TY - THES A1 - Behnke, Jennifer Kim T1 - Charakterisierung der Krankheitsprogression im genetischen hm\(^2\)α-SYN-39 Mausmodell des Morbus Parkinson T1 - Characterization of disease progression in the genetic hm\(^2\)α-SYN-39 mouse model of Parkinson´s disease N2 - In dieser Arbeit wurde die Krankheitsprogression im Parkinson-Mausmodell hm2α-SYN-39 mit zunehmendem Alter charakterisiert. Die Mäuse wurden in 4 Altersgruppen (2-3, 7-8, 11-12, 16-17 Monate) mit motorischen Verhaltenstests auf einen Parkinson-Phänotyp untersucht. Zudem erfolgten Untersuchungen des dopaminergen Systems zur Detektion von neurochemischen Veränderungen und einer Neurodegeneration im nigrostriatalen Trakt. Weiterhin wurden neuroinflammatorische Prozesse des adaptiven und angeborenen IS in der SN und im Striatum mittels immunhistochemischer Färbungen beurteilt. Ein Parkinson-Phänotyp in diesem Mausmodell zeigte sich nur leicht ausgeprägt, sodass der Rotarod- und Zylinder-Test lediglich den Hinweis auf eine nicht-signifikante Einschränkung der Motorik erbrachte. Dennoch ergab die stereologische Quantifizierung TH- und Nissl-positiver Zellen in der SNpc der hm2α-SYN-39 Mäuse eine altersabhängige, signifikant-progrediente Reduktion der dopaminergen Neurone mit zunehmendem Alter. Eine signifikant niedrigere TH-positive Zellzahl dieser tg Mäuse zeigte sich ab einem Alter von 16-17 Monaten verglichen zu gleichaltrigen wt Tieren. Dagegen war die Neurodegeneration im Striatum etwas weniger ausgeprägt. Die tg Mäuse präsentierten im Alter von 16-17 Monaten eine nicht-signifikante Erniedrigung der dopaminergen Terminalen verglichen zu gleichaltrigen wt Tieren. Ein DA-Mangel im Striatum der tg Mäuse konnte mittels HPLC bestätigt werden. Bis zum Alter von 16-17 Monaten wurde eine signifikante Reduktion der DA-Level von 23,2 % verglichen zu gleichaltrigen wt Mäusen gezeigt. Außerdem erniedrigt waren die striatalen Level von NA und 5-HAT bei tg Mäusen, passend zu den bisherigen Ergebnissen bei Parkinson-Patienten. Immunhistochemische Untersuchungen einer Neuroinflammation im nigrostriatalen Trakt ergaben eine tendenziell erhöhte Infiltration von CD4- und CD8-positiven T-Zellen bei hm2α-SYN-39 Mäusen mit zunehmendem Alter, wobei die Infiltration CD8-positiver Zellen ausgeprägter war als bei CD4-positiven Zellen. Eine noch deutlichere neuroinflammatorische Reaktion zeigte das angeborene IS. Hierbei ergab die immunhistologische Quantifizierung CD11b-positiver mikroglialer Zellen einen hochsignifikanten Anstieg im nigrostriatalen Trakt bei hm2α-SYN-39 Mäusen schon im jungen Alter. Zusammenfassend präsentierte dieses Parkinson-Mausmodell eine langsam-progrediente Parkinson-Pathologie mit begleitender Neuroinflammation im nigrostriatalen Trakt während des Alterns, wobei die Immunantwort der mikroglialen Zellen zu einem früheren Zeitpunkt einsetzte als die T-Zellinfiltration und Neurodegeneration. Dieses Mausmodell bietet zahlreiche Möglichkeiten zur zukünftigen Erforschung der Pathophysiologie beim MP. Generell weist diese Arbeit auf eine bedeutende Rolle neuroinflammatorischer Prozesse in der Krankheitsprogression der Parkinsonerkrankung hin und soll dazu ermutigen Neuroinflammation durchaus intensiver in tg Tiermodellen zu untersuchen. N2 - In this doctoral thesis the progression of disease during ageing has been characterized in the mouse model of Parkinson´s disease hm2α-SYN-39. Mice in 4 age groups (2-3, 7-8, 11-12, 16-17 months of age) were tested for a Parkinson´s phenotype through motor performance analysis. Additionally, investigations of the dopaminergic system were performed to detect neurochemical changes and neurodegeneration in the nigrostriatal tract. Furthermore, neuroinflammatory processes of the adaptive and innate immune system in the SN and striatum were evaluated via immunohistochemical staining. A Parkinson´s phenotype in this mouse model appeared only mildly, revealing a hint of non-significant motor impairment in the Rotarod and Cylinder test. However, stereological quantification of TH- and Nissl-positive cells in the SNpc of hm2α-SYN-39 mice resulted in an age-dependent, significant-progressive reduction of dopaminergic neurons with increased age. A significant lower TH-positive cell count of these tg mice was shown at an age of 16-17 months compared to wt mice of the same age. In contrast, the neurodegeneration in the striatum was less pronounced. At an age of 16-17 months tg mice presented with a non-significant reduction of dopaminergic terminals compared to wt mice of the same age. Loss of DA in the striatum of tg mice has been confirmed via HPLC. A significant reduction of DA-levels of 23,2 % was shown at the age of 16-17 months in comparison to same-aged wt mice. Striatal levels of NA and 5-HT of tg mice were reduced as well, matching previous results of Parkinson´s patients. Immunohistochemical investigations of neuroinflammation in the nigrostriatal tract revealed a tendency of increased infiltration of CD4- and CD8-positive T cells in hm2α-SYN-39 mice with increased age, an infiltration of CD8-positive cells being more distinct though than of CD4-positive cells. The innate IS exposed an even stronger neuroinflammatory response. Immunohistochemical quantification of CD11b-positive microglial cells resulted in a highly significant surge in the nigrostriatal tract of hm2α-SYN-39 mice starting at a young age already. In summary, this mouse model of Parkinson´s disease presented with a slowly progressive Parkinson´s pathology accompanied by neuroinflammation in the nigrostriatal tract during the process of ageing, taking in account that an immune response of microglial cells was setting in earlier than T cell infiltration and neurodegeneration. This mouse model offers various opportunities for exploring Parkinson´s pathophysiology in the future. Generally, this work points to a substantial role of neuroinflammatory responses in the progression of Parkinson´s disease and should encourage to further investigate neuroinflammation in tg animal models. KW - Parkinson-Krankheit KW - Altern KW - Tiermodell KW - Neurodegeneration KW - Neuroinflammation KW - Mausmodell Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-302040 ER - TY - THES A1 - Bernhard, Achim T1 - Hirnphysiologische Korrelate der Verarbeitung interner und externer Fehler bei gesunden Versuchspersonen unter Berücksichtigung der ERN/Ne T1 - Monitoring of Internal and External Error Signals N2 - In der vorliegenden Studie wurde eine modifizierte Version des Eriksen Flanker Task verwendet, um ereigniskorrelierte Potentiale (ERPs) aufzuzeichnen und zu beurteilen, ob diese nach Richtigantworten, Falschantworten sowie Richtigantworten mit negativem Feedback ("PC-Fehlern") auftreten. Die bisher beschriebenen Fehlerpotentiale, d.h. die error-related negativity (negativer Peak nach Falschantworten) sowie die error positivity (positiver Peak nach Falschantworten), waren grundsätzlich nach Falschantworten zu beobachten, aber traten nur teilweise nach Richtigantworten mit negativem Feedback auf. Zudem trat eine späte Positivierung ausschließlich im letzteren Fall auf, welche eine bewußte Verarbeitung der unerwarteten Ereignisse widerspiegeln könnte. Diese Ergebnisse widersprechen der Vorstellung, dass die ERN/Ne die Aktivität eines generellen Fehlererkennungssystems des menschlichen Gehirns repräsentiert. N2 - In the present study, a modified version of the Eriksen Flanker Task has been used to study event-related potentials (ERPs) elicited by correct responses, response errors, and invalid negative response feedback following correct button presses ("PC-error trials"). Conventional error potentials (error-related negativity (ERN/Ne); error-positivity (Pe)) were generally observed after incorrect button presses but only partially after negative response feedback in PC-error trials. Furthermore, a late positive deflection occured specifically after PC-errors (late positivity (Pl)), which might reflect a conscious processing of these unexpected events. These results imply some restrictions for the notion that the ERN/Ne reflects the activity of a general and "generic" neural error-detection system in the human brain. KW - Elektroencephalographie KW - Fehlererkennung KW - Operante Konditionierung KW - Ereigniskorreliertes Potenzial KW - Präfrontaler Cortex KW - Zwangsstörung KW - Parkinson-Krankheit KW - Schizophrenie KW - Angststörung KW - Konflikterkennung KW - ERN/Ne KW - Pe KW - Fehlerbeobachtung KW - Anteriorer cingulärer Cortex KW - error-related negativity KW - error positivity KW - event-related potentials KW - Eriksen Flanker Task KW - reinforcement learning theory Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-39804 ER - TY - THES A1 - Cremer, Nicole T1 - Genexpression bei der Alzheimer Demenz und dem Morbus Parkinson T1 - Gene expression in Alzheimer Dementia and Parkinson Diseasse N2 - Die Alzheimer Demenz und der Morbus Parkinson als häufigste neurodegenerative Erkrankungen führen zu schwerer Behinderung, zu Pflegebedürftigkeit und meist über Komplikationen zum Tod. Ihr langer Verlauf stellt für Betroffene, Angehörige sowie für das Gesundheitssystem eine enorme Belastung dar. Da die Ätiologie der Alzheimer Demenz und des Morbus Parkinson sowie der meisten neurodegenerativen Krankheiten im Einzelnen nicht bekannt sind und phänotypische Überschneidungen auftreten, sind die Möglichkeiten der eindeutigen Diagnosestellung häufig eingeschränkt oder erst postmortal möglich. Um eine Therapie bei Auftreten der ersten klinischen Symptome zu beginnen oder eine Voraussage der Erkrankungen zu ermöglichen, ist eine sensitive und validierte Frühdiagnostik nötig. Ziel der vorliegenden Arbeit war deshalb, auf der Genebene potentielle pathogenetische Verbindungen, mögliche diagnostische Markerproteine sowie Zusammenhänge zum zeitlichen Verlauf beider Krankheiten zu identifizieren. Dafür wurde mit der Real-Time Polymerasekettenreaktion die Expression von 44 Genen anhand von post mortem Gehirngewebe von Patienten mit Alzheimer Demenz, Morbus Parkionson im Vergleich zu Gesunden aus den vier Hirnregionen Hippocampus, Gyrus frontalis medialis, Gyrus temporalis medialis und Kleinhirn untersucht. Im Resultat zeigen die Gene mit einer statistisch signifikant veränderten Expression, z. B. Glutamattransporter, olfaktorische Rezeptoren oder vakuoläre Sortierungsproteine, bei beiden Erkrankungen gehäuft gleichsinnige Änderungen. Anhand dieser Ergebnisse ist eine kausale Verknüpfung des veränderten Genmetabolismus mit der ablaufenden Neurodegeneration zu vermuten. Zusätzlich wird die Hypothese gemeinsamer pathogenetischer Mechanismen beider Erkrankungen untermauert. Zusammenhänge der Genexpression zum zeitlichen Verlauf der Erkrankungen werden nur vereinzelt belegt, bekräftigten dann aber die Annahme einer Assoziation zu den degenerativen Prozessen. Die Identifizierung eines spezifischen Biomarkers für eine der beiden Erkrankungen war ein Ziel der vorliegenden Arbeit. Aufgrund seiner Expressionsänderung im Hippocampus bei Patienten mit Alzheimer Demenz könnte das BACE1-Gen (Beta site APP cleaving enzyme 1), das dort eine signifikante Expressionsabnahme zeigt, als solcher für dieses Patientenkollektiv diskutiert werden. Die häufig in dieser Arbeit im Hippocampus detektierten, signifikanten Expressionsänderungen, weisen zudem auf eine besondere Affektion dieser Hirnregion bei der Alzheimer Demenz als auch beim Morbus Parkinson hin. Des Weiteren werden in der vorliegenden Arbeit im Kleinhirn, einer Hirnregion, in der bei beiden Erkrankungen scheinbar kaum oder keine pathologischen Prozesse ablaufen, gehäuft und dann ähnliche Änderungen der Genexpression gemessen, die für eine Beteiligung des Kleinhirns bei beiden Krankheiten sprechen, deren Bedeutung bislang unklar ist. N2 - Alzheimer dementia and Parkinson disease are the most common neurodegenerative diseases. They lead to severe disability and mostly cause death through secondary complications. Their long latency is a big burden for the patients, their families and the health care system. The etiology of the most neurodegenerative diseases including Alzheimer dementia and Parkinson disease is largely unknown and there are phenotypical overlaps that limit the diagnostic options. Sensitive and validated diagnostic tools are necessary to start the appropriate therapy early and to make meaningful predictions. This thesis aims to find genes which can act as diagnostic marker proteins, show pathogenetic commonalities and potential correlations to the chronological sequence of the described diseases. 44 genes were analysed with real time polymerase chain reaction of post mortal tissue of the temporal and frontal cortex, the hippocampus and cerebellum from patients with Alzheimer dementia and Parkinson disease compared to a control group. Genes with statistical significant changes in expression between test subjects and controls as the olfactory receptor gene, the glutamate transporter gene or the vacuolar sorting protein gene often show similar changes in both diseases. These results show a connection between the changed gene expression and the progress of the neurodegenerative process in both diseases. In addition these results support the theory of common pathogenetic pathways in both diseases. Correlations to the chronological sequence of both diseases were confirmed just in individual cases but corroborate the connection to the ongoing neurodegenerative process. Furthermore this thesis aims to identify a diagnostic biological marker. Due to the expression profile of the BACE1 gene in the hippocampus of patients with Alzheimer dementia this gene can be seen as a potential biological marker for this group of patients. The frequently measured changes of gene expression profiles in the hippocampus show the particular significance of this brain region in the Alzheimer dementia and Parkinson disease. Furthermore this thesis shows numerous and similar changes of gene expression profiles for both diseases in the cerebellum, a region which demonstrates nearly no pathological processes in Alzheimer dementia and Parkinson disease. The significance of the findings is yet unknown and requires further research. KW - Alzheimer KW - Demenz KW - Parkinson KW - Genexpression KW - Alzheimer-Krankheit KW - Demenz KW - Parkinson-Krankheit KW - Differentielle Genexpression KW - Genanalyse KW - Gen KW - Alzheimer KW - dementia KW - Parkinson KW - gene KW - gene expression KW - gene analysis KW - Parkinson disease KW - Alzheimer disease Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76748 ER - TY - THES A1 - de Sunda, Angela T1 - Effekte der Tiefenhirnstimulation bei Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom auf Symptome der Stimme und des Sprechens T1 - Effects of Deep Brain Stimulation of the subthalamic nucleus on symptoms of voice and speech in patients with Parkinson´s Disease N2 - Sprech- und Stimmstörungen sind häufige Symptome der Idiopathischen Parkinson Erkrankung (IPS), wobei bis zu 89% der Patienten im Verlauf der Krankheit unter einer Dysarthrie leiden. Die Tiefenhirnstimulation des Nucleus subthalamicus (STN-DBS) ist eine etablierte Behandlung für die motorischen Symptome des IPS (Allert et al., 2004). Während STN-DBS positive Effekte auf einige Teilfunktionsbereiche der Dysarthrie zu haben scheint, berichten die meisten Studien entweder über keine Verbesserung oder eine Verschlechterung der Sprech- und Stimmfunktionen nach Implantation der STN-DBS (Tsuboi et al., 2015; Wang et al., 2003; Wertheimer et al., 2014). Klinische Erfahrungswerte sowie Fallberichte und Studien lassen vermuten, dass diese sprachtherapeutisch relevanten Nebenwirkungen unabhängig von der therapeutischen Wirksamkeit der STN-DBS sind und daher als unerwünschte, aber nicht therapieimmanente Interferenzfaktoren anzusehen sind (Bouthour et al., 2018), die es genauer zu untersuchen gilt, da die Lebensqualität von IPS-Erkrankten als stark einschränkend wahrgenommen wird (Hariz et al., 2010). Eine aufwendige und methodisch fundierte Klassifizierung wurde von Tsuboi und Kollegen vorgenommen, die im Zusammenhang mit STN-DBS fünf Cluster von Sprech- und Stimmstörungen identifizierten (Tanaka et al., 2020; Tsuboi et al., 2015, 2017). Dazu zählten die Phänotypen „spastische Dysarthrie“, „Stottern“, „rigid-hypokinetischer Typ“, „behauchte Stimme“ und „gepresste Stimme“. Erste Hinweise lassen darauf schließen, dass die Nebenwirkungen von STN-DBS auf die Stimulation spezifischer Gehirnkreise zurückzuführen sein könnte (Fox et al., 2014). In dieser Arbeit wird eine retrospektive Studie mit STN-DBS stimulierten IPS Erkrankten vorgestellt, die sprachtherapeutisch relevante Sprech- und Stimmstörungen unter zwei Bedingungen bewertet (ein- und ausgeschaltete Stimulation) sowie eine prospektive Studie mit den beiden gleichen Bedingungen. Beide Studien haben das Ziel einer Replizierbarkeit der Ergebnisse von Tsuboi et al. (2015, 2017). Die zweite prospektive Studie bezieht außerdem konnektombasierte Daten ein. Die Ergebnisse beider Studien lassen quantitativ keine Signifikanzen hinsichtlich der o.g. dysarthrischen Phänotypen zu, quantitativ lassen sich jedoch deutliche Tendenzen ähnlich der Ausgangsstudie erkennen. Zudem wurden das Cluster „Stottern“ in der retrospektiven Studie als weiteres möglicherweise STN-DBS immantentes Cluster identifiziert. In der prospektiven Studie wurde ein Cluster hinzugefügt, da in den Beurteilungen zusätzlich die Symptomatik „hasty speech“ oder auch „hastiges Sprechen“ beobachtet wurde. N2 - Speech and voice disorders are common symptoms of Parkinson's disease (PD) with up to 89% of patients suffering from dysarthria during the course of the disease. Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus (STN-DBS) is an established treatment for the motor symptoms of PD (Allert et al., 2004). While STN-DBS appears to have positive effects on some subfunctional areas of dysarthria, most studies report either no improvement or a deterioration in speech and voice functions after implantation of STN-DBS (Tsuboi et al., 2015; Wang et al., 2003; Wertheimer et al., 2014). Clinical experience as well as case reports and studies suggest that these side effects relevant to speech therapy are independent of the therapeutic effectiveness of STN-DBS and should therefore be regarded as undesirable but not therapy-immanent interference factors (Bouthour et al., 2018), which need to be investigated more closely. It is considered to be a serious problem, as the quality of life of PD sufferers is perceived to be severely limiting (Hariz et al., 2010). A complex and methodologically solid classification was carried out by Tsuboi and colleagues, who identified five clusters of speech and voice disorders in connection with STN-DBS (Tanaka et al., 2020; Tsuboi et al., 2015, 2017). These included the phenotypes "spastic dysarthria", "stuttering", "rigid-hypokinetic type", "breathy voice" and "pressed voice". Initial evidence suggests that the side effects of STN-DBS could be due to the stimulation of specific brain circuits (Fox et al., 2014). This paper presents a retrospective study with STN-DBS-stimulated PD patients that assesses speech therapy-relevant disorders under two conditions (stimulation on and off) as well as a prospective study with the same two conditions. Both studies aim to replicate the results of Tsuboi et al. (2015, 2017). The second prospective study also includes connectome-based data. The results of both studies do not show any quantitative significance with regard to the dysarthric phenotypes mentioned above, but quantitatively clear tendencies similar to the original study can be seen. In addition, the "stuttering" cluster was identified in the retrospective study as another cluster possibly inherent in STN-DBS. A cluster was added in the prospective study because the symptoms of "hasty speech" were also observed in the assessments. KW - Dysarthrie KW - Parkinson-Krankheit KW - Parkinson Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-363014 ER - TY - THES A1 - Ebert, Sönke T1 - Small- und Large-fiber-Beteiligung bei Morbus Parkinson T1 - Small- and large-fiber-neuropathy in Parkinson's disease N2 - Die hier vorliegende Forschungsarbeit überprüfte eine mögliche Beteiligung des peripheren Nervensystems bei M. Parkinson und den atypischen Parkinson-Syndromen. 31 Patienten mit einem idiopathischen Parkinson-Syndrom (IPD-Patienten) und neun Patienten mit einem atypischen Parkinson-Syndrom (APD-Patienten) sowie 35 altersentsprechende Kontrollprobanden wurden zwischen 2011 und 2012 für diese Studie rekrutiert. Neben der Eigenanamnese und der neurologischen Untersuchung erhielten die Patienten eine Suralisneurographie zur Überprüfung der large fibers und eine Quantitative sensorische Testung (QST) zur Detektion einer möglichen Small-fiber-Dysfunktion. Die Vitamin-Bestimmung diente der Untersuchung möglicher Zusammenhänge zwischen der Levodopa-Therapie, eventuell daraus resultierenden Vitamin-Mangelzuständen und einer reduzierten intraepidermalen Nervenfaser-Dichte (IENF-Dichte) beim M. Parkinson. Für die histologische Auswertung der IENF-Dichte und der dermalen, myelinisierten Nervenfaserbündel (PGP 9.5- / MBP- Doppelfärbung) sowie für die immunohistochemische Untersuchung der Nervenfasersubtypen (anti-alpha-CGRP- und anti-Substanz P-Antikörper) wurden bei jedem Probanden vier Hautbiopsien von den Extremitäten und dem Körperstamm entnommen. Sieben IPD-Patienten und ein Proband mit einem atypischen Parkinson-Syndrom wiesen ein vermindertes sensorisches Nervenaktionspotenzial (SNAP) in der Suralisneurographie auf. Dagegen war eine pathologisch reduzierte Nervenleitgeschwindigkeit nur bei einem IPD-Patienten nachweisbar. Auffällig war zudem eine negative Korrelation zwischen der Erkrankungsdauer und dem SNAP (Korrelationskoeffizient -0,367, p<0,03). In der Auswertung der Hautbiopsien konnte eine statistisch signifikante Reduktion der myelinisierten Bündel am Unterschenkel der IPD-Patienten festgestellt werden. Bei zehn von 30 IPD-Patienten, jedoch bei keinem der Probanden mit einem atypischen Parkinson-Syndrom, konnte eine verminderte IENF-Dichte nachgewiesen werden. In der statistischen Überprüfung wurde außerdem am Unterschenkel ein signifikanter Unterschied zwischen den IPD-Patienten und der Kontrollkohorte sowie eine negative Korrelation zwischen der Krankheitsdauer und der IENF-Dichte (Korrelationskoeffizient -0,320, p<0,05) festgestellt. Die QST konnte dagegen keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den einzelnen Kohorten aufzeigen. Im Kontrast dazu fand sich eine längenunabhängige Reduktion der CGRP-positiven und der Substanz P-positiven IENF-Dichte bei den Patienten mit einem idiopathischen Parkinson-Syndrom. Bemerkenswert war zudem eine signifikante Verminderung der Substanz P-positiven intraepidermalen Nervenfasern am Oberschenkel und Rücken bei den APD-Patienten. Eine statistisch signifikante Abweichung der CGRP- und Substanz P-positiven Bündel konnte dagegen nicht festgestellt werden. In der laborchemischen Untersuchung war ein Zusammenhang zwischen den bestimmten Vitamin-Spiegeln und der kumulativen Levodopa-Dosis sowie zwischen den Vitaminen und der IENF-Dichte lediglich bei dem Vitamin B6 nachweisbar. Zusammengefasst erscheint eine Beteiligung des peripheren Nervensystems beim idiopathischen Parkinson als wahrscheinlich, wohingegen bei den atypischen Parkinson-Syndromen vor allem von einer zentralen Genese ausgegangen werden kann. Basierend auf den Ergebnissen der Suralisneurographie und der Bestimmung der myelinisierten Bündel erscheint eine krankheitsbedingte Large-fiber-Beeinträchtigung beim M.Parkinson möglich. Die nachgewiesene längenabhängige Small-fiber-Reduktion bei IPD-Patienten wird vermutlich durch eine axonale Transportstörung verursacht. Einen krankheitsbedingten Erklärungsansatz für die längenunabhängige Reduktion der CGRP-positiven und der Substanz P-positiven IENF-Dichte bei IPD-Patienten liefert der Nachweis von neurotoxischem α-Synuclein in den sensiblen Spinatganglien mit einem daraus resultierenden Untergang von sensorischen Nervenfasern. Aufgrund der geringen Anzahl an Parkinson-Patienten mit sensiblen Symptomen und dem fehlenden Nachweis eines statistisch signifikanten Unterschiedes in der QST liegt der Verdacht nahe, dass die ermittelte intraepidermale Nervenfaserreduktion der IPD-Patienten nicht stark genug ausgeprägt ist, um eine signifikante Abweichung der QST-Ergebnisse zu verursachen. Weiterhin konnte kein Zusammenhang zwischen der kumulativen Levodopa-Menge, den Vitaminen B12, Methylmalonsäure sowie Homocystein und dem Auftreten einer Nervenfaserverminderung nachgewiesen werden, was gegen eine iatrogene Beteiligung des peripheren Nervensystems als Nebenwirkung der Levodopa-Therapie spricht. Das idiopathische Parkinson-Syndrom geht mit einer Reduktion der kleinen Nervenfasern einher, welche vermutlich auf die Grunderkrankung selbst zurückzuführen ist. Die Untersuchung der Haut erscheint somit vielversprechend für die Erforschung der Pathogenese und für die Differentialdiagnostik des M. Parkinson. N2 - Small- and large-fiber-neuropathy in Parkinson's disease KW - Parkinson-Krankheit KW - Parkinson KW - Nervenfaser KW - Biopsie KW - Fluoreszenzmikroskopie KW - Hautbiopsie KW - Quantitative Sensorische Testung KW - Suralisneurographie KW - Neuropathie Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-124647 ER - TY - THES A1 - Gschmack, Eva Maria T1 - Anti-Gehirn-Autoantikörper und deren Bedeutung bei Morbus Parkinson T1 - Anti-brain-Autoantibodies and their role in Parkinson's Disease N2 - Hintergrund: Die der Pathogenese von Morbus Parkinson (PD, Parkinson’s disease) zugrunde liegenden Mechanismen sind bis heute nur unvollständig verstanden. Insbesondere ist unklar, durch welche ursächlichen Faktoren Parkinson ausgelöst wird. Bei der HIV-Infektion treten bei vielen Patienten neurologische Störungen auf (HIV-Associated Neurological Disorders, HAND), die in der klinischen Symptomatik und der Lokalisation der betroffenen Gehirnareale dem Morbus Parkinson ähneln. Möglicherweise könnte eine Fehlregulation der Immunantwort eine Rolle als Auslöser beider Erkrankungen spielen. In dieser Arbeit wurde die Autoimmunantwort von PD- und HAND-Patienten und gesunden Kontrollen gegen verschiedene Gehirnhomogenate untersucht, die während der Parkinsonerkrankung in unterschiedlichem Ausmaß geschädigt werden. Das Autoimmun-Signal wurde quantifiziert und prominente Autoantigene wurden identifiziert. Methoden: In dieser Arbeit wurde ein Western-Blot-basiertes Verfahren zum Nachweis von Autoantikörpern gegen Gehirngewebe entwickelt. Dieses Verfahren wurde nach Optimierung mit Plasmaproben von gesunden Kontrollen, PD-Patienten und Patienten mit HIV-Infektion insbesondere an einer Gruppe von 40 Parkinson-Patienten (Durchschnittsalter 65 Jahre, 45 % weiblich) und 40 alters- und geschlechtsgemachten Kontrollen (Durchschnittsalter 62 Jahre, 50 % weiblich) angewendet und die humorale Autoimmunität gegen verschiedene Gehirnareale untersucht. Dazu wurden die verschiedenen Areale (dorsaler Motornucleus des Glossopharynx- und Vagusnervs (dm), Substantia nigra (SN), anteromedialer temporaler Mesocortex (MC), high order sensorische Assoziations- und präfrontale Felder (HC), first oder sensorische Assoziations- und prämotorische Felder, primäre sensorische und motorische Felder (FC)) von post-mortem Gehirnen homogenisiert, auf SDS-Gradienten-Gelen elektrophoretisch aufgetrennt und auf Nitrocellulose geblottet. Die Membranen wurden mit den Plasmen inkubiert und gebundene Autoantikörper immunologisch detektiert. Die Signale wurden qualitativ und quantitativ ausgewertet. Mit Hilfe einer zweidimensionalen Elektrophorese und anschließender Immunfärbung wurden prominente Autoantigene durch Massenspektroskopie identifiziert. Ergebnisse: Mit dem in dieser Arbeit entwickelten Assay lässt sich die humorale Autoimmunantwort gegen Gehirngewebe semiquantitativ bestimmen. In allen untersuchten Proben konnten verschiedene Autoantikörper gegen unterschiedliche Antigene nachgewiesen werden. Der Gesamt-IgG-Gehalt der Plasmen unterscheidet sich weder zwischen PD-Patienten und gesunden Kontrollen, noch zwischen Männern und Frauen signifikant. Weibliche PD-Patienten zeigen signifikant stärkere Signale gegen dm als männliche (p = 0.02, Mann-Whitney-U-Test), der wiederum in jedem Patienten - unabhängig vom Geschlecht - von den untersuchten Hirnarealen signifikant stärker autoimmunologisch erkannt wird, als die übrigen Hirnareale (p < 0.0001, Friedman-ANOVA). In jedem Hirnareal wurden drei Banden besonders häufig erkannt (45, 40 und 37 kDa), jede davon am stärksten im dm (p < 0.0001, Friedman-ANOVA). Die Einzelanalysen der Signalintensitäten zeigt, dass PD-Patienten signifikant weniger Autoreaktivität gegen die 45 kDa-Bande in der SN (p = 0.056), im MC (p = 0.0277) und im FC (p = 0.0188) zeigen, als Kontrollen. Weitere Analysen zeigen, dass männliche PD-Patienten hochsignifikant weniger das 45 kDa-Protein im SN (p < 0.0001), MC (p = 0.0042) und FC (p = 0.0088) erkennen als Kontrollen, wohingegen bei den weiblichen Kontroll- und PD-Plasmen kein Unterschied festzustellen war. Ein weiteres Protein bei 160 kDa wird signifikant unterschiedlich stark in allen Gehirnarealen erkannt (p < 0.0001, Friedman-ANOVA), wobei die stärkste Immunreaktivität gegen FC besteht. Basierend auf dem Nachweis der 45 kDa-Bande aus der SN ergibt sich eine Odds Ratio für das Merkmal Parkinson von 3.38 (CI 1.11 – 10.30). Bei Männern ist diese Odds Ratio sogar 53.12 (CI 2.79 - 1012), bei Frauen 0.44 (CI 0.09 – 2.09). Die Sensitivität dieses Tests liegt bei Männern bei 1 (CI 0.84 – 1), die Spezifität bei 4.41 (0.31 – 0.78). Die negativ prädiktiven Werte liegen in allen Gruppen über 99.15 %. Die Identifizierung der Proteine mittels Massenspektroskopie ergab, dass es sich bei den 37 – 45 kDa Banden um Isoformen oder posttranslational modifizierte Formen des GFAP (glial fibrillary acidic protein), einem Bestandteil von Neurofilamenten v.a. in Astrozyten handelt. Außerdem wurde Fructose-Bisphosphate Aldolase A und Aspartat-Aminotransferase (mitochondriale Isoform 1 Vorläufer), beides Proteine des Kohlenhydrat-Stoffwechsels und der Glykolyse, als weitere Proteine mit ebenfalls 45 kDa identifiziert. Bei dem identifizierten Protein mit dem Molekulargewicht von 160 kDa handelt es sich wahrscheinlich um Dihydropyrimidinase-related protein 2, wie GFAP ebenfalls bei der Bildung des Zytoskeletts beteiligt. Diskussion: Autoantikörper gegen Gehirnantigene sind ein physiologisches Phänomen, das unabhängig von dem Vorliegen einer neurologischen Erkrankung besteht. Gehirnareale, die bei Parkinson besonders stark geschädigt werden, werden von dieser humoralen Autoimmunantwort besonders stark erkannt. Eine vorübergehende Permeabilisierung der Blut-Hirn-Schranke durch Infektion oder Trauma könnte den Zutritt der Autoantikörper zum Gehirn erlauben und so autoreaktive Prozesse in Gang setzen und zum Untergang dopaminerger Neuronen führen. Bei den identifizierten Proteinen handelt es sich um grundlegende Bestandteile eukaryotischer Zellen, was die Hypothese eines Art Beseitigungsmechanismus der Autoantikörper und damit die Aufgabe der Aufrechterhaltung der Homöostase darstellen könnte. Bei männlichen PD Patienten wird die 45 kDa Bande signifikant weniger stark von Auto-IgGs erkannt; dieser Mechanismus könnte somit in den männlichen PD-Patienten vermindert sein. Als Folge wäre die Ablagerung von Zelltrümmern im Gehirn vorstellbar, die dann auch langfristig eine Angriffsfläche für Autoimmunprozesse mit dem Verlust dopaminerger Neuronen bieten könnte. N2 - Background: The pathogenic mechanisms of Parkinson’s disease (PD) are not yet fully understood. Particularly the basic cause of the disease remains unclear. In HIV-Infection many patients show neurologic impairments (HIV-associated neurological disorders, HAND), which are similar in clinic symptoms and localization of the affected brain areas to these observed in Parkinson’s disease. Possibly a dysregulation of immunologic responses might play a role as a cause for PD. In this work autoimmune processes in PD- and HAND-patients as well as in healthy controls against different brain homogenates were measured, which are damaged in variable extent during pathogenesis of PD. The autoimmune-signal was quantified and prominent autoantigens were identified. Methods: In this work we established a Western-Blot-based method to detect autoantibodies against brain homogenates. After the optimization with plasma of healthy controls, PD-patients and HIV-infected patients, the technique was used to measure the humoral autoimmunity against different brain areas in a group of 40 PD-patients (mean age 65, 45 % females), and 40 age- and sex-matched controls (mean age 62 years, 50 % female). Different brain areas (of the dorsal motor nucleus of the glossopharyngeal and vagal nerves (dm), substantia nigra (SN), anteromedial temporal mesocortex (MC), high order sensory association areas and prefrontal fields (HC), first order sensory association areas, premotor areas, as well as primary sensory and motor fields (FC)) of post-mortem brains were homogenized, separated by gel electrophoresis and blotted on a nitrocellulose membrane. The membranes were incubated with plasma and bound antibodies were detected immunologically. The signals were analyzed by quality and quantity. With a two-dimensional electrophoresis and following immune staining prominent autoantigens were identified by mass spectroscopy. Results: With the established assay, the humoral autoimmunity against brain tissue can be analyzed semi-quantitatively. In all investigated samples several autoantibodies against different antigens could be proven. The overall IgG-content did not differ significantly between PD-patients and healthy controls, nor between men and women. Female PD-patients show significant stronger signals against dm than male (p = 0.02, Mann-Whitney-U-test), which was recognized significantly stronger than the other brain areas in each patient, independently from sex (p < 0.0001, Friedman-ANOVA). In each brain area 3 bands were recognized stronger than others (45, 40 and 37 kDa), each of them the strongest in dm (p < 0.0001, Friedman-ANOVA). The single analysis of the signal intensities show that PD-patients display significantly less autoreactivity against the 45 kDa-band in SN (p = 0.056), MC (p = 0.0277) and FC (p = 0.0188) than controls. Further analyses show that plasma of male PD-patients detect highly significantly less the 45 kDa-protein in SN (p < 0.0001), MC (p = 0.0042) and FC (p = 0.0088) than controls, whereas there was no difference measurable in female control- and PD-plasma. Another protein at 160 kDa is recognized at significantly different intensities in all brain areas (p < 0.0001, Friedman-ANOVA), whereas the strongest immunoreactivity is shown against FC. Based on the detection of the 45 kDa-band from the SN the odds ratio for the feature PD is 3.38 (CI 1.11 – 10.30). In men the odds ratio is even 53.12 (CI 2.79 - 1012), in female 0.44 (CI 0.09 – 2.09). The sensitivity for the test in the group of men displays 1 (CI 0.84 – 1), the specificity is 4.41 (0.31 – 0.78). The negative predictive values exceed 99.15 % in all investigated groups. The identification of the proteins by mass spectroscopy showed that the 37 – 45 kDa-bands might be isoforms of posttranslational modified forms of GFAP (glial fibrillary acidic protein), a part of neurofilaments in astrocytes. Furthermore, fructose-bisphosphate aldolase A and aspartate aminotransferase (mitochondrial isoform 1 precursor), both in the metabolism of carbon hydrates and glycolysis, have been identified for further 45 kDa-bands. The identified protein with a molecular weight of 160 kDa is probably dihydropyrimidinase-related protein 2, like GFAP involved in the formation of the cytoskeleton. Conclusion: The presence of anti-brain-autoantibodies are a physiological occurrence in human plasma, independent of the presence of neurological disease. Brain areas that are damaged prominently during the pathogenesis of PD are recognized stronger by humoral autoimmunity. A temporal permeabilization of the blood brain barrier through infection or trauma might allow autoantibodies access to the brain and initiate autoreactive processes that lead to the demise of dopaminergic neurons. The identified proteins are basic members of eukaryotic cells. This could suggest the hypothesis of sort of a cleaning mechanism of the antibodies, which might have the function of sustaining homeostasis. Male PD patients showed significantly decreased levels of autoreactive antibodies against the 45 kDa band in SN, MC and FC, which could enhance the accumulation of protein debris due to a missing removal mechanism and in long-distance might be responsible for neurodegenerative processes. KW - Parkinson-Krankheit KW - Autoantikörper KW - Parkinson Disease KW - anti-brain autoantibodies KW - GFAP KW - Gliafaserprotein KW - Anti-Gehirn Autoantikörper Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-149348 ER - TY - THES A1 - Herhaus, Gabriele T1 - Besteht ein Zusammenhang zwischen Symptomen der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung in der Kindheit sowie ihrer Pharmakotherapie und dem späteren Auftreten eines Parkinson-Syndroms? T1 - Association of Parkinson's disease with symptoms of attention deficit hyperactivity disorder in childhood N2 - Die ADHS und die Parkinson-Krankheit gehen beide mit Veränderungen des dopaminergen Systems einher. Methylphenidat (MPH) ist ein zentralwirkendes Psychostimulans, das den Dopamin-Wiederaufnahme-Transporter reversibel hemmt. Obwohl MPH seit über 50 Jahren in der symptomatischen Therapie der ADHS angewandt wird, ist die Datenlage zu den Langzeiteffekten und Risiken dieses Medikaments relativ dünn. Basierend auf den Ergebnissen von Versuchen an Ratten wurde die Theorie aufgestellt, dass MPH die Ausreifung des zentralen dopaminergen Systems beeinflusst und dadurch ein Risikofaktor für die Entwicklung eines Parkinson-Syndroms sein könnte. Ziel dieser Pilotstudie war zum einen zu untersuchen, ob bei Patienten mit Parkinson ADHS-ähnliche Symptome in der Kindheit auftraten und zum anderen zu ermitteln, ob Parkinson-Patienten in ihrer Kindheit Psychostimulanzien eingenommen haben. Als Instrumentarium dienten die deutsche Kurzform der Wenda Utah Rating Scale (WURS-k) sowie der ‘Fragebogen zu Kindheit und Entwicklung U40‘. Insgesamt füllten 88 Parkinson-Patienten die Fragebögen vollständig aus. Die Daten dieser Patienten sowie einer ebenso großen, randomisierten Kontrollgruppe wurden in die Auswertung einbezogen. Im Fragebogen WURS-k fanden sich in der Gruppe der Parkinson-Patienten signifikant höhere Summenscores im Vergleich zur Kontrollgruppe. Zusätzlich zeigten sich bei den Parkinson-Patienten höhere Scores bezüglich der Faktoren „Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivität“ sowie „ängstlich-depressive Symptomatik“, nicht aber bei den Faktoren „Impulsivität“, „Protestverhalten“ und „Störung der sozialen Adaptation“. Auch die Auswertung des Fragebogens U40 ergab signifikant höhere Punktwerte bezüglich der Items „Aufmerksamkeitsdefizit“ und „Hyperaktivität“ bei den Parkinson-Patienten. Dennoch kann aus diesen Ergebnissen nicht geschlossen werden, dass die in unserer Studie untersuchten Parkinson-Patienten in ihrer Kindheit an einer ADHS litten, da die durchschnittlichen Summenscores der WURS-k deutlich unter dem festgelegten Cut-Off-Wert von größer oder gleich 30 lagen. Es ist aber möglich, dass einzelne ADHS-ähnliche Symptome den motorischen Symptomen einer Parkinson-Erkrankung vorausgehen können. Letztlich fanden wir keinen Anhalt dafür, dass die Parkinson-Patienten in ihrer Kindheit Psychostimulanzien wie MPH eingenommen hatten. N2 - Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) and Parkinson’s disease (PD) are attended by alterations in the dopaminergic system. Methylphendiate (MPH) is a central acting psychostimulant which reversibly blocks the dopamine re-uptake transporter. At present MPH ist one of the most frequently prescribed drugs for the symptomatic treatment of ADHD. Although MPH has been in use for over 50 years, there is only little information available concerning the long-term benefits and risks of medication. Based on experiments in rats it has been suggested that MPH treatment may affect the maturation of the central dopaminergic system and may be a risk factor for the development of PD. The aim of the present case-control study was to gain information about (1) ADHD-like symptoms that may precede PD symptoms and (2) the exposure to psychostimulants in childhood. We used a German short version of the Wender Utah Rating Scale (WURS-k) which is a reliable measure for the retrospective diagnosis of childhood ADHD and another questionnaire the „Quesionnaire to Childhood and Development U40“. A total of 88 PD patients completed the two rating scales. The data of these patients and of 88 randomly selected individuals of the controls were included for analysis. In the WURS-k, the PD group showed higher total scores compared to control subjects. In addition, we found increased scores in PD patients regarding the items „attention deficit“, „hyperactivity“ and „anxious and depressive symptoms“, but not regarding „impulsivity“, „oppositional behaviour“ and „deficits in social adaptation“. The results of the U40 also showed increased scores in PD patients regarding „attention deficit“ and „hyperactivity“. However, one cannot conclude that the PD patients enrolled in this study had suffered form childhood ADHD, since the average total WURS-k score was far below the cut-off score of 30 or higher. But it is possible that ADHD-like symtoms precede the characteristical PD symptoms. Finally, we found no evidence that PD patients had been exposed to psychostimulants such as MPH. KW - ADHS KW - Parkinson-Krankheit KW - Methylphenidat Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-126191 ER - TY - THES A1 - Kaußner, Yvonne T1 - Fahrtauglichkeit bei M. Parkinson T1 - Driving Ability in Parkinson's Disease N2 - Obwohl es keineswegs in allen empirischen Studien gelungen ist, einen Zusammenhang zur Krankheitsschwere nachzuweisen, ist die Diagnose der Fahrtauglichkeit bei M. Parkinson weitgehend auf die Schwere der motorischen Beeinträchtigung zentriert. Jüngst kam die Diskussion um „Schlafattacken“ hinzu. In diesem Problemfeld ist die vorliegende Arbeit angesiedelt. Dazu wurden zwei Studien durchgeführt: zum einen die dPV-Befragung 2000 mit über 6 000 beantworteten Fragebögen und fast 400 Telefoninterviews, zum anderen eine Fall-Kontroll-Studie im Würzburger Fahrsimulator. Bei der dPV-Befragung 2000 handelt es sich um eine deutschlandweite Fragebogen- und Interviewstudie, welche v.a. den Problemstand im Sinne eines Dilemmas zwischen Mobilitätsbedürfnis der Patienten und Sicherheitsanspruch der Gesellschaft belegte. Einerseits ließ allein die hervorragende Rücklaufquote von 63% (bei über 12 000 versandten Fragebögen) ein enormes Mobilitätsbedürfnis der Patienten erkennen, andererseits ergaben sich aber auch im Hinblick auf die Verkehrssicherheit kritische Befunde: So wurde für die Patienten ein erhöhter Verursacheranteil bei Verkehrsunfällen nachgewiesen. Zudem erwiesen sich neben der (subjektiven) Krankheitsschwere erstmalig auch Tagesmüdigkeit und plötzliche Einschlafereignisse als signifikante Risikofaktoren für ihre Unfallbelastung. Um den Einfluss von motorischen (Krankheitsschwere) und aktivationalen (Tagesmüdigkeit) Beeinträchtigungen prospektiv zu untersuchen, wurde anschließend eine Fall-Kontroll-Studie im Würzburger Fahrsimulator durchgeführt. Durch diese Studie sollte weiterhin der Einsatz und die Wirkung kompensatorischer Bemühungen untersucht werden. Insgesamt wurden dazu 24 Parkinson-Patienten mit 24 gesunden Personen verglichen (gematcht nach Alter, Geschlecht und Fahrerfahrung). Die Patientengruppe war geschichtet nach Krankheitsschwere (Hoehn&Yahr–Stadien 1-3) sowie nach Tagesmüdigkeit (ja–nein), so dass sich 3x2 Subgruppen ergaben. Jeder Proband absolvierte zwei Fahrten im Simulator. In Fahrt 1 war eine Serie von Verkehrssituationen mit variierender Schwierigkeit realisiert, Fahrt 2 stellte eine extrem monotone Nachtfahrt dar. Um den Einsatz und die Effektivität kompensatorischer Bemühungen abzuschätzen, wurde ein Teil der Fahrt 1 unter Zeitdruck wiederholt. In Fahrt 2 wurden kompensatorische Bemühungen durch die Inanspruchnahme optionaler 3-Minuten-Pausen erfasst. Zusätzlich zu den Fahrten im Simulator wurde eine ausführliche Diagnostik mit herkömmlichen Testverfahren der Fahreignungsdiagnostik am „Act-React-Testsystem“ (ART-2020) betrieben. Die Ergebnisse zeigten für Fahrt 1 eine signifikant erhöhte Fehlerzahl der Patienten. Diese war v.a. auf eine schlechte Spurführung zurückzuführen. Lediglich in den leichten Teilen der Fahrt waren diese Beeinträchtigungen signifikant mit dem Hoehn & Yahr-Stadium verknüpft. In Fahrt 2 wurden im Verlauf der Fahrt besonders starke Leistungsabfälle für Patienten des Stadiums 3 und für Patienten mit Tagesmüdigkeit nachgewiesen. Einschlafereignisse traten aber selbst bei tagesmüden Patienten nicht häufiger auf als bei den Kontrollen. Ein wesentlicher Befund war, dass sich die Patienten gegenüber den gesunden Fahrern durch deutlich stärkere Kompensationsbemühungen auszeichneten. In Fahrt 1 bewirkte der Zeitdruck bei ihnen einen höheren Zeitgewinn und einen höheren Fehlerzuwachs. Unter Monotonie nutzten sie signifikant häufiger die Möglichkeit einer Pause. Die Befunde am ART-2020 wiesen eher auf eine generelle Verlangsamung als auf qualitative kognitive Defizite hin, wobei motorische und kognitive Komponenten in einigen Tests nur unzureichend getrennt werden konnten. Insgesamt hatten aber nicht nur die Patienten, sondern auch die gesunden Probanden dieser Altersgruppe enorme Schwierigkeiten mit den Leistungstests. Nur eine Patientin und zwei gesunde Probanden erreichten in allen erhobenen Parametern einen Prozentrang von mindestens 16, was als Kriterium für das Bestehen einer solchen Testbatterie gilt. In Fahrt 1 attestierten die Testleiter jedoch nur fünf Patienten (und keinem gesunden Fahrer) so schwerwiegende Auffälligkeiten, dass ihre Fahrtauglichkeit in Frage gestellt wurde (2x Hoehn&Yahr 2, 3x Hoehn&Yahr 3). Auch diese Diskrepanz zwischen Test- und Fahrleistung spricht für eine moderierende Wirkung der Kompensationsfähigkeit. Alles in allem konnte durch die Fall-Kontroll-Studie zwar bestätigt werden, dass Krankheitsschwere und Tagesmüdigkeit auf einige Parameter der Fahrleistung einen signifikanten Einfluss haben, insgesamt konnten diese Merkmale die Fahrleistung aber nicht zufriedenstellend vorhersagen. Ab dem Hoehn & Yahr-Stadium 2 spielt die Fähigkeit, krankheitsbedingte Beeinträchtigungen zu kompensieren, eine wesentliche Rolle. Genau dies wird aber in den traditionellen Leistungstests nicht erfasst. Künftige Untersuchungen sollten sich daher auf die Diagnostik und v.a. die Trainierbarkeit von Kompensationsfähigkeit konzentrieren. N2 - Although studies differ as to its influence, motor impairment is still the main diagnostic criterion in evaluating the driving ability of patients with Parkinson’s disease (PD). Recently, the discussion about “sleep attacks” and daytime sleepiness added a new criterion. With regard to these problems two major studies were performed: the “dPV-survey 2000” with an analysis of more than 6,000 questionnaires and almost 400 telephone interviews and a case-control study in the Wuerzburg driving simulator. The dPV-survey was a German-wide questionnaire and interview study. An excellent response rate of 63% (from about 12,000 mailed questionnaires) reflects an enormous need of PD sufferers for mobility. However, the study also yielded important results with regard to traffic safety. PD patients had a heightened culpability rate for accidents in which they were involved. In addition to disease severity, daytime sleepiness and sudden onset of sleep turned out to be risk factors for traffic accidents. The case-control study which was performed afterwards aimed at determining the impact of both motor impairment and daytime sleepiness on PD patients’ driving performance prospectively. In addition, special attention was put on the use and benefit of compensatory behavior. 24 PD patients were compared to 24 healthy controls (matched for age, sex and driving experience). PD patients were allocated to 3x2 subgroups, according to disease severity (Hoehn&Yahr stages 1-3) and daytime sleepiness (yes-no). Driving performance was measured during two trips in the simulator. Trip 1 provided a series of traffic situations with varying difficulty. Trip 2 was a monotonous night-time trip. To measure compensation in trip 1, a part of it was repeated under time pressure. In trip 2 compensation was operationalized by the option of taking breaks. In addition to these trips, a traditional battery of psychometric tests using the “Act-React-Test-System” (ART-2020) was performed to compare the results with those of the simulator. Analyses showed that PD patients committed significantly more driving errors than controls in trip 1 (with and without time pressure) - mainly due to bad lane keeping performance. However, only in easy sections of the trip were their impairments in lane keeping significantly associated with the Hoehn&Yahr stages. Under monotony an extreme decrease of lane keeping performance was evident for PD patients in the Hoehn&Yahr stage 3 and for PD patients with daytime sleepiness. Surprisingly, even patients with daytime sleepiness did not fall asleep more often than controls. A crucial result was that PD patients showed significantly more compensatory behavior than controls. In trip 1, time pressure caused the time taken to decrease and the number of mistakes to increase more for PD patients than for the control group. In trip 2, patients took advantage of the option to take a break significantly more often. In the ART-2020 tests, PD patients generally displayed lower response. However, in some of the tests it was not possible to decide whether this slowdown was due to cognitive or motor impairment. At large, patients seemed not to be cognitively impaired. Basically, the tests were much too difficult for all persons of this age group. When applying commonly used criteria as regards the failure of the battery, almost none would have passed - neither patients nor controls: Just one patient and two controls reached a percent rank of at least 16 in all parameters. By contrast, in trip 1 only five patients (two in Hoehn&Yahr stage 2, three in stage 3) and none of the controls displayed questionable driving ability. This discrepancy also indicates that the ability to compensate for impairments is an important moderator of the association between the performance in the tests and the actual driving performance. In general, both disease severity and daytime sleepiness had significant impacts on some parameters of driving performance, but were insufficient for predicting driving ability. As from Hoehn&Yahr stage 2 the ability to compensate for disease related impairments became important. Critically, this is not captured by classical psychometric tests. Therefore, future studies should put special emphasis on the diagnosis of this ability and possibilities of training it. KW - Fahreignung KW - Parkinson-Krankheit KW - Fahrtüchtigkeit KW - Fahrsimulation KW - Schlafattacken KW - Dopamin-Agonisten KW - Kompensation KW - driving fitness KW - driving simulation KW - sleep attacks KW - dopamine agonists KW - compensatory behavior Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-22505 ER - TY - THES A1 - Klaus, Laura-Christin T1 - Generierung und Charakterisierung eines neuen Mausmodells des Morbus Parkinson durch AAV1/2 vermittelte Überexpression von humanem mutiertem A53T-α-Synuclein in der Substantia nigra T1 - Generation and characterization of a new mouse model for Parkinson’s disease by AAV1/2 induced overexpression of human mutated A53T-α-synuclein in the substantia nigra N2 - Auch wenn die Ätiopathogenese von Morbus Parkinson bis heute nicht vollständig geklärt ist, scheint α-Synuclein (α-Syn) eine zentrale Rolle zu spielen. Die Entdeckung als genetische Ursache der Erkrankung, als Hauptbestandteil der Lewy-Körper (LK) und seine Assoziation mit verschiedenen anderen potenziellen ätiologischen Faktoren verdeutlichen dies. Bei Ratten und Affen führte eine AAV1/2-vermittelte Überexpression von A53T-α-Syn zu einer Degeneration dopaminerger Neurone in der Substantia nigra (SN), einem striatalen dopaminergen Defizit sowie Verhaltensauffälligkeiten. In Anbetracht bestimmter Vorteile der Mausspezies, war es das Ziel dieser Dissertation - die im Rahmen eines kollaborativen Projektes mit dem Toronto Western Research Institut in Ontario, Kanada entstanden ist - dieses auf AAV1/2-A53T-α-Syn basierende Parkinson-Modell auf Mäuse zu übertragen. Dazu wurde AAV1/2-A53T-α-Syn oder leerer AAV1/2-Vektor in einer Dosis von 1,5 µl mit einer Konzentration von 5,16 x 10^12 gp/ml stereotaktisch einseitig in die rechte SN von C57BL/6-wt-Mäusen injiziert. Über einen Zeitraum von 11 Wochen wurden verschiedene Verhaltensexperimente durchgeführt und die beiden Versuchstiergruppen miteinander verglichen. Post-mortem erfolgten verschiedene immunhistochemische Untersuchungen. Es konnte gezeigt werden, dass die einseitige Injektion von AAV1/2-A53T-α-Syn in die SN bei Mäusen eine weit verbreitete Überexpression von A53T-α-Syn in dopaminergen Neuronen der SN induzierte, die innerhalb von 10 Wochen zu signifikanten frühen und persistierenden motorischen Verhaltensauffälligkeiten, nigrostriataler Degeneration und Entwicklung einer Lewy-ähnlichen Pathologie führte. Durch die Generierung und Charakterisierung dieses neuen Parkinson-Mausmodells, das klinische und histopathologische Merkmale der menschlichen Erkrankung widerspiegelt, besteht nun die Möglichkeit es weiterzuentwickeln und z.B. auf transgene Mäuse zu übertragen, um u.a. molekulare Mechanismen der Parkinson-Krankheit zu entschlüsseln und präklinische Tests von krankheitsmodifizierenden Therapien durchzuführen. N2 - Although the etiopathogenesis of Parkinson’s disease (PD) has not been fully elucidated to date, α-synuclein (α-syn) seems to play a central role. Its discovery as a genetic cause of the disease, as the major component of the Lewy bodies (LB) and its association with other potential etiological factors illustrate this. In rats and monkeys, AAV1/2-mediated overexpression of A53T-α-syn resulted in degeneration of dopaminergic neurons of the substantia nigra (SN), a striatal dopaminergic deficit and behavioral deficits. Given certain advantages of the mouse species, the aim of this doctoral thesis - which was part of a collaborative project with the Toronto Western Research Institute in Ontario, Canada - was to transfer this AAV1/2-A53T-α-syn based PD model to mice. For this purpose, 1.5 µl of AAV1/2-A53T-α-syn or AAV1/2 empty vector at a concentration of 5.16 x 10^12 gp/ml were stereotactically injected unilaterally into the right SN of C57BL/6-wt-mice. Several behavioral experiments were performed over a period of 11 weeks and the two groups of mice were compared. Post-mortem measures included different immunohistochemical studies. It was shown that unilateral injection of AAV1/2-A53T-α-syn into the mouse SN induced a widespread overexpression of A53T-α-syn in dopaminergic SN neurons, that led to significant early and persistent motor deficits, nigrostriatal degeneration and development of Lewy-like pathology within 10 weeks. By generating and characterizing this novel PD mouse model, which reflects clinical and histopathological hallmarks of human PD, there is now the opportunity to further develop it and to transfer it e.g. to transgenic mice for unravelling molecular mechanisms of PD and preclinical testing of disease modifying therapies. KW - Parkinson-Krankheit KW - Synuclein KW - Tiermodell KW - Morbus Parkinson KW - α-Synuclein KW - Mausmodell KW - Lewy-Pathologie KW - A53T-Mutation KW - Parkinson’s disease KW - α-synuclein KW - mouse model KW - A53T mutation KW - Lewy-like pathology Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-239217 ER - TY - THES A1 - Küsters, Sebastian T1 - Darstellung des nikotinergen Acetylcholinrezeptors bei Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom und Levodopa-induzierter Dyskinesie T1 - Nicotinic acetylcholine receptors in patients with idiopathic Parkinson's disease and levodopa-induced dyskinesia N2 - Ziel der Studie war ein Zusammenhang zwischen cholinerger Innervation in den Basalganglien mit Levodopa-induzierter Dyskinesie darzustellen. 26 Patienten mit idiopatischem Parkinson-Syndrom ohne Demenz und Depression wurden in zwei Gruppen mit und ohne Dyskinesie eingeteilt. Es wurde nach klinischer Untersuchung eine SPECT-Bildgebung mit 5-[123I]iodo-3-[2(S)-2-azetidinylmethoxy]pyridine (5IA) durchgeführt und anschließend die Ergebnisse in Zusammenschau mit den klinischen Daten und mit den Ergebnissen der SPECT mit [123I]N-ω-fluoropropyl-2β-carbomethoxy-3β-(4-iodophenyl)nortropane (FP-CIT) bewertet. Dyskinetische Patienten hatten eine höhere Dichte an nikotinergen Acetylcholinrezeptoren im Nucleus caudatus, hauptsächlich der Halbseite mit stärkerer dopaminerger Degeneration. Dies stützt die Hypothese, dass sich die Dyskinesie nach Levodopa-Therapie aufgrund einer verstärkten cholinergen Modulation im stärker degenerierten Striatum entwickelt. N2 - Objective: To explore cholinergic innervation in the basal ganglia in relation to levodopa-induced dyskinesia in patients with Parkinson’s disease. Methods: A total of 26 patients with PD without dementia and depression were divided into two matched groups (dyskinetic and nondyskinetic). We acquired SPECT scan with 5-[123I]iodo-3-[2(S)-2-azetidinylmethoxy]pyridine. We then analyzed binding potentials at basal ganglia structures and correlations with clinical variables and [123I]N-ω-fluoropropyl-2β-carbomethoxy-3β-(4-iodophenyl)nortropane SPECT. Results: Dyskinetic subjects showed higher density of nicotinic acetylcholine receptors in the caudate nucleus, predominant in the hemisphere with lower dopamine transporter density. Conclusion: Our findings support the hypothesis that the expression of dyskinesia following repeated levodopa exposure may result from enhanced cholinergic neuronal excitability in a dopaminergic-depleted striatum. KW - Parkinson-Krankheit KW - Dyskinesie KW - Bewegungsstörung KW - Acetylcholinrezeptor KW - SPECT KW - nACh-Rezeptor Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-178740 ER -