Dokument-ID Dokumenttyp Verfasser/Autoren Herausgeber Haupttitel Abstract Auflage Verlagsort Verlag Erscheinungsjahr Seitenzahl Schriftenreihe Titel Schriftenreihe Bandzahl ISBN Quelle der Hochschulschrift Konferenzname Quelle:Titel Quelle:Jahrgang Quelle:Heftnummer Quelle:Erste Seite Quelle:Letzte Seite URN DOI Abteilungen OPUS4-7217 Dissertation Haydn, Johannes Regulation of ERK1/2 signaling in melanoma Die Mechanismen in einer Zelle, die die Genexpression und somit den Stoffwechsel, das Wachstum und das gesamte Zellverhalten steuern, sind ebenso bedeutsam für das Verständnis der grundlegenden Biologie einer lebenden Zelle wie für die Vorgänge der Krebsentstehung. Dabei bilden hochvernetzte, und strikt regulierte Signaltransduktionswege die Basis für ein belastbares und zugleich hochflexibles regulatorisches Netzwerk. Die Störung solcher Signalkaskaden kann zum einen ursächlich aber auch modifizierend auf die Bildung von Tumoren wirken. Die von Rezeptortyrosinkinasen (RTK) und RAS abhängigen Signalwege, die zur Aktivierung von AKT und ERK1/2 führen, sind hierbei von besonderem Interesse für die Entstehung des malignen Melanoms. Mutationen in Komponenten dieser Wege (z.B. NRAS, BRAF oder PTEN), die die Signalstärke erhöhen kommen in Melanomen sehr häufig vor. Im ersten Teil dieser Arbeit wurden die unterschiedlichen und vielfältigen Funktionen von MKP2, einem Feedbackregulator des ERK1/2-Weges, unter verschiedenen zellulären Rahmenbedingungen, untersucht. Des Weiteren wird eine Funktion des zum AP1-Komplex gehörenden FOSL1, einem unter transkriptioneller Kontrolle des ERK1/2-Weges stehendem Transkriptionsfaktors, hinsichtlich der Steuerung der Zell-Proliferation gezeigt. Weiterhin habe ich Aspekte der direkten pharmakologischen Inhibition des ERK1/2-Weges hinsichtlich ihres Effekts auf die Auslösung von Apoptose untersucht. Aufgrund der Häufigkeit von Mutationen in Genen, die für Proteine des ERK1/2-Weges kodieren (z.B. NRASQ61K, BRAFV600E), gilt die Inhibition dieses Signalwegs als vielversprechende Strategie zur Behandlung des Melanoms. Auch wenn klinische Studien, die Inhibitoren für MEK oder RAF als Einzelmedikamente verwenden, bei mehrmonatiger Behandlung sehr erfolgreich sind, konnten so keine langfristigen Erfolge erzielt werden. Aus diesem Grund werden nun Kombinationstherapien, die einen Inhibitor des ERK1/2-Weges und eine weitere Form der Therapie kombinieren, untersucht. Der zweite Teil dieser Arbeit beschreibt, dass der spezifische MEK Inhibitor PD184352 Melanomzellen vor der Apoptosewirkung von Cisplatin schützen kann. Einzelbehandlung mit Cisplatin führt hierbei zur Akkumulation von DNA Schäden, die wiederum Caspase-abhängig Apoptose induzieren. Zusätzliche Anwendung des MEK Inhibitors verringerte jedoch in einigen Zelllinien das Potential von Cisplatin, Apoptose auszulösen. Diese Zellen zeigten eine verstärkte Aktivierung der Serin/Threonin-KInase AKT nach MEK Inhibition. Diese AKT Aktivierung führte zur Inaktivierung der FOXO Transkriptionsfaktoren, was wiederum die Expression des pro-apoptotischen BH3-only Proteins PUMA verringerte. PUMA selbst ist ein wichtiger Bestandteil der Apoptose Maschinerie, die durch Cisplatin aktiviert wird. Die im Rahmen dieser Arbeit erhaltenen Befunde deuten darauf hin, dass RTKs, im besonderen EGFR, bei diesem Crosstalk eine Rolle spielen. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Inhibition des RAS/RAF/MEK/ERK Signalweges im Melanom nicht zwangsläufig von Vorteil sein muss, falls die Zellen gleichzeitig mit einem genotoxischen Medikament behandelt werden. Hier kann sie sogar die Überlebensfähigkeit von Melanomzellen unter Apoptose induzierenden Bedingungen verbessern. 2012 urn:nbn:de:bvb:20-opus-85727 Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften