TY  - THES
A1  - Nefzger, Tobias Helmut
T1  - Verstärkung der ischämischen und anästhetikainduzierten Präkonditionierung durch repetitive Applikation im akuten Herzinfarktmodell des Kaninchens in vivo
T1  - Enhancement of ischemic and anesthetic preconditioning by repetitive application in an acute myocardial infarction model in rabbits
N2  - Fragestellung: Ischämische und anästhetikainduzierte Präkonditionierung bewirken am Myokard eine erhöhte Widerstandsfähigkeit gegen Ischämie und Reperfusion. Für diese Arbeit wurde untersucht, ob sich der Effekt ischämischer Präkonditionierung durch verlängerte oder repetitive Applikation der Ischämie verstärken lässt. Desweiteren wurde untersucht, ob sich die Präkonditionierung mit Desfluran durch Verabreichung einer höheren Konzentration oder verlängerte bzw. repetitive Applikation verstärken lässt. Methodik: In einem akuten in vivo Herzinfarktmodell des weißen Neuseelandkaninchens wurden folgenden Experimente durchgeführt. Alle Versuchstiere durchliefen eine Koronararterienokklusion von 30 min mit anschließender Reperfusion von 180 min. Zur kontinuierlichen ischämischen Präkondtionierung erhielten die Interventionsgruppen zuvor 2 min, 3 min, 5 min bzw. 15 min Ischämie. Zur repetitiven ischämischen Präkonditionierung erhielten sie zwei bzw. drei einminütige oder drei fünfminütige Zyklen Ischämie getrennt von ebenso langen Reperfusionsphasen. Zur anästhetikainduzierten Präkonditionierung erhielten die Versuchstieren vor Ischämie und Reperfusion Desfluran. Entweder kontinuierlich über 30 min oder 90 min oder repetitiv über drei zehnminütige Zyklen getrennt von ebenso langen Abflutungsphasen jeweils in Konzentrationen von 0,5, 1,0 und 1,5 MAC. Im Anschluss an die Experimente wurden die Infarktgrößen gemessen und als prozentualer Anteil des ischämischen Risikoareals dargestellt. Ergebnisse: In der Kontrollgruppe betrug die Infarktgröße 61%. 5 min Ischämie konnten eine Präkonditonierung bewirken (23%). Weder die Behandlung mit 15 min (27%) Ischämie noch mit drei fünfminütigen Zyklen (12%) waren signifikant effektiver als die einfache fünfminütige. Kontinuierliche Ischämien von 2 min (49%) bzw. 3 min (47%) senkten die Infarktgröße nicht. Zwei bzw. drei einminütigen Zyklen wirkten dagegen präkonditionierend (jew. 34%). 1,0 MAC Desfluran über 30min verabreicht senkte die Infarktgröße (35%). Weder eine höhere Konzentration von 1,5 MAC (40%) noch deren Verabreichnung über 90 min (32%) waren signifikant effektiver als 1,0 MAC. 0,5 MAC wirkte weder über 30 min (52%) noch über 90 min (56%) verabreicht präkonditionierend. Eine repetitive Verabreichung über drei zehnminütige Zyklen bewirkte dagegen Präkonditionierung (36%). Zusammnefassung: Die kardioprotektiven Effekte von kontinuierlicher ischämischer bzw. anästhetikainduzierter Präkonditionierung lassen sich oberhalb ihrer jeweiligen Reizschwelle nicht mehr verstärken. Dagegen lassen sich an sich unterschwellige Reize (Ischämie < 5 min bzw. 0,5 MAC Desfluran) durch repetitive Applikation über die Reizschwelle heben und wirken dann präkonditionierend.
N2  - Objective: Ischemic and anesthetic preconditioning of the myocardium induce a higher resistance to subsequent ischemia and reperfusion. For this study it was examined, whether longer or repetitive application of ischemia enhances the effects of ischemic preconditioning. It was also examined, whether the effects of Desflurane-induced preconditioning are enhanced by applicating it in higher concentrations, for a longer period of time or in a repetitive manner. Methods: The following experiments were conducted in an in vivo myocardial infarction model of New Zealand White rabbits. All animals underwent 30 min of coronary artery occlusion followed by 180 min of reperfusion. For continuous preconditioning some animals were subjected to 2 min, 3 min, 5 min or 15 min of ischemia afore. For repetitive peconditioning some recieved two or three 1-min-cycles or three 5-min-cycles of ischemia seperated by reperfusion-cycles of the same time. For anesthetic preconditioning animals recieved Desflurane prior to ischemia and reperfusion. Some recieved it continuously over 30 min or 90 min, others repetitivly over three 10-min-cycles seperated by wash-out-periods of the same time. Desflurane concentrations of 0.5, 1.0 and 1.5 MAC were used. After experiments were finished infarct size was messured and expressed as percentage of the ischemic area at risk. Results: Infarct size was 61% in control group. 5 min of ischemic preconditioning lowered infarct size significantly (23%). Neither preconditioning with 15 min (27%) of ischemia was more effective than with 5 min, nor were three 5-min-cycles (12%). Neither 2 min (49%) nor 3 min (47%) peroids of continuous ischemia achieved preconditioning. But so did two and three 1-min-cycles of ischemia (both 34%). 1.0 MAC Desfluran given over 30 min lowered infarct size (35%). A higher concentration of 1.5 MAC (40%) was not significantly more protective than 1.0 MAC, even when it was applied over a period of 90 min (32%). 0.5 MAC could not achieve preconditioning, neither applied over 30 min (52%), nor over 90 min (56%). But given over three 10-min-cycles 0.5 MAC Desfluran was protective (36%). Conclusion: Cardioprotective effects of continuous ischemic and anesthetic preconditioning can not be enhanced as soon as the underlying stimulus has risen above its threshold for preconditioning. But stimuli that usually are beneath the threshold for preconditioning (ischemia < 5 min, 0.5 MAC Desflurane) can be enhanced by repetitive application and can achieve cardioprotection like this.
KW  - Ischämische Präkonditionierung
KW  - Inhalationsnarkotikum
KW  - Präkonditionierung
KW  - Desfluran
KW  - Herzinfarkt
KW  - Tiermodell
KW  - Kaninchen
KW  - anästhetikainduzierte Präkonditionierung
KW  - in vivo
KW  - ischemic preconditioning
KW  - anesthetic preconditioning
KW  - myocardial infarction
KW  - dose-dependency
KW  - rabbits
Y1  - 2011
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-69561
ER  - 
TY  - THES
A1  - Schmidt, Johannes
T1  - Die Beteiligung der Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptoren α und γ am zweiten Fenster der Desfluran-induzierten Präkonditionierung
T1  - Participation of the peroxisome-proliferator-activated receptors α and γ in the second window of desflurane-induced preconditioning
N2  - Der perioperative Myokardinfarkt ist eine der Hauptursachen perioperativer Morbidität und Mortalität, wobei bis zu 40% der Patienten an einem akuten Ereignis versterben. Eine der Hauptaufgaben der anästhesiologischen Forschung besteht daher in der Entwicklung neuer, verbesserter Strategien sowohl in der Erkennung und Prophylaxe als auch in der Therapie perioperativer Myokardischämien. In einer wegweisenden Studie zeigten Kersten et al. 1997 erstmals einen kardioprotektiven Effekt für volatile Anästhetika: Die Verabreichung von Isofluran vor der Induktion eines Ischämie-Reperfusions-Schadens (I/R-Schaden) führte zu einer signifikanten Reduktion der resultierenden Infarktgröße. Diese kardioprotektiven Eigenschaften wurden in der Folge auch für andere volatile Anästhetika aufgezeigt, ebenso wie die Induktion eines zweiten Fensters der Präkonditionierung (SWOP) beginnend 24h post-donum. Essentielle molekulare Mechanismen der protektiven Signalkaskade sind hierbei u.a. eine gesteigerte Synthese von Prostaglandinen sowie die erhöhte Produktion von Stickstoffmonoxid (NO). Vergleichbare NO-abhängige, kardioprotektive Wirkungen zeigen sich ebenso für Agonisten der Peroxysomen-Proliferator-aktivierten Rezeptoren (PPAR) α und γ. Die PPAR sind Transkriptionsfaktoren, die nach Liganden-vermittelter Aktivierung (u.a. 15d-Prostaglandin J2, 15d-PGJ2) ihre Wirkungen entfalten. Daher testeten wir die Hypothese, dass das zweite Fenster der Desfluran-induzierten Präkonditionierung durch eine erhöhte Produktion von 15d-PGJ2 mit der nachfolgenden Aktivierung von PPAR α und γ vermittelt wird. Die Experimente wurden in einem etablierten in-vivo Herzinfarktmodell des Kaninchens durchgeführt. Männliche weiße Neuseeland-Kaninchen wurden randomisiert 6 Gruppen zugeteilt. Alle Tiere erhielten eine 30-minütige Okklusion der linken Koronararterie (KAO) gefolgt von einer 3-stündigen Reperfusion. Zwei Gruppen erhielten entweder Desfluran (1.0 MAC, DES) oder Raumluft (Kontrolle, KON) 24h vor KAO. In weiteren Gruppen erhielten die Tiere den PPARα-Antagonisten GW6471 oder den PPARγ-Antagonisten GW9662, jeweils alleine (GW6471 bzw. GW9662) oder in Kombination mit vorheriger Desfluranapplikation (DES+GW6471 bzw. DES+GW9662). Die Infarktgröße (IS/AAR) wurde nach Bestimmung des Ischämieareals (AAR) und des Infarktareals (IS) gravimetrisch nach TTC-Färbung ermittelt. Sechs identische Gruppen wurden instrumentiert zur Entnahme des Herzens und anschließender Analyse der PPAR-DNA-Bindungsaktivität sowie der Gewebekonzentrationen von 15d-PGJ2 und NO mittels spezifischer Assays. Als Ergebnis zeigte sich eine signifikant reduzierte Herzinfarktgröße (DES 42,2±3,1%* vs. KON 61,8±2,8%; *p<0,05) 24h nach der Applikation des volatilen Anästhetikums. Dieser kardioprotektive Phänotyp war begleitet von einer erhöhten PPAR-DNA-Bindungsaktivität (DES 289,9±33RLU* vs. KON 102,9±18RLU, *p<0,05), als auch erhöhten Gewebskonzentrationen von 15d-PGJ2 (DES 224,4±10,2pg/ml* vs. KON 116,9±14,2pg/ml) und NO (DES 14,9±0,7μM* vs. KON 5,4±0,7μM). Unter spezifischer pharmakologischer Blockade von PPARα oder PPARγ kam es zum Verlust dieser protektiven Effekte, wobei sowohl die Infarktgrößenreduktion (DES+GW6471 60,0±2,8% bzw. DES+GW9662 56,5±2,9%), als auch die Elevation der PPAR-DNA-Bindungsaktivität (DES+GW6471 128,1±20,9RLU bzw. DES+GW9662 91,2±31RLU) und der myokardialen NO Konzentrationen (DES+GW6471 5,7±0,3μM bzw. DES+GW9662 5,9±0,9μM) aufgehoben wurde. Unbeeinflusst von der Blockade der PPAR blieb der durch Desfluran erhöhte 15d-PGJ2-Spiegel (DES+GW6471 199,5±8,1pg/ml* und DES+GW9662 179,0±11,7pg/ml*; p<0,05 vs. KON). Insgesamt zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass das zweite Fenster der Desfluran-induzierten Präkonditionierung durch die Aktivierung der PPARα und γ vermittelt wird. Die Applikation von Desfluran scheint hierbei durch die erhöhte Produktion von 15d-PGJ2 eine Signalkaskade in Gang zu setzen, welche nicht nur in der Aktivierung von PPARα und PPARγ resultiert, sondern ebenso durch die konsekutiv erhöhte myokardiale Verfügbarkeit von NO die Kardioprotektion vermittelt.
N2  - The perioperative myocardial infarction is one of the main causes of perioperative morbidity and mortality. Up to 40% of the patients suffer death from an acute cardiac event. Therefore, one of the aims in anesthesiologic research is the development of new and improved strategies in the recognition, prevention and treatment of perioperative myocardial ischemia. A ground-breaking study was published by Kersten et al. in 1997, demonstrating a cardioprotective effect of volatile anesthetics. The administration of Isoflurane before inducing an Ischemia/Reperfusion (I/R) injury led to a significant reduction of the resulting myocardial infarct size. Consecutively, different volatile anesthetics proved to yield cardioprotective qualities and to additionally induce a second window of cardioprotection (SWOP), beginning 24h post administration. In this case, essential molecular mechanisms of the protective signaling cascade are an increased synthesis of prostaglandins as well as an augmented production of nitrous oxide (NO). Agonists of the peroxisome-proliferator-activated receptors (PPAR) α and γ develop similar NO-dependent cardioprotective effects. These PPAR belong to the family of transcription factors and unfold their actions after activation by a ligand, e.g. 15d-prostaglandin J2 (15d-PGJ2). So we tested the hypothesis, that the second window of desflurane-induced cardioprotection is mediated by the augmented production of 15d-PGJ2 and the consecutive activation of PPAR α and γ. The experiments were carried out using an established in-vivo model of myocardial infarction of the rabbit. Male New-Zealand white rabbits were randomly divided into six groups. All animals received a 30-minute occlusion of the left coronary artery (CAO) followed by a 3-hour reperfusion. Two groups either received Desflurane (1.0 MAC, DES) or air (Control, CON), respectively, 24 hours before CAO. The residual four groups received the PPARα-antagonist GW6471 or the PPARγ-antagonist GW9662 in combination with preliminary application of either Desflurane (DES+GW6471 and DES+GW9662) or air (GW6471 and GW9662). After identification of the area-at-risk (AAR) and the area of infarction (IS) via TTC-staining (2,3,5-triphenyltetrazolium chloride) the infarct size as percentage of the AAR (IS/AAR) could be gravimetrically determined. Six identical groups were instrumented for rapid excision of the heart and subsequent analysis of the PPAR-DNA-binding-activity and the tissue concentrations of 15d-PGJ2 and NO. Application of Desflurane resulted in a significant reduced infarct size (DES 42.2±3.1%* vs. CON 61.8±2.8%, *p<0.05). This cardioprotective effect was accompanied by an increased PPAR-DNA-binding-activity (DES 289.9±33RLU* vs. CON 102.9±18RLU, *p<0.05) as well as increased concentration of 15d-PGJ2 (DES 224.4±10.2pg/ml* CON vs. 116.9±14.2pg/ml, *p<0.05) and NO (DES 14.9±0.7μM* vs. CON 5.4±0.7μM, *p<0.05). The specific pharmacological inhibition of PPARα and PPARγ lead to the abrogation of the protective effects concerning the IS (DES+GW6471 60.0±2.8% and DES+GW9662 56.5±2.9%, respectively) as well as the PPAR-DNA-binding-activity (DES+GW6471 128.1±20.9RLU and DES+GW9662 91.2±31RLU, respectively) and the myocardial concentration of NO (DES+GW6471 5.7±0.3μM and DES+GW9662 5.9±0.9μM, respectively). Unaffected by the inhibition, the level of 15d-PGJ2 maintained its desflurane-induced elevation (DES+GW6471 199.5±8.1pg/ml* and DES+GW9662 179.0±11.7pg/ml*, *p<0.05 vs. CON). In summary, the results of the experiments demonstrate that the second window of desflurane-induced preconditioning is mediated by the activation of the PPAR α and γ. Via the augmented production of NO, Desflurane seems to elicit a signaling cascade resulting not only in activation of the PPAR α and γ but also in the subsequent elevation of myocardial NO-content which lastly mediates the cardioprotection.
KW  - Präkonditionierung
KW  - Desfluran
KW  - Myokardprotektion
KW  - Peroxisomen-Proliferator-aktivierter Rezeptor
KW  - preconditioning
KW  - desflurane
KW  - cardioprotection
KW  - peroxisome-proliferator-activated receptor
Y1  - 2011
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57320
ER  -