {BMC Pediatrics}, number = {116}, doi = {10.1186/1471-2431-11-116}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-141807}, pages = {1-8}, year = {2011}, abstract = {Background: Children are able to inhibit a prepotent reaction to suddenly arising visual stimuli, although this skill is not yet as pronounced as it is in adulthood. However, up to now the inhibition mechanism to acoustic stimuli has been scarcely investigated Methods: Reflexive (prosaccade) and inhibitory (antisaccade) responses to visual and acoustic targets were examined with an eye tracker system in 31 children between seven and twelve years of age using a gap-overlap task and two target eccentricities. Results: Acoustically cued saccades had longer reaction times than visually cued saccades. A gap effect (i.e., shorter reaction time in the gap than the overlap condition) was only found for visually elicited saccades, whereas an eccentricity effect (i.e., faster saccades to more laterally presented targets - 12 degrees vs. 6 degrees or rather 90 degrees vs. 45 degrees) was only present in the acoustic condition. Longer reaction times of antisaccades compared to prosaccades were found only in the visual task. Across both tasks the typical pattern of elevated error rates in the antisaccade condition was found. Antisaccade errors declined with age, indicating an ongoing development of inhibitory functions. Conclusions: The present results lay the ground for further studies of acoustically triggered saccades in typically as well as atypically developing children and it might thus be possible to upgrade physiological diagnostic tools.}, language = {en} } @article{ReinardsAlbersBrinkmanetal.2011, author = {Reinards, THCM and Albers, HM and Brinkman, DMC and Kamphuis, SSM and van Rossum, MAJ and Hoppenreijs, EPAH and Girschick, HJ and Wouters, C and Saurenmann, RK and Houwing-Duistermaat, JJ and Toes, REM and Huizinga, TWJ and ten Cate, R and Schilham, MW}, title = {Association of the CCR5Δ32 variant with juvenile idiopathic arthritis in a meta-analysis}, series = {Pediatric Rheumatology}, volume = {9}, journal = {Pediatric Rheumatology}, number = {Suppl. 1}, doi = {10.1186/1546-0096-9-S1-P287}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-133763}, pages = {P287}, year = {2011}, abstract = {No abstract available.}, language = {en} } @article{ReinardsAlbersBrinkmanetal.2011, author = {Reinards, THCM and Albers, HM and Brinkman, DMC and Kamphuis, SSM and van Rossum, MAJ and Hoppenreijs, EPAH and Girschick, HJ and Wouters, C and Saurenmann, RK and Houwing-Duistermaat, JJ and Toes, REM and Huizinga, TWJ and ten Cate, R and Schilham, MW}, title = {Association of the CD226 (DNAM-1) Gly307Ser polymorphism with juvenile idiopathic arthritis}, series = {Pediatric Rheumatology}, volume = {9}, journal = {Pediatric Rheumatology}, number = {Suppl. 1}, doi = {10.1186/1546-0096-9-S1-P286}, url = {http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bvb:20-opus-133773}, pages = {P286}, year = {2011}, abstract = {No abstract available.}, language = {en} }