TY - JOUR A1 - Hock, Andreas A1 - Werner, Luis A1 - Riethmann, Melanie A1 - Radius, Udo T1 - Bis‐NHC Aluminium and Gallium Dihydride Cations [(NHC)\(_{2}\)EH\(_{2}\)]\(^{+}\) (E = Al, Ga) JF - European Journal of Inorganic Chemistry N2 - The NHC alane and gallane adducts (NHC)·AlH\(_{2}\)I (NHC = Me\(_{2}\)Im\(^{Me}\) 7, iPr\(_{2}\)Im 8, iPr\(_{2}\)Im\(^{Me}\) 9) and (NHC)·GaH\(_{2}\)I (NHC = Me\(_{2}\)Im\(^{Me}\) 10, iPr\(_{2}\)Im\(^{Me}\) 11, Dipp\(_{2}\)Im 12; R\(_{2}\)Im = 1,3‐di‐organyl‐imidazolin‐2‐ylidene; Dipp = 2,6‐diisopropylphenyl; iPr = isopropyl; Me\(_{2}\)Im\(^{Me}\) = 1,3,4,5‐tetra‐methyl‐imidazolin‐2‐ylidene) were prepared either by the simple yet efficient reaction of the NHC adduct (NHC)·AlH\(_{3}\) with elemental iodine or by the treatment of (NHC)·GaH\(_{3}\) with an excess of methyl iodide at room temperature. The reaction of one equivalent of the group 13 NHC complexes with an additional equivalent of the corresponding NHC afforded cationic aluminium and gallium hydrides [(NHC)\(_{2}\)·AlH\(_{2}\)]\(^{+}\)I− (NHC = Me\(_{2}\)Im\(^{Me}\) 13, iPr\(_{2}\)Im 14, iPr\(_{2}\)Im\(^{Me}\) 15) and [(NHC)\(_{2}\)·GaH\(_{2}\)]\(^{+}\)I− (NHC = Me\(_{2}\)Im\(^{Me}\) 16, iPr\(_{2}\)Im\(^{Me}\) 17) and the normal and abnormal NHC coordinated compound [(Dipp\(_{2}\)Im)·GaH\(_{2}\)(aDipp\(_{2}\)Im)]+I− 18. Compounds 7–18 were isolated and characterized by means of elemental analysis, IR and multinuclear NMR spectroscopy and by X‐ray diffraction of the compounds 7, 9, 10, 15, 16 and 18. KW - aluminium KW - cations KW - Gallium KW - main group elements KW - heterocyclic carbenes Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-217928 VL - 2020 IS - 42 SP - 4015 EP - 4023 ER - TY - THES A1 - Hock, Andreas T1 - NHC-stabilized Alanes and Gallanes T1 - NHC-stabilisierte Alane und Gallane N2 - This thesis describes the synthesis and reactivity of NHC-stabilized Lewis-acid/Lewis-base adducts of alanes and gallanes (NHC = Me2ImMe, iPr2Im, iPr2ImMe, Dipp2Im, Dipp2ImH). As this field of research has developed tremendously, especially in the last five years, the first chapter provides an overview of the current state of knowledge. The influence of electronegative π-donor-substituents on the stability of the NHC alane adducts is examined in chapter 2. For this purpose, the carbene stabilized alanes (NHC)∙AlH3 (NHC = iPr2Im, Dipp2Im) were reacted with secondary amines of different steric demand and with phenols. The π-donor substituents saturate the Lewis acidic aluminium center and coordination of a second NHC-ligand was not observed. The strongly electronegative N and O substituents increase the Lewis acidity of the aluminium atom, which leads to stronger Al-CNHC as well as Al-H bonds, which inhibits the insertion of the carbene into the Al-H bond. In Chapter 3 the development of the synthesis and reactivity of carbene-stabilized gallanes is presented. The synthesis of NHC gallane adducts (NHC)∙GaH3, (NHC)∙GaH2Cl and (NHC)∙GaHCl2 and their reactivity towards NHCs and cAACMe were investigated in detail. The reaction of the mono- and dichlorogallanes (NHC)∙GaH2Cl and (NHC)∙GaHCl2 (NHC = iPr2ImMe, Dipp2Im) with cAACMe led to insertion of the cAACMe with formation of chiral and achiral compounds depending on the sterically demand of the used NHC. Furthermore, the formation of bis-alkylgallanes was observed for the insertion of two equivalents of cAACMe with release of the NHC ligand. Chapter 4 describes investigations concerning the synthesis and reactivity of NHC-stabilized iodoalanes and iodogallanes, which are suitable for the formation of cationic aluminium and gallium dihydrides. The reaction of (NHC)∙EH2I (E = Al, Ga) stabilized by the sterically less demanding NHCs (NHC = Me2ImMe, iPr2Im, iPr2ImMe) with an additional equivalent of the NHC led to the formation of the cationic bis-NHC aluminium and gallium dihydrides [(NHC)2∙AlH2]+I- and [(NHC)2∙GaH2]+I-. Furthermore, the influence of the steric demand of the used NHC was investigated. The adduct (Dipp2Im)∙GaH2I was reacted with an additional equivalent of Dipp2Im. Due to the bulk of the NHC used, rearrangement of one of the NHC ligands from normal to abnormal coordination occurred and the cationic gallium dihydride [(Dipp2Im)∙GaH2(aDipp2Im)] was isolated. Chapter 5 of this thesis reports investigations concerning the reduction of cyclopentadienyl-substituted alanes and gallanes with singlet carbenes. NHC stabilized pentamethylcyclopentadienyl aluminium and gallium dihydrides (NHC)∙Cp*MH2 (E = Al, Ga) were prepared by the reaction of (AlH2Cp*)3 with the corresponding NHCs or by the salt elimination of (NHC)∙GaH2I with KCp*. The gallane adducts decompose at higher temperatures with reductive elimination of Cp*H and formation of Cp*GaI. . The reductive elimination is preferred for sterically demanding NHCs (Dipp2Im > iPr2ImMe > Me2ImMe). In addition, NHC ring expansion of the backbone saturated carbene Dipp2ImH was observed for the reaction of the NHC with (AlH2Cp*)3, which led to (RER-Dipp2ImHH2)AlCp*. Furthermore, the reactivity of the adducts (NHC)∙Cp*EH2 (E = Al, Ga) towards cAACMe was investigated. The reaction of the alane adducts stabilized by the sterically more demanding NHCs iPr2ImMe and Dipp2Im afforded the exceptionally stable insertion product (cAACMeH)Cp*AlH V-10 with liberation of the NHC. The reaction of the gallium hydrides (NHC)∙Cp*GaH2 with cAACMe led to the reductive elimination of cAACMeH2 and formation of Cp*GaI. A variety of neutral and cationic carbene-stabilized alanes and gallanes are presented in this work. The introduction of electronegative π-donor substituents (Cl-, I-, OR-, NR2-) and the investigations on the thermal stability of these compounds led to the conclusion that the stability of alanes and gallanes increased significantly by such a substitution. Investigations on the reactivity of the NHC adducts towards cAACMe resulted in various insertion products of the carbene into the Al-H or Ga-H bonds and the first cAACMe stabilized dichlorogallane was isolated. Furthermore, a first proof was provided that carbenes can be used specifically for the (formal) reduction of group 13 hydrides of the higher homologues. Thus, the synthesis of Cp*GaI from the reaction of (NHC)∙Cp*GaH2 with cAACMe was developed. In the future, this reaction pathway could be of interest for the preparation of other low-valent compounds of aluminium and gallium. N2 - Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Synthese und Reaktivität NHC stabilisierter Lewis-Säuren/Lewis-Basen Addukte von Alanen und Galanen. Da sich dieses Forschungsgebiet insbesondere in den letzten fünf Jahren rasant entwickelt hat, wird im ersten Kapitel dieser Arbeit eine Übersicht über den gegenwärtigen Kenntnisstand gegeben. Nachdem in vorangegangenen Arbeiten in der Gruppe gezeigt werden konnte, dass NHC-substituierte Alane (NHC)∙AlH3 eine begrenzte Stabilität bezüglich einer möglichen Eliminierung von Dihydroaminal NHC-H2 bzw. der Ringerweiterung oder Ringöffnung des NHC-Liganden aufweisen, wird in Kapitel 2 der Arbeit der Einfluss elektronegativer π-Donor-Substituenten am Aluminium auf die Stabilität der dargestellten NHC-Alan-Addukte untersucht. Dazu wurden die Carben stabilisierten Alane (NHC)∙AlH3 (NHC = iPr2Im, Dipp2Im) mit sekundären Aminen unterschiedlichen sterischen Anspruchs und Phenolen umgesetzt. Die π-Donor Substituenten sättigen das Lewis-saure Aluminiumzentrum ab, sodass eine Koordination eines zweiten NHC-Liganden nicht möglich ist. Ferner erhöhen die stark elektronegativen N- und O-Substituenten die Lewis-Acidität des Aluminiumatoms, das zu stärkeren Al-CNHC, aber auch Al-H-Bindungen führt und vermutlich deshalb die Insertion des Carbens in diese Bindung erschwert ist. Kapitel 3 beschreibt die Entwicklung der Synthese von Carben-stabilisierten Gallanen und Untersuchungen zu deren Reaktivität. Es wurde die Darstellung der NHC-Gallan-Addukte und ihre Reaktivität gegenüber NHCs und cAACMe im Detail untersucht. Durch die Substitution der Hydrid-Substituenten durch Chloride konnte mit zunehmendem Chlorierungsgrad eine erhöhte Stabilität der Addukte festgestellt werden. Die Reaktion von cAACMe mit den NHC-stabilisierten Gallanen führt zur Insertion des cAACMe in die Ga-H-Bindung unter Ausbildung chiraler und achiraler Insertionsprodukten, sowie der zweifachen Insertion von cAACMe unter Abspaltung des NHC-Liganden und Bildung von Bisalkylgallanen. Kapitel 4 beschreibt Untersuchungen zur Synthese und Reaktivität Carben-stabilisierter Iodtriele, welche zur Darstellung kationischer Aluminium- und Galliumdihydride geeignet sind. Die Reaktion der NHC-Iodotriele (NHC)∙EH2I (E = Al, Ga), welche durch weniger sterisch anspruchsvollen NHCs stabilisiert werden, mit einem zusätzlichen Äquivalent des entsprechenden NHCs führt zur Bildung der kationischen bis-NHC-Aluminium- und Galliumdihydride [(NHC)∙MH2]+I. Um den Einfluss des sterischen Anspruchs des NHCs zu untersuchen, wurde das Addukt (Dipp2Im)∙GaH2I mit einem zusätzlichen Äquivalent Dipp2Im umgesetzt. Aufgrund der Sterik der verwendeten Carbene führte dies zur Umlagerung eines NHCs von normaler zu abnormaler Koordination unter Bildung von [(Dipp2Im)∙GaH2(aDipp2Im)]I. Im fünften Kapitel der Arbeit werden Untersuchungen zur Reduktion Cp*-substituierter Triele mit Carbenen beschrieben. Die Darstellung NHC-stabilisierter Cp* -Alane- und Gallane (NHC)∙Cp*MH2 (M = Al, Ga) erfolgte durch die direkte Umsetzung von (AlH2Cp*)3 mit den entsprechenden NHCs, bzw. durch Salzeliminierung ausgehend von (NHC)∙GaH2I mit KCp*. Die Gallan-Addukte zersetzen sich bei höheren Temperaturen unter reduktiver Eliminierung von Cp*H und Bildung von Cp*GaI. Die reduktive Eliminierung findet bevorzugt für sterisch anspruchsvolle NHCs statt. Darüber hinaus wurde eine NHC Ringerweiterungsreaktion des im Rückgrat gesättigten Carbens Dipp2ImH bei der Reaktion mit (AlH2Cp*)3 unter Ausbildung von (RER-Dipp2ImHH2)AlCp*. Darüber hinaus wurde die Reaktivität der Addukte (NHC)∙Cp*EH2 (E = Al. Ga) gegenüber cAACMe untersucht. Die Reaktion der durch die sterisch anspruchsvolleren NHCs iPr2ImMe und Dipp2Im stabilisierten Addukte mit cAACMe führte zur Bildung des außergewöhnlich stabilen Insertionsproduktes (cAACMeH)Cp*AlH unter Abspaltung des NHC-Liganden. Die Reaktion der Galliumhydride (NHC)∙Cp*GaH2 mit cAACMe führte stattdessen direkt zur reduktiven Eliminierung von cAACMeH2 unter Ausbildung von Cp*GaI.Im Rahmen dieser Arbeit wurden neutrale und kationische Carben-stabilisierte Alane und Gallane eingehend untersucht. Durch das Einführen elektronegativer π-Donor-Substituenten und Untersuchungen zur thermischen Belastbarkeit dieser Verbindungen wurde nachgewiesen, dass sich die Stabilität der Alane bzw. Gallane durch eine derartige Substitution deutlich erhöht. Untersuchungen zur Reaktivität der NHC-Addukte gegenüber cAACMe brachte diverse Insertionsprodukte des Carbens in Al-H bzw. Ga-H-Bindungen hervor. Ferner konnte das erste cAACMe-stabilisierte Dichlorogalliumhydrid dargestellt werden. Darüber hinaus wurde ein erster Nachweis erbracht, dass Carbene gezielt zur (formalen) Reduktion von Hydriden der höheren Homologen der Gruppe 13 verwendet werden können. So wurde die Synthese von Cp*GaI aus der Reaktion von (NHC)∙Cp*GaH2 mit cAACMe entwickelt. In Zukunft könnte dieser Reaktionspfad zur Darstellung niedervalenter Verbindungen der Triele Aluminium und Gallium von Interesse sein. KW - Aluminiumhydridderivate KW - Gallium KW - Heterocyclische Carbene <-N> KW - Aluminium KW - Carbene Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-212525 ER - TY - THES A1 - Fender, Hendrik Eike T1 - NFATc1 as a Therapeutic Target in Burkitt’s Lymphoma T1 - NFATc1 – ein Angriffspunkt zur Therapie des Burkitt-Lymphoms N2 - Burkitt's lymphoma (BL) is a very aggressive, germinal center-derived B cell lymphoma. It mostly occurs in children from equatorial Africa who carry both the Epstein-Barr virus and the pathogens for malaria. Aside from this endemic form, there are also sporadic and immunosuppressive forms of BL. The most important characteristics are both the “starry sky” macrophages - from a histological point of view - and the translocation of MYC to one of the immunoglobulin enhancers at the molecular level. In addition to MYC overexpression several mutations, e.g. in p53 or cyclin D3, or constitutive active PI3-kinase signaling contribute to lymphoma genesis. Furthermore, NFAT factors seem also to play a crucial role. In human BL cell lines and murine Myc-driven tumors, the pro survival factor NFATc1 is highly expressed and present in the nuclei. To interfere with the NFAT pathway in lymphoma formation, I tested the “classical” way by inhibition of calcineurin (CN) with CsA, FK506 or VIVIT. Surprisingly, CN inhibition was not sufficient to induce a complete cytoplasmic translocation of NFATc1. Furthermore, CN inhibitors affected cellular survival and proliferation only at atypical high concentrations. Investigation of other pathways, like the PI3-kinase or JAK3, excluded the possibility that they promote NFATc1 activity. Finally, I treated NFATc1 over-expressing BL and pancreatic cancer cell lines with gallium nitrate that turned out to be a very potent inhibitor of cell survival. Gallium nitrate suppressed NFATc1 and MYC transcription though protein stability was not affected. Regarding the regulation of NFATc1 by MYC-overexpression, the data obtained in my work suggested that (1) NFATc1 mRNA level is down-regulated in murine cells, (2) NFATc1 protein level is up-regulated in both human and murine cells, and (3) MYC supports NFATc1’s nuclear residence. Finally, I discovered Myc-driven tumor cells as potential “starry sky” macrophages. Under certain conditions, mainly concerning calcium signaling, they change their outward appearance, surface marker expression, and gain the ability for phagocytosis. For the future, the discovery that gallium acts through NFATc1 in BL and probably numerous other cancer types opens up new strategies for therapeutic interventions. N2 - Das Burkitt Lymphom (BL) ist ein sehr aggressives, aus dem Keimzentrum entsprungenes, B Zell Lymphom. Es tritt meisten in Kindern aus Äquatorialafrika auf, welche sowohl das EB-Virus als auch den Malariaerreger in sich tragen. Neben dieser endemischen Form gibt es auch eine sporadische und eine Immundefizienz-assozierte Form. Die wichtigsten Charakteristika sind aus Sicht der Histologie die "Sternenhimmelmakrophagen" und aus molekulargenetischer Sicht die Translokation des MYC-Onkogens in die Region eines Immunglobulingens. Zusätzlich zur MYC-Überexpression spielen viele weitere Mutationen, z. B. im p53 oder Cyclin D3 Gen, oder eine konstitutive PI3-Kinase eine wichtige Rolle in der Lymphomgenese. Des Weiteren spielen NFAT Faktoren eine wichtige Rolle: In BL Zelllinien und MYC-Tumoren aus der Maus sind die Überlebensfaktoren NFATc1 regelhaft vorhanden und im Zellkern, also in ihrer aktiven Form präsent. Um den NFAT Signalweg therapeutisch anzugehen, testete ich die "klassischen" Calcineurininhibitoren, wie CsA, FK506 und VIVIT. Überraschenderweise war eine Translokation von NFATc1 in das Zytoplasma nicht zu erreichen und nur atypisch hohe Konzentrationen der o.g. Wirkstoffe verhinderten das Wachstum der BL Zellen. Die Untersuchung anderer Signalwege, wie der PI3-Kinase- oder JAK3-Weg, zeigten keinen Einfluss auf NFATc1. Schlussendlich konnten BL-Zellen und Pankreaskarzinom-Zellen mit Galliumnitrat effektiv behandelt werden, welches sich als potentes Mittel herausstellte. Galliumnitrat unterdrückt dabei die Transkription von NFATc1 und MYC, wobei die Proteinstabilität unberührt bleibt. . MYC-Überexpression reguliert NFATc1 dahingehend, dass (1) NFATc1 mRNA Konzentrationen supprimiert werden (in Mauszellen), (2) NFATc1 Proteinkonzentrationen hochreguliert werden und (3) MYC die Kernlokalisation von NFATc1 unterstützt. Letztendlich konnte ich MYC-gesteuerte Tumorzellen als potenzielle "Sternenhimmelmakrophagen" entlarven: Unter bestimmten Umständen, hauptsächlich Kalzium- konzentrationen und signalwege betreffend, verändern sie ihr Aussehen, Oberflächenmarkerexpression und gewinnen die Fähigkeit zur Phagozytose. Zukünftig eröffnet die Entdeckung von Galliumsalzen als Krebstherapeutika und ihre Wirkung auf NFATc1 im Burkitt Lymphom weitere therapeutische Ansätze für zahlreiche weitere Tumorentitäten. KW - Burkitt KW - Burkitt KW - Lymphom KW - NFATc1 KW - Gallium KW - Starry Sky Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-133098 ER -