TY - THES A1 - Suttner, Raik T1 - Output Optimization by Lie Bracket Approximations T1 - Ausgangsoptimierung durch Lie-Klammer-Approximationen N2 - In this dissertation, we develop and analyze novel optimizing feedback laws for control-affine systems with real-valued state-dependent output (or objective) functions. Given a control-affine system, our goal is to derive an output-feedback law that asymptotically stabilizes the closed-loop system around states at which the output function attains a minimum value. The control strategy has to be designed in such a way that an implementation only requires real-time measurements of the output value. Additional information, like the current system state or the gradient vector of the output function, is not assumed to be known. A method that meets all these criteria is called an extremum seeking control law. We follow a recently established approach to extremum seeking control, which is based on approximations of Lie brackets. For this purpose, the measured output is modulated by suitable highly oscillatory signals and is then fed back into the system. Averaging techniques for control-affine systems with highly oscillatory inputs reveal that the closed-loop system is driven, at least approximately, into the directions of certain Lie brackets. A suitable design of the control law ensures that these Lie brackets point into descent directions of the output function. Under suitable assumptions, this method leads to the effect that minima of the output function are practically uniformly asymptotically stable for the closed-loop system. The present document extends and improves this approach in various ways. One of the novelties is a control strategy that does not only lead to practical asymptotic stability, but in fact to asymptotic and even exponential stability. In this context, we focus on the application of distance-based formation control in autonomous multi-agent system in which only distance measurements are available. This means that the target formations as well as the sensed variables are determined by distances. We propose a fully distributed control law, which only involves distance measurements for each individual agent to stabilize a desired formation shape, while a storage of measured data is not required. The approach is applicable to point agents in the Euclidean space of arbitrary (but finite) dimension. Under the assumption of infinitesimal rigidity of the target formations, we show that the proposed control law induces local uniform asymptotic (and even exponential) stability. A similar statement is also derived for nonholonomic unicycle agents with all-to-all communication. We also show how the findings can be used to solve extremum seeking control problems. Another contribution is an extremum seeking control law with an adaptive dither signal. We present an output-feedback law that steers a fully actuated control-affine system with general drift vector field to a minimum of the output function. A key novelty of the approach is an adaptive choice of the frequency parameter. In this way, the task of determining a sufficiently large frequency parameter becomes obsolete. The adaptive choice of the frequency parameter also prevents finite escape times in the presence of a drift. The proposed control law does not only lead to convergence into a neighborhood of a minimum, but leads to exact convergence. For the case of an output function with a global minimum and no other critical point, we prove global convergence. Finally, we present an extremum seeking control law for a class of nonholonomic systems. A detailed averaging analysis reveals that the closed-loop system is driven approximately into descent directions of the output function along Lie brackets of the control vector fields. Those descent directions also originate from an approximation of suitably chosen Lie brackets. This requires a two-fold approximation of Lie brackets on different time scales. The proposed method can lead to practical asymptotic stability even if the control vector fields do not span the entire tangent space. It suffices instead that the tangent space is spanned by the elements in the Lie algebra generated by the control vector fields. This novel feature extends extremum seeking by Lie bracket approximations from the class of fully actuated systems to a larger class of nonholonomic systems. N2 - In dieser Dissertation werden neuartige optimierende Rückkopplungsgesetze für kontroll-affine Systeme mit reell-wertigen zustandsabhängigen Ausgangs- (bzw. Kosten-) funktionen entwickelt und analysiert. Das Ziel ist es zu einem gegebenen kontroll-affinen System ein Ausgangsrückkopplungsgesetz zu erlangen, welches das System im geschlossenen Regelkreis asymptotisch um Zustände stabilisiert bei denen die Ausgangsfunktion einen Minimalwert annimmt. Die Kontrollstrategie soll dabei derart konstruiert sein, dass eine Implementierung nur Echtzeitmessungen des Ausgangswerts erfordert. Zusätzliche Informationen, wie z.B. der aktuelle Systemzustand oder der Gradientenvektor der Ausgangsfunktion, werden nicht als bekannt angenommen. Eine Methode, die alle diese Kritierien erfüllt, bezeichnet man als Extremwertregelungsgesetz. Es wird hierzu ein vor kurzer Zeit etablierter Ansatz in der Extremwertregelung verfolgt, welcher auf der Approximation von Lie-Klammern basiert. Für diesen Zweck wird das gemessene Ausgangssignal mit geeigneten hoch-oszillierenden Signalen moduliert und danach zurück in das System eingespeist. Mittelungstechniken für kontroll-affine Systeme mit hoch-oszillierenden Eingängen enthüllen, dass das System im geschlossenen Regelkreis zumindest näherungsweise in die Richtung von gewissen Lie-Klammern getrieben wird. Eine geeignete Konstruktion des Kontrollgesetzes sichert, dass diese Lie-Klammern in Abstiegsrichtungen der Ausgangsfunktion zeigen. Unter geeigneten Annahmen führt diese Methode zu dem Effekt, dass Minima der Ausgangsfunktion praktisch gleichmäßig asymptotisch stabil für das System im geschlossenen Regelkreis sind. Das vorliegende Dokument erweitert und verbessert diesen Ansatz auf Verschiedene Arten und Weisen. Eine der Neuerungen ist eine Kontrollstrategie, die nicht nur zu praktischer asymptotischer Stabilität, sondern mehr noch zu asymptotischer Stabilität und sogar exponentieller Stabilität führt. In diesem Zusammenhang wird der Schwerpunkt auf die Anwendung zur abstandsbasierten Formationssteuerung in autonomen Multiagentensystemen gelegt, bei der nur Abstandsmessungen verfügbar sind. Dies bedeutet, dass sowohl die Zielformationen als auch die Messgrößen durch Abstände bestimmt sind. Es wird ein vollständig verteiltes Kontrollgesetz vorgeschlagen, welches lediglich Abstandsmessungen von jedem einzelnen Agenten beinhaltet um eine Formation zu stabilisieren, wobei eine Speicherung von Messdaten nicht erforderlich ist. Der Ansatz ist anwendbar auf Punktagenten im euklidischen Raum von beliebiger (aber endlicher) Dimension. Unter der Annahme von infinitesimaler Starrheit der Zielformationen wird nachgewiesen, dass das vorgeschlagene Steuerungsgesetz lokale gleichmäßige asymptotische (und sogar exponentielle) Stabilität induziert. Eine ähnliche Aussage wird auch für nicht-holonome Einradagenten mit alle-zu-allen-Kommunikation erlangt. Es wird außerdem gezeigt wie diese Erkenntnisse genutzt werden können um Extremwertregelungsprobleme zu lösen. Ein weiterer Beitrag ist ein Extremwertregelungsgesetz mit einem adaptiven Zittersignal. Es wird ein Ausgangsrückkopplungsgesetz präsentiert, welches ein voll-aktuiertes kontroll-affines System mit allgemeinem Driftvektorfeld zu einem Minimum der Ausgangsfunktion steuert. Eine entscheidende Neuheit des Ansatzes ist eine adaptive Wahl des Frequenzparameters. Auf diesem Weg wird die Aufgabe eine hinreicheind großen Frequenzparamter zu bestimmen hinfällig. Die adaptive Wahl des Frequenzparameters verhindert auch endliche Entweichzeiten in der Gegenwart eines Drifts. Das vorgeschlagene Kontrollgesetz führ nicht nur zu Konvergenz in eine Umgebung eines Minimums, sondern führt zu exakter Konvergenz. Für den Fall einer Ausgangsfunktion mit globalem Minimum und keinem anderen kritischen Punkt wird globale Konvergenz bewiesen. Schließlich wird ein Extremwertregelungsgesetz für eine Klasse von nicht-holonomen Systemen präsentiert. Eine detaillierte Mittelungsanalyse enthüllt, dass das System im geschlossenen Regelkreis näherungsweise in Abstiegsrichtungen der Ausgangsfunktion entlang von Lie-Klammern der Kontrollvektorfelder getrieben wird. Jene Abstiegsrichtungen stammen ebenso von einer Approximation von geeignet gewählten Lie-Klammern. Dies erfordert eine zweifache Approximation von Lie-Klammern auf verschiedenen Zeitskalen. Die vorgeschlagene Methode kann zu praktischer asymptotischer Stabilität führen selbst wenn die Kontrollvektorfelder nicht den gesamten Tangentialraum aufspannen. Es reicht stattdessen, dass der Tangentialraum durch die Elemente in der Lie-Algebra, welche durch die Kontrollvektorfelder generiert wird, aufgespannt wird. Diese neuartige Eigenschaft erweitert Extremwertregelung durch Lie-Klammer-Approximationen von der Klasse der voll-aktuierten Systeme zu einer größeren Klasse von nicht-holonomen Systemen. KW - extremum seeking control KW - Extremwertregelung KW - Approximation KW - Stabilität Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-211776 ER - TY - THES A1 - Unger, Nina T1 - Stability of Tryptophan in Parenteral Amino Acid Solutions: Identification of Degradation Products and Development of HPLC Analysis Methods T1 - Stabilität von Tryptophan in parenteralen Aminosäure-Lösungen: Identifizierung von Abbauprodukten und Entwicklung von analytischen HPLC Methoden N2 - The stability of Trp in pure solutions and in parenteral AA formulations was evaluated with regard to typically used manufacturing processes, storage conditions and primary packaging. Therefore, thorough stability studies on Trp solutions were conducted beforehand. The applied stressing method, i.e. steam sterilization by autoclave, are chemically seen relatively mild but showed to be efficient to induce Trp degradation in the presence of oxygen. Subsequent identification, separation and characterization were challenging due to similar substance properties, numerous stereoisomers and pairs of diastereomers found amongst them. However, the identified o-aminoacetophenone compounds, Kyn and NFK, are associated with photo reactivity and have photo-oxidizing properties. Thus, best possible protection from UV-light, together with strict oxygen expulsion, are the most important criteria to impede Trp degradation after autoclaving. The identification of Trp degradation products was assisted by the compilation of a substance library, which included manifold reported and chemically plausible Trp degradation substances. The substances were classified for priority and their early or late-stage occurrence. The large number of possible substances and stereoisomers was narrowed down with the information retrieved from LC-UV/MS experiments. However, final identification was achieved by the synthesis of proposed substances as references. The following eight substances were characterized as Trp degradation substances: Kyn, NFK and three pairs of diastereomers R,R/R,S DiOia, R,R/R,S Oia and cis/trans PIC. Fig. 33 shows the proposed degradation pathway and demonstrates the close chemical relationship, which may be an explanation for the conversion of some substances into each other during the storage period. The proposed pathway brings together the results of different Trp stability and stressing studies, respectively [89, 94, 97, 98, 103, 133]. To our knowledge, the simultaneous formation of the identified degradation substances has not been reported before and especially not under the stressing conditions applied. The application of a traditional RP-HPLC method was compared to two developed IP-HPLC methods and a RP-HPLC methods using a modified perfluorinated column. Orthogonal analyses methods and especially the combination of UV and MS detection are necessary in order to indicate potentially undetected degradation substances. Main evaluation criteria were the separation performance, analyses time, reproducibility and feasibility. The best results upon assessment of all Trp degradation products, in both; pure Trp solutions and pharmaceutical formulations, were obtained by a traditional RP-HPLC. The optimized method was validated according to ICH guidelines Q2(R1) and meets the criteria of a stability-indicating HPLC-UV method. The validated method has a sufficient separation performance with an adequate selectivity indicating the Trp degradation substances next to each other and next to other AAs in finished pharmaceutical formulations. The detailed knowledge of Trp degradation and the method presented may be transferred practically to the pharmaceutical industry processing Trp-containing products. In general, the findings might contribute to the quality management of such pharmaceutical products during manufacturing and storage. Additionally, the study results provide basic information for the establishment of an impurity consideration following the ICH guidelines Q3B (R2) (impurities in new drug products) for products containing Trp. However, further development of the method applying more sophisticated detectors or more potent HPLC techniques like e.g. UHPLC and the implication of more sensitive (MS) detectors like ToF-MS would be advantageous with regard to economic and practical aspects. N2 - Diese Arbeit dient der Stabilitätsbeurteilung von Tryptophan (Trp) in parenteralen Aminosäurelösungen, insbesondere im Hinblick auf Einflussfaktoren wie der Herstellungsprozess, z.B. der Sterilisationsvorgang, Lagerungsbedingungen, sowie die Art der verwendeten Primärverpackung. Zunächst wurde die Stabilität von reinen Trp-Lösungen untersucht, die mehreren aufeinanderfolgenden Sterilisationszyklen im Autoklav ausgesetzt wurden. Generell stellt der Autoklavierprozess eine Vergleichsweise milde und kontrollierte Art der Hitzebelastung dar. Dabei wurde zwischen Lösungen unterschieden, die Sauerstoff enthielten und Lösungen, in denen der gelöste Sauerstoff mittels Stickstoffgas ausgetrieben wurde und die anschließend luftdicht verschlossen wurden. Es konnte festgestellt werden, dass der Autoklavierprozess, in Anwesenheit von Sauerstoff, zu einem Abbau von Trp führt, welcher sich außerdem auch durch eine Gelbfärbung der Lösungen zeigt. Die Identifizierung und Charakterisierung der Abbauprodukte erwies sich als schwierig aufgrund von sehr ähnlichen Substanzen, die eine Trennung mittels HPLC und die UV-Detektion alleine erschwerten. Die Massenspektroskopie zeigte erst, dass einige Abbauprodukte zeitgleich eluieren und einige isomere Formen vorliegen. Mithilfe von preparativer HPLC und Fragmentierung in der Ionenfalle konnten drei Diastereomeren-Paare gefunden werden, R,R/R,S Oia und DiOia, cis/trans PIC und zwei weitere Substanzen, Kyn und NFK. Die beiden letztgenannten Stoffe haben eine Sonderstellung, denn sie besitzen jeweils ein o-Aminoacetophenon-Grundgerüst anstelle des Indols, und absorbieren dadurch zusätzlich bei Wellenlängen von > 320 nm, und wirken photosensibilisierend, wodurch die Stabilität von Trp (unter Lichteinstrahlung) zusätzlich nachteilig beeinflusst wird. Daraus lässt sich ableiten, dass der Abbau von Trp in Lösungen maßgeblich durch strengen Sauerstoff- und Lichtausschluss verhindert werden kann. Die Abbildung Fig. 33 zeigt schematisch, wie die einzelnen Abbauprodukte möglicherweise entstehen und zusammenhängen könnten. Die Aufstellung der chemischen Zusammenhänge beruht auf den Ergebnissen verschiedener Trp-Stabilitätsstudien und bringt diese auf einen Nenner [89, 94, 97, 98, 103, 133]. Soweit durch die Literaturrecherche bekannt, wurde das zeitgleiche Auftreten aller hier identifizierten Abbauprodukte bislang noch nicht dokumentiert. Insbesondere wurden keine Studien über Stabilitätsprobleme, bedingt durch die Wasserdampf- Sterilisation gefunden. Des Weiteren zeigten die quantitativen Untersuchungen von Lösungen, die eine Woche, ein und drei Jahre (nach einmaligem Autoklavieren) eingelagert wurden, dass die Abbauprodukte nicht linear entstehen und zunehmen, sondern, dass sich deren prozentuale Anteile dynamisch verändern (Kapitel 3.2.). Für die Identifizierung der Abbauprodukte von Trp war die Zusammenstellung einer Substanz- Bibliothek äußerst hilfreich. Sie beinhaltet chemisch plausible Trp-Abbauprodukte, sowie aus der Literatur bekannte Abbauprodukte, die durch verschiedenste Stressmethoden hervorgerufen werden. Diese Substanzen wurden nach Plausibilität und Priorität kategorisiert, um ein gezieltes Screening in gestressten (autoklavierten) Trp-Lösungen durchzuführen. Zusammen mit den Ergebnissen der LC-UV/MS Analyse konnte die Auswahl auf einige wenige Abbauprodukte begrenzt werden. Da es sich dabei um Isomere handelte, gelang die Identifizierung letztendlich erst durch die Synthese der in Frage kommenden Stoffe. Mithilfe der Synthese der Referenzsubstanzen konnte eine HPLC-UV Methode entwickelt, optimiert und nach den ICH Q2(R1) Richtlinien validiert werden, die eine Quantifizierung der Substanzen in reinen Trp-, und in handelsüblichen parenteralen Aminosäurelösungen ermöglicht. Für die validierte Methode wurde als stationäre Phase eine herkömmliche C18- Säule verwendet. Zu Vergleichszwecken wurde eine Methode auf einer Pentafluorophenyl (PFP)-Säule entwickelt und optimiert (Method D 1 und D 2), sowie zwei RP-Methoden mit zwei analogen Ionen-Paar-Reagenzien (Method B und C). Verglichen und beurteilt wurden dabei die Trennleistungen, Analysendauer, Reproduzierbarkeit und die praktische Anwendbarkeit der jeweiligen Methoden. Die besten Ergebnisse wurden aber mittels der traditionellen RP-HPLC erreicht. Die Ergebnisse könnten für die Herstellung, Lagerung und Beurteilung von Trp-haltigen Lösungen durchaus relevant sein. Eine strenge Kontrolle der Sauerstoffwerte sowie ein kontinuierlicher Lichtschutz während und nach der Verarbeitung sind unverzichtbar. Die Ergebnisse erlauben außerdem ein gezieltes Screening nach Abbauprodukten, bzw. „Markern“. Die Erstellung von Beurteilungen, wie es z.B in den ICH Q3B(R2) Richtlinien gefordert ist, wird erleichtert, da die Identität bestimmt wurde und eine validierte Quantifizierungsmethode entwickelt wurde. Die Methode könnte für industrielle Zwecke noch weiter optimiert werden, indem z.B. eine UHPLC entwickelt wird oder sensiblere Detektoren, wie z.B. ein ToF- Massendetektor, verwendet werden. Letztendlich sollte allerdings von der Arzneibuchmethode abgegrenzt werden, die Verunreinigungen aus dem Trp-Herstellungsprozess erfasst (1,1´ Ethyliden(bis)Trp). Die hier entwickelte Methode erfasst die Abbauprodukte von Trp in reinen Trp und in Trp-haltigen Aminosäurelösungen, die typischerweise durch Fehler bei der Herstellung oder den Autoklavierprozess hervorgerufen werden können. KW - Stabilität KW - Stability KW - Parenteral KW - Amino acids KW - Aminosäuren KW - Tryptophan KW - HPLC Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-199825 ER -