Dokument-ID Dokumenttyp Verfasser/Autoren Herausgeber Haupttitel Abstract Auflage Verlagsort Verlag Erscheinungsjahr Seitenzahl Schriftenreihe Titel Schriftenreihe Bandzahl ISBN Quelle der Hochschulschrift Konferenzname Quelle:Titel Quelle:Jahrgang Quelle:Heftnummer Quelle:Erste Seite Quelle:Letzte Seite URN DOI Abteilungen OPUS4-18003 Dissertation Wirsching, Isabelle LTD-artige zentralmotorische Plastizität im Schubereignis bei Patienten mit Multipler Sklerose Die Multiple Sklerose ist eine chronisch entzündliche Erkrankung des zentralen Nervensystems. Durch ein komplexes Zusammenspiel von Genetik, Autoimmunvorgängen und proinflammatorischen Prozessen kommt es zur Demyelinisierung sowie zu axonalen Schäden und kortikalen Läsionen (Calabrese et al., 2010; Ciccarelli et al., 2014; International Multiple Sclerosis Genetics et al., 2011; Leray et al., 2015). In den Industrieländern ist diese Erkrankung eine der häufigsten Ursachen für langfristige Behinderung bereits im frühen Lebensalter (Flores-Alvarado, Gabriel- 46 Ortiz, Pacheco-Mois, & Bitzer-Quintero, 2015). Die Diskrepanz allerdings zwischen klinischer Symptomatik und den Befunden der Bildgebung (Barkhof, 2002) gibt Anlass dafür, Adaptionsmöglichkeiten detailliert zu erforschen. Vorgänge der Neuroplastizität mit LTP und LTD als Basismechanismen erscheinen dabei zunehmend Beachtung zu finden (Dayan & Cohen, 2011; Zeller et al., 2011). Welche Rolle diese Prozesse allerdings im akuten Schub, während der häufig stark ausgeprägten Symptomatik, insbesondere aber auch während ihrer Rückbildung spielen, bleibt bisher weitgehend ungeklärt. Eine Untersuchung zu stimulationsinduzierter LTP-artiger Plastizität im Schub deutete auf einen möglichen Zusammenhang zwischen Ausmaß der Symptomrückbildung und PAS25-induziertem LTP-Effekt hin (Mori et al., 2014). In der vorliegenden Arbeit wurde komplementär hierzu die stimulationsinduzierte LTD-artige Plastizität bei 19 MS- bzw. CIS-Patienten während des steroidbehandelten akuten Schubes untersucht. Als Kontrollgruppe wurden alters- und geschlechtsgematchte gesunde Probanden untersucht. Die Messungen wurden mithilfe eines Protokolls der assoziativen Paarstimulation durchgeführt. Paarstimulation wird die Kombination aus der peripher elektrischen und transkraniell magnetischen Stimulation genannt. Das in unserer Studie verwendete Protokoll sieht ein Interstimulusintervall von 10ms vor (PAS10). Der Effekt der Paarstimulation wird durch Messungen der Exzitabilität des motorischen Kortex mittels motorisch evozierter Potenziale (MEP) jeweils vor und nach der Intervention gemessen. Bei den MS-Patienten wurden diese Daten zum Zeitpunkt des Schubes (t1) und 12 Wochen danach (t2) erhoben; die gesunden Kontrollen wurden nur einmal gemessen. Daneben wurde bei den Schubpatienten zur Quantifizierung der klinischen Symptomatik jeweils zum ersten und zum zweiten Zeitpunkt der MSFC erhoben. Die MS-Patienten zeigten im akuten MS-Schub im Gegensatz zu der Kontrollgruppe aus Gesunden keinen LTD-artigen, sondern einen inversen, sprich einen signifikant LTP-artigen Effekt; dieser war zum Zeitpunkt t2 nicht mehr zu erkennen. Der Unterschied zwischen den PAS10-Effekten der MS- und der Kontrollgruppe war ebenfalls signifikant. Der Vergleich der MSFC-Werte der MS-Gruppe zwischen t1 und t2 erbrachte eine signifikante klinische Besserung. Eine signifikante Korrelation zwischen 47 den neurophysiologischen und klinischen Daten bzw. ihren Veränderungen zwischen t1 und t2 zeigte sich nicht. Diese Ergebnisse untermauern und erweitern bereits bestehende Hinweise, dass während der akuten Inflammationsprozesse des MS-Schubes veränderte Voraussetzungen für die Induzierbarkeit von Plastizität gegeben sind. Nicht nur, wie bereits gezeigt, die LTP-artige, sondern offenbar auch die LTD-artige assoziative Plastizität zeigt sich stark von den humoralen Veränderungen im steroidbehandelten Schub beeinflusst. Weitere Studien in stärker vorselektierten Patientengruppen sollten der Frage nachgehen, inwieweit LTD-artige Plastizität sich in verschiedenen Subgruppen mit unterschiedlichen Schubsymptomen unterscheidet. Des Weiteren ist der Frage weiter nachzugehen, ob LTD-artige Plastizität funktional zur Adaption im Rahmen des Schubereignisses notwendig ist und inwieweit deren Unterdrückung bzw. Ersatz durch Langzeitpotenzierung potenziell einer Adaption im Wege steht. Sollten potenzielle Folgestudien bestätigen, dass LTD- und LTP-artige Plastizität im Schub möglicherweise häufig dysfunktional ausgeprägt ist und einer optimalen Regeneration entgegensteht, wären daraus praktische Implikationen zu ziehen. Die Entwicklung neuer Trainingsprogramme oder elektrophysiologischer Konzepte könnte ein nächstes Ziel dieses Forschungszweiges sein, um potenziell dysfunktionale Plastizität zu vermeiden und physiologische Prozesse bereits im Schub zu fördern. 2019 urn:nbn:de:bvb:20-opus-180036 10.25972/OPUS-18003 Neurologische Klinik und Poliklinik OPUS4-6590 Wissenschaftlicher Artikel Zeller, Daniel; Dang, Su-Yin; Weise, David; Rieckmann, Peter; Toyka, Klaus V.; Classen, Joseph Excitability decreasing central motor plasticity is retained in multiple sclerosis patients Background: Compensation of brain injury in multiple sclerosis (MS) may in part work through mechanisms involving neuronal plasticity on local and interregional scales. Mechanisms limiting excessive neuronal activity may have special significance for retention and (re-)acquisition of lost motor skills in brain injury. However, previous neurophysiological studies of plasticity in MS have investigated only excitability enhancing plasticity and results from neuroimaging are ambiguous. Thus, the aim of this study was to probe long-term depression-like central motor plasticity utilizing continuous theta-burst stimulation (cTBS), a non-invasive brain stimulation protocol. Because cTBS also may trigger behavioral effects through local interference with neuronal circuits, this approach also permitted investigating the functional role of the primary motor cortex (M1) in force control in patients with MS. Methods: We used cTBS and force recordings to examine long-term depression-like central motor plasticity and behavioral consequences of a M1 lesion in 14 patients with stable mild-to-moderate MS (median EDSS 1.5, range 0 to 3.5) and 14 age-matched healthy controls. cTBS consisted of bursts (50 Hz) of three subthreshold biphasic magnetic stimuli repeated at 5 Hz for 40 s over the hand area of the left M1. Corticospinal excitability was probed via motor-evoked potentials (MEP) in the abductor pollicis brevis muscle over M1 before and after cTBS. Force production performance was assessed in an isometric right thumb abduction task by recording the number of hits into a predefined force window. Results: cTBS reduced MEP amplitudes in the contralateral abductor pollicis brevis muscle to a comparable extent in control subjects (69 ± 22% of baseline amplitude, p < 0.001) and in MS patients (69 ± 18%, p < 0.001). In contrast, postcTBS force production performance was only impaired in controls (2.2 ± 2.8, p = 0.011), but not in MS patients (2.0 ± 4.4, p = 0.108). The decline in force production performance following cTBS correlated with corticomuscular latencies (CML) in MS patients, but did not correlate with MEP amplitude reduction in patients or controls. Conclusions: Long-term depression-like plasticity remains largely intact in mild-to-moderate MS. Increasing brain injury may render the neuronal networks less responsive toward lesion-induction by cTBS. 2012 urn:nbn:de:bvb:20-opus-76333 Neurologische Klinik und Poliklinik OPUS4-2958 Dissertation Eskandar, Kevin Langzeitdepressions-ähnliche Minderung kortikospinaler Exzitabilität durch ein assoziatives Paarstimulationsprotokoll : Methodische Untersuchungen und neurophysiologisches Mapping Neuronale Plastizität ist die Voraussetzung für Lernen und Erinnerung. Sie wurde in einer Reihe von Experimenten am Menschen und am Tier eindrucksvoll demonstriert. Das zugrunde liegende Prinzip neuronaler Plastizität ist die Modulierbarkeit synaptischer Übertragungseffizienz. Diese kann im Sinne einer Langzeitpotenzierung (LTP) sowohl hinauf als auch im Sinne einer Langzeitdepression (LTD) herab reguliert werden. Von besonderem Interesse im Allgemeinen und für diese Arbeit ist das Prinzip der assoziativen LTD: Wirkt auf das postsynaptische Neuron zunächst ein starker depolarisierender Reiz und danach in enger zeitlicher Kopplung ein schwacher nicht depolarisierender Reiz so kommt es in der Folge zu einer Erniedrigung der synaptischen Übertragungseffizienz. Für den menschlichen Motorkortex wurde ein experimentelles Protokoll entwickelt, dass mit Hilfe etablierter neurophysiologischer Methoden eine Veränderung der synaptischen Übertragungseffizienz im Sinne eines LTD-ähnlichen Phänomens bewirkt: beinahe synchrone und repetitive Kopplung peripherer N. medianus Stimulation (entspricht dem nicht depolarisierenden Reiz) und kontralateraler transkranieller Magnetstimulation (entspricht dem depolarisierenden Reiz) führt zu einer signifikanten Amplitudenreduktion der magnetisch evozierbaren Potentiale (MEP) des M. abductor pollicis brevis (APB). Voraussetzung für die Effektivität der assoziativen Paarstimulation (PAS-Protokoll) ist, dass der depolarisierende Reiz wenige Millisekunden vor dem nicht depolarisierenden Reiz auf die synaptischen Verbindungen des zentralen APB-Repräsentationsareals einwirkt. Das Ziel dieser Arbeit war es zunächst durch Optimierung der im PAS-Protokoll etablierten Stimulationsparameter die Robustheit und das Ausmaß der erzeugten Exzitabilitätsminderung im APB-Kortexareals zu steigern. Untersucht wurde erstens der Einfluss der Steigerung der Frequenz, sowie zweitens der absoluten Zahl applizierter Paarreize. Drittens wurde untersucht ob ein optimaler Wirkzeitabstand zwischen den beiden assoziativen Stimuli besteht: Eine Synchronisierung des Intervalls zwischen den beiden Paarreizen durch Normierung auf die individuelle Körperlänge führt zu einem konstanten Wirkzeitabstand innerhalb der synaptischen Verbindungen des zentralen APB-Repräsentationsareales. Dies erlaubt eine systematische Untersuchung des optimalen Wirkzeitabstandes der assoziativen Paarreize unabhängig von der individuellen Körperlänge. Mit einem so optimierten PAS-Protokoll wurde der zweite Teil der Arbeit durchgeführt: In den eben beschriebenen Vorversuchen wurde die Änderung der kortikomuskulären Exzitabilität durch Vergleich der durchschnittlichen MEP-Amplituden des Punktes der Schädeldecke, von dem aus eine maximale Reizantwort im Zielmuskel erzeugbar war bestimmt. Um jedoch eine möglichst umfassende Aussage über die Veränderung kortikomuskulärer Exzitabilität treffen zu können, wurde ein etabliertes Kartierungsverfahren verwendet, das eine Darstellung des APB-Repräsentationsareales als zweidimensionale Karte ermöglicht. Mit Hilfe dieser Mapping-Untersuchung sind Aussagen über die räumliche Dimension der Veränderungen kortikomuskulärer Exzitabilität möglich, die über den einfachen Vergleich der an einem Punkt gewonnenen Amplituden hinausgehen. In dieser Arbeit gelang die Induktion kortikaler Plastizität im Sinne assoziativer LTD-ähnlicher Plastizität. Aus unseren Ergebnissen lässt sich ableiten, dass weder durch eine Erhöhung der Frequenz noch der Anzahl der Paarstimuli eine wesentliche Steigerung des LTD-ähnlichen Phänomens zu erzeugen ist. Diesen Umstand führen wir im Wesentlichen auf eine Art Grenzwert der Modulierbarkeit kortikomuskulärer Exzitabilität zurück. Die grundsätzliche Möglichkeit, dass mentale Konzentration auf die in das PAS-Protokoll involvierten Muskeln eine bedeutsamere Rolle für das Ausmaß der induzierten Plastizität spielen könnte als die Intensität der assoziativen Induktion, wurde erörtert. Durch einen Normierungsprozess auf die individuelle Körpergröße kristallisiert sich ein definiertes Fenster der zeitlichen Kopplung der beiden assoziativen Reize mit optimaler LTD-ähnlicher Plastizität heraus. Bei selektiver Betrachtung einer Subgruppe der Mapping-Untersuchung ergaben sich Hinweise darauf, dass die räumliche Verteilung der Exzitabilität durch ein optimiertes PAS-Protokoll verändert wird. Diese Hinweise sind mit der Annahme zu vereinbaren, dass durch ein exzitabilitätsminderndes PAS-Protokoll aktive Synapsen deaktiviert werden können. Mögliche Ursachen für die vergleichsweise schlechte Reproduzierbarkeit der Plastizitätsergebnisse bei kumulativer Betrachtung aller Mapping-Experimente wurden diskutiert. 2008 urn:nbn:de:bvb:20-opus-36245 Neurochirurgische Klinik und Poliklinik