TY - THES A1 - Albert, Judith T1 - Longitudinale Veränderungen der kardialen Funktion und Struktur nach akuter kardialer Dekompensation aufgrund systolischer Herzinsuffizienz: Prognostische Bedeutung, Prädiktoren und assoziierte laborchemische und echokardiographische Veränderungen einer Normalisierung der linksventrikulären systolischen Funktion T1 - Trajectories of left ventricular ejection fraction after acute decompensation for systolic heart failure: concomitant echocardiographic and systemic changes, predictors, and impact on clinical outcomes N2 - Der Krankheitsverlauf der Herzinsuffizienz ist variabel. Typischerweise treten dabei wiederholte Episoden akuter kardialer Dekompensationen auf. Prospektive Untersuchungen zu longitudinalen Veränderungen der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) nach akuter kardialer Dekompensation, sowie assoziierter echokardiographischer, laborchemischer und klinischer Parameter fehlten bisher. Ziel der vorliegenden Arbeit war es deshalb, die Häufigkeit einer Verbesserung bzw. Normalisierung der LVEF innerhalb von sechs Monaten nach einer Hospitalisierung aufgrund akuter kardialer Dekompensation mit systolischer Herzinsuffizienz (LVEF vor Entlassung aus dem Krankenhaus ≤40%), sowie begleitende Veränderungen in Biomarkerspiegeln und echokardiographischen Parametern, zu beschreiben, deren prognostische Relevanz zu untersuchen und mögliche Prädiktoren zu ermitteln. Die Ergebnisse der Arbeit zeigen, dass in den folgenden 6 Monaten nach akuter kardialer Dekompensation variable LVEF-Verläufe zu erwarten sind. Mehr als 50% der Patienten erleben ein reverses Remodelling und wechseln dadurch die LVEF-basierte Herzinsuffizienz-Kategorie. LVEF-Verbesserungen sind mit komplexen kardialen, extrakardialen und klinischen Veränderungen - im Sinne eines systemischen reversen Remodellings – assoziiert und gehen mit einer verbesserten Langzeitprognose einher. Verschiedene Prädiktoren erlauben, nach akuter kardialer Dekompensation den Verlauf bereits bei Krankenhausentlassung abzuschätzen und damit personalisierte Behandlungsstrategien für den einzelnen Patienten zu etablieren. N2 - Typically, the heart failure (HF) trajectory is characterized by repeat episodes of acute cardiac decompensation (ACD), which often necessitate hospitalization. However, prospective longitudinal follow-up information on left ventricular ejection fraction (LVEF) trajectories after ACD is lacking to-date. We therefore investigated in patients with a pre-discharge LVEF ≤40% changes in LVEF and other echocardiographic, clinical and laboratory parameters at 6-months’ follow-up, determined predictors, and studied prognostic implications of LVEF changes through 18-months follow-up. LVEF recovery after ACD was common in our study population with improvements by ≥1 HF category in >50%. LVEF changes correlated with several other clinical, laboratory and echocardiographic parameters, suggesting multilevel reverse remodelling. LVEF recovery was associated with better clinical outcomes and predictable from different independent baseline variables, thus facilitating early risk stratification and tailored, risk-adapted care after ACD. KW - Herzinsuffizienz KW - Kardiale Dekompensation KW - Linksventrikuläre systolische Funktion KW - Recovery KW - Prädiktoren KW - Prognostische Bedeutung Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-230592 ER - TY - THES A1 - Albrecht, Jacqueline T1 - Auswirkungen der Herzinsuffizienz und ihrer Komorbiditäten Hypertonie und Diabetes mellitus auf Morphologie und Histologie des Hippocampus am Mausmodell T1 - Effects of heart failure and its comorbidities hypertension and diabetes mellitus on morphology and histology of the hippocampus in the mouse model N2 - In dieser Arbeit wurden die Auswirkungen der Herzinsuffizienz und ihrer Komorbiditäten Hypertonie und Diabetes mellitus auf Morphologie und Histologie des Hippocampus am Mausmodell untersucht. N2 - In this paper we studied the effects of heart failure and its comorbidities hypertension and diabetes mellitus on morphology and histology of the hippocampus in the mouse model. KW - Herzinsuffizienz KW - Hypertonie KW - Diabetes mellitus KW - Hippocampus KW - Depression KW - Kognition KW - Angststörung Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-352568 ER - TY - THES A1 - Arias-Loza, Anahi-Paula T1 - Hormone Replacement Therapy and cardiovascular disease: Differential effects of the regimes Medroxyprogesterone Acetate plus 17ß- estradiol and unopposed 17ß- estradiol T1 - Hormonerzatz-Therapie und kardiovaskuläre Erkrankungen : Unterschiedliche Wirkungen einer alleinigen Gabe von Östradiol und einer kombinierten Applikation von Östradiol und Medroxyprogesterone Acetate N2 - A rising percentage of women with risk factors for cardiovascular disease (CVD) reach menopause and experience postmenopausal symptoms. In consequence they require assessment concerning the appropriate combination and safety of a hormone replacement therapy. Clinical trials using the combination of equine estrogens and medroxyprogesterone acetate (MPA) reported an increased risk of thromboembolic events and no cardiovascular protective effects in women receiving this type of hormone replacement therapy. However unopposed estradiol and different regimes estrogens/progestins in vitro and in animal studies have proved to be beneficial for the cardiovascular system. Thus it is possible that the negative outcomes of the clinical trials are an exclusive feature of the regime equine estrogens plus MPA. The present study was initiated to evaluate the cardiovascular effects and possible mechanism of damage of the regime MPA plus 17ß-estradiol in comparison to unopposed 17ß-estradiol during cardiac disease. The role of 17ß-estradiol and MPA during left ventricular dysfunction and chronic heart failure was studied in female Wistar rats that received myocardial infarction. After 8 weeks of treatment the combination of MPA plus estradiol aggravated left ventricular remodelling and dysfunction as judged by increased heart weight, elevated left ventricular end diastolic pressure and decreased left ventricular fractional shortening, effects that were accompanied by increase left ventricular oxidative stress and expression of rac 1 and p67phox regulatory subunits of the NADPH oxidase. In contrast ovariectomy as well as 17ß- estradiol supplementation conferred neutral effects on cardiac function and remodelling post myocardial infarction. Suggesting that the aggravating symptoms of the regime MPA plus 17ß –estradiol are inherent to this pharmacological regime and are not a class effect of the progesterone receptor ligands and are neither due to inhibition of estradiol beneficial effects. Considering that aldosterone plays an important role in the development and aggravation of cardiovascular disease the cardiovascular effects of MPA plus 17ß –estradiol was studied in a model of mineralocorticoid receptor activation and compared to the effects of regimes based in drospirenone, a new progestin with antimineralocorticoid properties. The complex pattern of cardiovascular injury in ovariectomized Wistar rats induced by 8 weeks of continuous chronic aldosterone infusion and high-salt diet was significantly attenuated in sham-ovariectomized rats and by coadministration of 17 ß-estradiol in ovariectomized animals. The beneficial role of 17 ß-estradiol on blood pressure, cardiac hypertrophy, vascular osteopontin expression and perivascular fibrosis was completely abrogated by coadministration of MPA. In contrast, drospirenone was either neutral or additive to 17 ß-estradiol in protecting against aldosterone salt-induced cardiovascular injury and inflammation. Taking into account that the kidney plays a major role for the development and aggravation of hypertension a further characterization of fluid balance, renal morphology and renal gene expression in the aldosterone salt treated rats was conducted. Aldo-salt treatment resulted in remnant kidney hypertrophy without structural damage, effects that were not modified by 17 ß-estradiol. However combination of MPA with 17 ß-estradiol enhanced kidney hypertrophy, fluid turnover, renal sodium retention and potassium excretion and was associated with increased renal ENaC expression, extensive renal lesions, tubular damage and enhanced p67phox expression and protein tyrosin nitrosylation. Different to the protective effects of drospirenone that included a complete blockade of kidney hypertrophy and sodium retention and enhanced renal expression of angiotensin II type-2 receptors. Therefore the loss of 17 ß-estradiol cardiovascular beneficial effects and the renal harmful effects in the aldosterone salt treated rats receiving MPA can not be extrapolated to other progestins. Indeed drospirenone conferred protective effects due to its antimineralocorticoid properties. In conclusion, the choice of specific synthetic progestins has profound implications on the development of cardiovascular and renal injury; MPA aggravated cardiac disease, which contributes to explain the adverse outcomes of clinical trials on the prevention of cardiovascular disease by combined estrogen and MPA treatment. N2 - Eine zunehmende Zahl postmenopausaler Frauen mit kardiovaskulären Risikofaktoren leidet unter menopausalen Beschwerden. Diese Patientinnen benötigen daher eine Beratung hinsichtlich der Sicherheit einer post-menopausalen Hormonersatz-THerapie da klinische Studien ein gehäuftes Auftreten thromboembolischer Ereignisse unter einer kombinierten Gabe von Östrogenen und Medroxyprogesteron Acetat (MPA) nachgewiesen haben. Zudem war eine Protektion gegen kardiovaskuläre Erkrankungen, die nach der Menopause gehäuft auftreten, nicht nachweisbar. Im Gegensatz hierzu belegt eine Vielzahl von experimentellen Studien eine günstige Wirkung einer alleinigen Östrogensubstitution. Es erscheint daher möglich, dass die ungünstigen Wirkungen einer Hormonersatz-Therapie im Wesentlichen auf die Progesteron Komponente zurückzuführen ist, welche bei Frauen mit intaktem Uterus jedoch erforderlich ist um einer Endometriumhyperplasie vorzubeugen. Wenige experimentelle Studien haben bislang die Wirkungen unterschiedlicher, synthetischer Progestine im Herz- Kreislaufsystem untersucht. In der vorliegenden Studie war es daher erstmalig die Wirkung einer alleinigen Gabe von Östradiol mit einer kombinierten Applikation von Östradiol und MPA nach experimentellem Myokardinfarkt bei weiblichen Ratten verglichen. Die Kombination von Östradiol und MPA, nicht jedoch Östradiol allein oder natives Progesteron, führte zu einer Verschlechterung myokardialer Umbauprozesse (remodeling) welches in einer weiteren Verschlechterung der linksventrikulären Pumpfunktion resultierte. Diese sehr ungünstigen funktionellen Effekte waren mit einer vermehrten Generierung freier Sauerstoffradikale durch NADPH Oxidasen verbunden. Diese Beobachtungen unterstützen die Hypothese, dass MPA möglicherweise einen wesentlichen Anteil an den ungünstigen Wirkungen einer Hormonersatz-Therapie hat. Hierbei handelt es sich nicht um einen Klassen-Effekt aller Progestine sondern um eine spezifische Eigenschaft von MPA. Mineralokortikoid-Rezeptoren, welche durch Aldosteron und durch MPA aktiviert werden, besitzen auch eine wesentliche Funktion für pathologische Umbauprozesse im Myokard und im Gefäßsystem. Daher wurde in einem weiteren Ansatz die Frage untersucht, ob Östrogene und unterschiedliche synthetische Progestine (MPA, Drospirenon) aldosteron-gesteuerte, pathologische Umbauprozesse im Herzkreislaufsystem möglicherweise gegensinnig beeinflussen. Nach 8-wöchiger Aldosteron-Salz Behandlung zeigten zuvor normotensive Wistar Ratten eine arterielle Hypertonie, eine Myokardhypertrophie sowie ausgeprägte, perivaskuläre inflammatorisch-fibrosierende Veränderungen im Myokard und der Aorta. Diese wurden durch eine Ovarektomie verstärkt und durch die Substitution von Östradiol gemindert. Die Kombination von Östradiol und MPA, nicht jedoch von Östradiol und Drospirenon führte zu einer massiven Verstärkung des kardiovaskulären remoidelings. Gleichsinnige Beobachtungen wurden auch an den Nieren der Tiere gemacht; MPA, nicht jedoch DRSP, induzierte eine massive Nephropathie mit extensiver Glomerulosklerose, inflammatorischen Infiltraten und einer stark ausgeprägten Tubulo- und Vaskulopathie. Die ungünstigen Effekte von MPA waren auch hier wiederum mit einer verstärkten Expression und Aktivität der NADPH Oxidase verbunden. An der Niere MPA behandelter Tiere wurde zudem eine verstärkte Expression des endothelialen Natrium Kanals (ENaC) nachgewiesen, welche als kausaler Mechanismus der unter MPA exzessiv gesteigerten Natriumresorption in Betracht kommt. Drospirenon, welches neben seiner Wirkung als Progestin auch eine starke anti-mineralokortikoide Wirkung besitzt, führte in Kombination mit Östradiol zu einer kompletten Normalisierung des kardiovaskulären und renalen Phänotyps. Zusammenfassend besitzt die Wahl eines spezifischen, synthetischen Progestins (MPA, DRSP) einen hohen Stellenwert für die Sicherheit und Effizienz einer Hormonersatz-Therapie bei Patientinnen mit bereits bestehenden Herz- Kreislauferkrankungen zu besitzen. Neuere Progestine (DRSP) mit einem genau definierten Wirkungsspektrum könnten auch klinisch zu einer besseren Verträglichkeit einer HRT führen und die protektiven Wirkungen von Östrogenen unterstützen. Hierzu sind weitere klinische und experimentelle Untersuchungen erforderlich. KW - Estradiol KW - Herzinsuffizienz KW - Menopause KW - Hormon KW - Herz KW - Östradiol KW - Hormonerzatz therapie KW - Progestin KW - Heart KW - Estradiol KW - Hormone replacement therapy KW - Progestin Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27660 ER - TY - THES A1 - Boldt, Kristina T1 - Vergleichende Untersuchung der prognostischen Relevanz von BNP, NT-proBNP, hsCRP und TNF-ɑ bei Patienten mit klinisch-anamnestischem Verdacht auf das Vorliegen einer Herzinsuffizienz in der Hausarztpraxis- : Follow-up-Untersuchung zur Grundstudie zur Objektivierung der kardiovaskulären Dysfunktion im ambulanten und hausärztlichen Bereich mittels handgehaltener Echokardiographie und dem BNP-Schnelltest (Handheld-BNP-Studie) T1 - Prognostic utility of BNP, NT-proBNP, hsCRP and TNF-ɑ in the assessment of patients with suspected heart failure in primary care: The Handheld-BNP-Study N2 - Herzinsuffizienz ist eine sehr häufige Erkrankung vor allem des höheren Lebensalters. Biomarker wie NT-proBNP, BNP, hsCRP haben neben ihrer Bedeutung für die Diagnose einer akuten Herzinsuffizienz einen großen Stellenwert in der Abschätzung der Prognose eines Patienten. Die prognostische Relevanz dieser Marker konnte auch bei nicht herzinsuffizienten, anderweitig kranken Patienten gezeigt werden. Unklar und wenig erforscht ist die Aussagekraft von Biomarkern in einem Kollektiv nicht akut dekompensierter Patienten, welche sich ambulant bei ihrem Hausarzt vorstellen. Die Handheld-BNP-Studie untersuchte im primärärztlichen Bereich das diagnostische Potential von BNP und der miniaturisierten Echokardiographie. Die vorliegende Follow-up-Studie untersucht die prognostische Relevanz von BNP sowie vergleichend den prognostischen Wert von NT-proBNP und der Kardiologendiagnose. Auch die prognostische Aussagekraft der inflammatorischen Marker hsCRP und TNF-ɑ, ebenso wie die Frage, ob durch eine Kombination der Marker die prognostische Abschätzung weiter gesteigerter werden kann, ist Gegenstand dieser Arbeit. Zuletzt wurde eine multivariate Regressionsanalyse durchgeführt, um den unabhängigen prognostischen Wert der Biomarker zu untersuchen. Es konnte gezeigt werden, dass bei diagnostisch naiven Patienten mit dem klinisch-anamnestischen Verdacht auf das Vorliegen einer Herzinsuffizienz das kardiale wie auch das nicht-kardiale Mortalitätsrisiko sowie die Rate an Hospitalisierungen gegenüber der Allgemeinbevölkerung gleichen Alters erhöht sind, unabhängig vom Vorliegen einer Herzinsuffizienz. Eine Bestimmung der Biomarker BNP, NT-proBNP, hsCRP und TNF-ɑ erwies sich in diesem Kollektiv als hilfreich, diejenigen mit erhöhtem Risiko zu erkennen. N2 - Heart failure is a very common disease especially among old people. In addition to their importance for the diagnosis of acute heart failure, biomarkers such as NT-proBNP, BNP, hsCRP and TNF-ɑ play a major role in the assessment of patients prognosis. The prognostic relevance of these markers could even be demonstrated on ill patients with a diagnosis other than heart failure. The significance of biomarkers in a group of not acutely decompensated patients, who consult their general practitioner, is unclear and little explored. The Handheld-BNP-study examined the diagnostic potential of BNP an the miniaturized echokardiography in a primary care setting. The follow-up-study at hand investigates the prognostic relevance of BNP and compares the prognostic value of NT-proBNP and the cardiologist diagnosis. The prognostic value of the inflammatory markers hsCRP and TNF-ɑ, as well as the question of wether the prognostic assessment can further be enhanced by a combination af these markers, are subject of this thesis. At last, a multivariate regression analysis was performed to investigate the independent prognostic value of biomarkers. The thesis shows that the cardiac and non-cardiac mortality risk and the hospitalization rate in diagnostically naive patients with diffuse symptoms who are potentially indicative of heart failure is high, compared to other people of similar age, irrespective of the presence of heart failure. A determination of the biomarkers BNP, NT-proBNP, hsCRP and TNF-ɑ in this cohort proved to be helpful to identify those at increased risk. KW - BNP KW - NT-proBNP KW - Herzinsuffizienz KW - Prognose KW - Hausarzt KW - BNP KW - NT-proBNP KW - Herzinsuffizienz KW - Hausarzt KW - Prognose KW - BNP KW - NT-proBNP KW - heart failure KW - primary care KW - prognosis Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65088 ER - TY - THES A1 - Brede, Marc T1 - Kardiovaskuläre Phänotypisierung von Angiotensin II AT2-Rezeptor- und adrenergen Rezeptor-"Knockout"-Mäusen T1 - Cardiovascular characterization of Angiotensin II AT2-receptor- and adrenergic receptor-knockout-mice N2 - Die Deletion des AT2-Rezeptors (AT2-KO) führt zu erhöhter Blutdruckempfindlichkeit und vaskulärer Hypertrophie durch Aktivitätszunahhme der P70S6-Kinase. Die Vasodilatation von Blutgefäßen wird maßgeblich durch beta1-adrenerge Rezeptoren vermittelt. Die Deletion von alpha2-adrenergen Rezeptoren (alpha2-KO) führt zur Entwicklung einer Herzinsuffizienz nach Aortenstenose. Der Mortalitätanstieg ist mit erhöhten Plasmanoradrenalin-Spiegeln (a2A-KO), bzw. Plasmaadrenalin-Spiegeln (a2C-KO) assoziiert. N2 - The deletion of AT2-receptors causes increased blood-pressure sensitivity and vascular hypertrophy by increased P70S6-Kinase activity. Vasodilation is mainly mediated by beta1-adrenoceptors. The deletion of alpha2-adrenoceptors leads to heart failure after aortic banding. The increased mortality is associated with elevated plasma levels of norepinephrine (a2A-KO) or epinephrine (a2C-KO). KW - transgen KW - Maus KW - Angiotensin KW - Rezeptor KW - adrenerg KW - Katecholamine KW - Blutgefäß KW - Hypertrophie KW - Herzinsuffizienz KW - Nebenniere KW - Angiotensin KW - receptor KW - adrenergic KW - catecholamines KW - vessel KW - hypertrophy KW - heart failure KW - adrenal gland Y1 - 2001 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-1179726 ER - TY - THES A1 - Cellini, Antonella T1 - Die Rolle der Na\(^+\)/K\(^+\)-ATPase in der Herzinsuffizienz T1 - The Na\(^+\)/K\(^+\)-ATPase and its role in heart failure N2 - Die Na+ /K+ -ATPase (NKA) ist maßgeblich an der Regulation der kardialen Na+ -Homöostase beteilligt. Im Myokard werden hauptsächlich zwei Isoformen exprimiert: die α1 (NKA-α1) und die α2-Isoform (NKA-α2). Diese beiden Isoformen unterscheiden sich sowohl in ihrer Lokalisation als auch in ihrer zellulären Funktion. So ist die NKA-α1 recht homogen entlang des Sarkolemms zu finden und ist verantwortlich für die Regulation der globalen intrazellulären Na+ -Konzentration ([Na+ ]i). Die NKA-α2 hingegen konzentriert sich hauptsächlich in den T-Tubuli und beeinflusst über Veränderung der lokalen [Na+ ]i die Ca2+ -Transienten und die Kontraktilität. Im Rahmen einer Herzinsuffizienz wurde eine verminderte Expression und Aktivität der NKA beobachtet. Gleichzeitig werden Inhibitoren der NKA, sogenannte Digitalisglykoside, in fortgeschrittenen Herzinsuffizienz-Stadien eingesetzt. Die Studienlage über den Einsatz dieser Therapeutika ist recht uneinheitlich und reicht von einer verringerten Hospitalisierung bis hin zu einer erhöhten Mortalität. Ziel dieser Arbeit war es die Folgen einer NKA-α2 Aktivierung während einer Herzinsuffizienz mit Hilfe eines murinen Überexpressionsmodells zu analysieren. 11-Wochen alte Mäuse mit einer kardialen NKA-α2 Überexpression (NKA-α2) und Wildtyp (WT) Versuchstiere wurden einem 8-wöchigen Myokardinfarkt (MI) unterzogen. NKA-α2 Versuchstiere waren vor einem pathologischem Remodeling und einer kardialen Dysfunktion geschützt. NKA-α2 Kardiomyozyten zeigten eine erhöhte Na+ /Ca2+ -Austauscher (NCX) Aktivität, die zu niedrigeren diastolischen und systolischen Ca2+ -Spiegeln führte und einer Ca2+ -Desensitisierung der Myofibrillen entgegenwirkte. WT Versuchstiere zeigten nach chronischem MI eine sarkoplasmatische Ca2+ -Akkumulation, die in NKA-α2 Kardiomyozyten ausblieb. Gleichzeitig konnte in der NKA-α2 MI Kohorte im Vergleich zu den WT MI Versuchstieren eine erhöhte Expression von β1-adrenergen Rezeptoren (β1AR) beobachtet werden, die eine verbesserte Ansprechbarkeit gegenüber β-adrenergen Stimuli bewirkte. Zudem konnte in unbehandelten Versuchstieren eine Interaktion zwischen NKA-α2 und dem β1AR nachgewiesen werden, welche in der WT Kohorte größer ausfiel als in der NKA-α2 Versuchsgruppe. Gleichzeitig zeigten unbehandelte NKA-α2 Kardiomyozyten eine erhöhte Sensitivität gegenüber β-adrenerger Stimulation auf, welche nicht mit einer erhöhten Arrhythmie-Neigung oder vermehrten Bildung reaktiver Sauerstoffspezies einherging. Diese Untersuchungen zeigen, dass eine NKA-α2 Überexpression vor pathologischem Remodeling und einer kardialen Funktionbeeinträchtigung schützt, indem eine systolische, diastolische und sarkoplasmatische Ca2+ -Akkumulation verhindert wird. Gleichzeitig wird die β1AR Expression stabilisert, wodurch es zu einer verminderten neurohumoralen Aktivierung und einer Durchbrechung des Circulus vitiosus kommen könnte. Insgesamt scheint eine Aktivierung der NKA-α2 durchaus ein vielversprechendes Target in der Herzinsuffizienz Therapie darzustellen. Therapie darzustellen. N2 - The Na+ /K+ -ATPase (NKA) is significantly involved in the regulation of the cardiac Na+ homeostasis. Two isoforms are mainly expressed in the myocardium: the α1- (NKA-α1) and the α2-isoform (NKA-α2). These two isoforms differ regarding their localization as well as their cellular function. The NKA-α1 is located along the sarcolemma and is responsible for the regulation of the global intracellular Na+ concentration ([Na+ ]i). In contrast , the NKA-α2 is concentrated mostly in the t-tubules and influences the Ca2+ transients and contractility by changing the local [Na+ ]i. During heart failure, a reduced activity and expression of the NKA has been observed. At the same time, inhibitors of the NKA, so-called digitalis glycosides, are used in the treatment of advanced stages of heart failure. The current evidence for the use of these substances remains still inconsistent ranging from decreased hospitalization to increased mortality. The aim of this project was to analyze the consequences of an NKA-α2 activation during heart failure by using a murine overexpression system. 11-weeks old mice with a cardiac-specific overexpression of the NKA-α2 (NKA-α2) and wildtype (WT) animals were subjected to 8 weeks of myocardial infarction (MI). NKA-α2 mice were protected against pathological remodeling and functional impairment. NKA-α2 cardiomyocytes showed an increased Na+ /Ca2+ -exhanger (NCX) activity, which led to a reduction of the diastolic and systolic Ca2+ levels and prevented a Ca2+ desensitization of the myofilaments. WT animals showed a sarcoplasmic Ca2+ accumulation after MI, which did not occur in NKA-α2 cardiomyoctes. At the same time, NKA-α2 MI mice showed an increased expression of β1-adrenergic receptor (β1AR), which induced an improved response towards β-adrenergic stimuli. In addition, an interaction between the NKA-α2 and the β1AR was detected in untreated animals, which was tighter in the WT cohort than in the NKA-α2 group. Furthermore, untreated NKA-α2 cardiomyocytes showed an increased sensitivity towards β-adrenergic stimulation, which was not associated with a higher arrhythmic tendency or augmented generation of reative oxygen species. These results show that an NKA-α2 overexpression protects against pathological remodeling and cardiac dysfunction by preventing systolic, diastolic and sarcoplasmic Ca2+ accumulation. Concurrently, a β1AR downregulation is countercated, probably inducing a reduced neurohormonal activation and an ending of the vicious circle. Altogether, it seems that an activation of the NKA-α2 might be a promising target in the therapy of heart failure. KW - Herzinsuffizienz KW - Natrium-Kalium-Pumpe KW - Herzmuskelzelle KW - Na+/K+-ATPase KW - heart failure KW - myocardial infarction KW - Myokardinfarkt Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-297894 ER - TY - THES A1 - Chen, Christian T1 - Wirkungsunterschiede von AT-1-Rezeptorantagonisten und ACE-Hemmern auf die endotheliale Dysfunktion bei Herzinsuffizienz T1 - Comparison between AT-1-Receptorantagonists and ACE-Inhibitors on endothelial dysfunction occuring on heartfailure N2 - Untersucht wurde die Wirkungsunterschiede von dem AT-1-Rezeptorantagonist Irbesartan und dem ACE-Hemmer Trandolapril auf die endotheliale Dysfunktion bei herzinsuffizienzten Ratten nach Herzinfarkt. Zusammenfassend zeigte sich ein Vorteil des AT-1-Rezeptorantagonisten gegenüber dem ACE-Hemmer. N2 - We studied the different effect of the AT-1-receptorantagonist Irbesartan and the ACE-inhibitor Trandolapril on the endothelial dysfunction on rats with heartfailure. It showed that the AT-1-receptorantagonist improoves the dysfunction more effective than the ACE-inhibitor. KW - Endotheliale Dysfunktion KW - AT-1-Rezeptorantagonist KW - ACE-Hemmer KW - Herzinsuffizienz KW - endothelial dysfunction KW - AT-1-Receptorantagonist KW - ACE-Inhibitors KW - heartfailure Y1 - 2005 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-18880 ER - TY - THES A1 - Donhauser, Julian T1 - Veränderung im 3-Kanal-EKG in der dekompensierten Herzinsuffizienz T1 - Abnormalities in 3 lead ECG during acute cardiac decompensation N2 - Das Syndrom Herzinsuffizienz ist in Deutschland einer der häufigsten Beratungsanlässe in einer allgemeinmedizinischen Praxis und der häufigste Grund für eine stationäre Krankenhausaufnahme. Die Inzidenz ist weiter steigend. Die häufigste Todesursache dieser Patienten ist der plötzliche Herztod, meist auf Grund maligner Herzrhythmusstörungen. Es gibt verschiedene Kriterien, anhand derer das Risiko des Einzelnen, potenziell tödliche Herzrhythmusstörungen zu erleiden, individuell abgewägt werden kann. Eine zuverlässige Vorhersage ist nach wie vor schwierig. Neben der Symptomatik des Patienten und der Vorgeschichte spielen hier vor allem Ejektionsfraktion und EKG-Veränderungen eine Rolle. Zahlreiche Publikationen haben den Parametern STV-RR und STV-QT einen unabhängigen Stellenwert in der Risikostratifizierung bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz zugesprochen. Diese beiden Werte können aus der Analyse 30 aufeinanderfolgender Herzaktionen berechnet werden und spiegeln die zeitliche Dispersion des RR-Intervalls bzw. der QT-Zeit wider. Ziel dieser Arbeit war es, diese beiden Marker an einem bislang nicht etablierten Herzinsuffizienzmodell zu evaluieren. Dies ist zum einen interessant, da STV-RR und STV-QT im Rahmen des Monitorings intensivpflichtiger Patienten eine kardiale Dekompensation möglicherweise frühzeitig anzuzeigen vermögen, zum anderen lässt dieses Modell unter Umständen auch Rückschlüsse auf die Ätiologie dieser EKG-Veränderungen zu. Zu diesem Zweck wurde bei primär herzgesunden Schafen ein hypertensives Lungenödem induziert und die EKG-Parameter wurden mit dem Ausmaß der kardialen Dekompensation korreliert. Eine Gruppe gematchter Vergleichstiere wurde unter denselben Versuchsbedingungen mit Ausnahme der Ödeminduktion untersucht. Insgesamt wurden die Daten von 15 Schafen evaluiert, von denen 10 der Experiment- und 5 der Kontrollgruppe zugeordnet wurden. Es wurden sowohl intraindividuelle (Baseline- versus Endwerte) als auch interindividuelle Änderungen der EKG-Parameter ausgewertet. Die Vergleiche basierten dabei vornehmlich auf relativen Änderungen, da die Tiere zum Teil mit deutlich unterschiedlichen Baseline-Werten in den Versuch gestartet waren. Nicht alle Experimenttiere erreichten das maximal angestrebte Ausmaß der Dekompensation (130 % des Ausgangswertes des EVLW). Daher nahm die Anzahl der in die Auswertung miteinfließenden Tiere mit zunehmendem EVLW-Level ab. Zusätzlich wurde eine rein zeitbezogene Analyse durchgeführt. Es galt zu prüfen, ob sich im Rahmen der hypertensiven Entgleisung mit Hypervolämie und konsekutiver kardialer Dekompensation signifikante Änderungen von STV-RR oder STV-QT in Abhängigkeit vom Ausmaß des Lungenödems ergeben. Die Analyse der aus dem Schafmodell gewonnenen Daten ergab keine statistisch signifikanten Änderungen was STV-QT betrifft, zudem konnte keine Korrelation zwischen STV-QT und EVLW nachgewiesen werden. Das gesamte Experiment-Kollektiv betrachtet, fand sich auch kein signifikanter Abfall von STV-RR im Rahmen des Versuchs. Die Tiere einzeln betrachtet fand sich jedoch bei allen mit Ausnahme von Nr. 77 ein signifikanter Abfall des Parameters nach Anstieg von EVLW auf 130 % des Ausgangswerts. Das Kollektiv ohne Nr. 77 zeigte einen signifikanten Abfall von STV-RR (p = 0,001) bei einem EVLW Level von 130 %. Das gesamte Kollektiv (15 Schafe) betrachtet, ließ sich eine signifikante Korrelation von STV-RR mit EVLW (p = 0,0003) und dem RR-Intervall nachweisen (p = 1,5 x10-11). Diese Ergebnisse lassen die Schlussfolgerung zu, dass sich am gesunden Myokard im Rahmen einer akuten kardialen Dekompensation im Tiermodell keine verlässlichen, pathologischen Veränderungen von STV-QT ableiten lassen. Bezüglich STV-RR waren die Ergebnisse insofern nicht überraschend, als dass mit zunehmender Herzfrequenz bekanntermaßen die Herzfrequenzvariabilität abnimmt. Hier wäre ein Vergleich mit einer entsprechend tachykarden Kontrollgruppe nötig, um festzustellen, ob die registrierte Abnahme von STV-RR über die Grenzen des Normalen hinausgeht. Alternativ wäre auch eine erneute Evaluation in demselben Setting denkbar, jedoch mit Induktion einer strukturellen Veränderung des Myokards im Vorfeld zum Akutversuch. Da die Untersuchung an primär herzgesunden Tieren durchgeführt wurde, stellen diese Ergebnisse in keiner Weise den Stellenwert von STV-QT und STV-RR im Zusammenhang mit CHF und SCD in Frage. Vielmehr stützen sie die Theorie, dass strukturelle Veränderungen am Myokard, z.B. im Rahmen des kardialen Remodellings, für die entsprechenden pathologischen EKG-Veränderungen ursächlich sind. Ob die beiden Parameter sinnvoll beim Monitoring von Intensivpatienten zum Einsatz kommen könnten, lässt sich mit den erhaltenen Daten nicht abschließend beantworten. Unter den gegeben Versuchsbedingungen erfolgte die kardiale Dekompensation so rasch, dass die Herzfrequenz sich als sensitivster und zuverlässigster Parameter erwies, die akute Kreislaufbelastung anzuzeigen. Interessant bleibt die Frage, wie sich die beiden Parameter bei primär herzkranken Patienten im Rahmen einer kardialen Dekompensation verhalten, die sich - insbesondere wenn sie langsam und stetig erfolgt - erst spät auf einen klassischen Vitalparameter wie die Herzfrequenz auswirken kann. N2 - Abnormalities in 3 lead ECG during acute cardiac decompensation KW - Herzinsuffizienz KW - EKG KW - Tiermodell KW - Short-term-Variabilität KW - Herzfrequenzvariabilität Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-106860 ER - TY - THES A1 - Engelhardt, Stefan T1 - Transgene Mausmodelle zur Charakterisierung der Funktion kardialer beta-adrenerger Rezeptoren T1 - Characterization of cardiac beta-adrenergic receptors through the use of transgenic mouse models N2 - In der vorliegenden Arbeit wurde die Funktion kardialer beta-adrenerger Rezeptoren mit Hilfe einer Kombination aus transgenen Mausmodellen und physiologischen und molekularbiologischen Methoden untersucht. Durch gezielte Überexpression des humanen beta1-adrenergen Rezeptors im Herzen transgener Mäuse konnte gezeigt werden, daß die chronische Aktivierung dieses Rezeptors eine trophische Wirkung auf die Herzmuskelzellen hat. Über einen Zeitraum von mehreren Monaten führte dies zur Entwicklung einer Herzinsuffizienz. In der menschlichen Herzinsuffizienz kommt es zu einem ähnlichen Phänomen: Durch deutlich erhöhte Freisetzung von endogenen Katecholaminen kommt es zu einer chronischen Dauerstimulation kardialer beta1-adrenerger Rezeptoren. Daß diese schädlich ist belegen das hier beschriebene Mausmodell und zudem einige neuere klinische Studien, die zeigen daß eine pharmakologische Blockade beta-adrenerger Rezeptoren zu einer Verminderung der Herzinsuffizienzmortalität führt. Dieses Mausmodell erlaubte es erstmals den beta1-adrenergen Rezeptor hinsichtlich seiner spontanen Rezeptoraktivität in einem physiologischen Modell zu untersuchen. Dabei zeigte sich, daß der humane beta1-adrenerge Rezeptor spontane Aktivität aufweist, jedoch in einem deutlich geringeren Ausmaß als der beta2-adrenerge Rezeptor. Dies könnte klinisch relevant sein, da klinisch verwendete beta-Rezeptor-Antagonisten die spontane Aktivität des beta1-adrenergen Rezeptors in unserem Modell unterschiedlich stark unterdrückten. In der vorliegenden Arbeit wurde zudem untersucht, ob sich die beiden kardial exprimierten Beta-Rezeptor-Subtypen Beta1 und Beta2 hinsichtlich ihrer Signaltransduktion unterscheiden. Ausgehend von dem Befund, daß die chronische Aktivierung der beiden Subtypen in transgenen Mausmodellen zu deutlich unterschiedlichen Phänotypen führt, wurden verschiedene intrazelluläre Signalwege auf ihre Aktivierung hin überprüft. Abweichend von publizierten, in vitro nach kurzzeitiger Rezeptorstimulation erhobenen Daten zeigte sich, daß die chronische Aktivierung der Rezeptorsubtypen zu einer unterschiedlichen Aktivierung der kardialen MAP-kinasen (ERK) führt. Die beta1-spezifische Aktivierung dieser Kinasen könnte die beobachtete unterschiedliche Hypertrophieentwicklung in diesen beiden Mausmodellen erklären. Einen weiteren Schwerpunkt bei der Aufklärung des Mechanismus beta-adrenerg induzierter Hypertrophie bildete die Untersuchung der zellulären Calcium-homöostase. Als früheste funktionelle Veränderung in der Entwicklung einer beta-adrenerg induzierten Herzhypertrophie und -insuffizienz trat dabei eine Störung des intrazellulären Calciumtransienten auf. Als möglicher Mechanismus für die Störung des Calciumhaushalts konnte eine zeitgleich auftretende veränderte Expression des Calcium-regulierenden Proteins Junctin beschrieben werden. Einen neuen therapeutischen Ansatz für die Therapie der Herzinsuffizienz könnten schließlich vielleicht die Untersuchungen zum kardialen Na/H-austauscher ergeben: Es konnte erstmals gezeigt werden, daß der kardiale Na/H-Austauscher maßgeblich an der beta-adrenerg induzierten Herzhypertrophie- und Fibrose-entstehung beteiligt ist und daß die pharmakologische Inhibition dieses Proteins sowohl Hypertrophie als auch die Fibrose wirksam unterdrücken kann. KW - Beta-Rezeptor KW - Maus KW - Transgene Tiere KW - Herzinsuffizienz KW - Transgene Mäuse KW - beta-adrenerge Rezeptoren KW - Hypertrophie KW - Fibrose KW - Na/H-Austauscher KW - Herzinsuffizienz KW - transgenic mice KW - cardiac hypertrophy KW - fibrosis KW - Na/H-exchanger KW - heart failure Y1 - 2001 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-1181950 ER - TY - THES A1 - Firnschild, Andreas T1 - Verbesserung der Endothelfunktion bei herzinsuffizienten Ratten durch den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor Rosuvastatin T1 - HMG-CoA inhibition with rosuvastatin improves endothelial function in rats with congestive heart failure N2 - In der vorliegenden Arbeit wurden die Wirkungen einer 10-wöchigen Therapie mit dem 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoenzymA-(HMG-CoA)-Reduktase-Inhibitor Rosuvasta-tin auf die endotheliale Funktion, die Stickstoffmonoxid (NO)-Bioverfügbarkeit und die Phosphorylierung des „vasodilator-stimulated phosphoprotein“ (VASP) in Thrombozy-ten im Rattenmodell der chronischen Herzinsuffizienz (CHF) nach Koronarligatur un-tersucht. Die Phenylephrin-induzierte Vasokonstriktion war in Gefäßringen von Versuchstieren mit CHF im Vergleich zu Tieren ohne Herzinsuffizienz deutlich verstärkt, was sich auf eine Reduktion der tonischen NO-Freisetzung in Aortenringen von CHF-Ratten zurück-führen ließ. Die Behandlung mit Rosuvastatin erhöhte die NO-Freisetzung und normali-sierte die gesteigerte Kontraktionsantwort bei CHF-Tieren. Die durch Acetylcholin in-duzierte endothelabhängige Vasorelaxation war bei CHF signifikant beeinträchtigt und wurde durch die Behandlung mit Rosuvastatin ebenfalls deutlich verbessert. Da sich keine Unterschiede in der endothelunabhängigen Relaxation nach Gabe eines NO-Donors zwischen den Untersuchungsgruppen zeigten, ist die Reduktion der Acetylcho-lin-Antwort demnach eindeutig endothelial bedingt und lässt sich nicht auf eine vermin-derte NO-Sensitivität der Muskelzellen zurückführen. Diese endotheliale Dysfunktion scheinen Statine zumindest teilweise normalisieren zu können. Die Bildung von Super-oxidanionen in Aorten von CHF-Tieren war im Vergleich zu Tieren ohne Herzinsuffi-zienz signifikant gesteigert. Durch chronische Therapie mit Rosuvastatin konnte dies signifikant reduziert werden. Passend hierzu war die intraluminale NO-Bioverfügbarkeit, gemessen als basale VASP-Phosphorylierung an Ser239 in Thrombo-zyten, bei CHF-Tieren erniedrigt und wurde durch die Rosuvastatin-Behandlung nor-malisiert. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass es durch chronische Therapie mit dem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor Rosuvastatin zu einer Steigerung der NO-Bioverfügbarkeit und damit zu einer Verbesserung der Endothelfunktion bei Ratten mit Herzinsuffizienz kommt. N2 - This study showed the effects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase inhibiton for ten weeks with rosuvastatin on endothelial function, NO bioavailability and platelet vasodilator-stimulated phosphoprotein (VASP) phosphorylation in congestive heart failure (CHF) rats after coronary ligation. Phenylephrine-induced vasoconstriction was significantly increased in rats with CHF and partly normalized by treatment with rosuvastatin suggesting a reduction of tonic NO release in CHF aortic rings. Acetylcholine-induced endothelium-dependend vasorelaxation was impaired in CHF and significantly improved by rosuvastatin treatment. Since there was no significant difference between the groups in endothelial-independend relaxation induced by 2-(N,N-Diethylamino)-diazenolate-2-oxide (DEA-NONOate), the reduction in acetylcholine-induced response is caused by endothelial dysfunction and not by reduced NO-sensitivity of the muscle cells. This endothelial dysfunction seems to be at least partly normalized by statins. Aortic superoxide production was significantly increased in rats with CHF and normalized by rosuvastatin. Basal platelet VASP phosphorylation on Serin 239 was significantly reduced in CHF and normalized in rats treated with rosuvastatin. In this study HMG-CoA reductase inhibiton with rosuvastatin significantly improved NO bioavailability and endothelial function in rats with CHF. KW - Herzinsuffizienz KW - Endothel KW - Stickstoffmonoxid KW - Statine KW - Vasodilatator-stimuliertes Phosphoprotein KW - congestive heart failure KW - endothelial dsyfunction KW - NO KW - statins KW - VASP Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-26194 ER -