TY - THES A1 - Obracay, Jens T1 - Etablierung und Validierung von Prognosefaktoren beim Nebennierenrindenkarzinom T1 - Establishment and Validation of Prognostic Factors for Adrenocortical Carcinoma N2 - In dieser Studie wurden alle Daten des Deutschen Nebennierenkarzinom-Registers an der Universität Würzburg retrospektiv ausgewertet, um insbesondere die Frage nach Prognosefaktoren für diese seltene, mit einer schlechten Prognose vergesellschaftete Erkrankung zu beantworten. Dieses klinische Register ist aktuell weltweit die größte detaillierte Datensammlung, so dass in der vorliegenden Arbeit insgesamt 28 demographische, klinische und histo-pathologische Einzelparamter bei 491 Patienten analysiert werden konnten. Es wurden alle Prognosefaktoren sowohl in der Gesamtkohorte als auch in der Gruppe der komplett operierten Patienten analysiert. Hierbei ließen sich ein Teil der Prognosefaktoren aus früheren, kleineren Studien verifizieren und zusätzliche neue Faktoren beschreiben. Zusammenfassend liefert diese Arbeit erstmals relativ valide Daten zu Prognosefaktoren beim NNR-Ca, die damit eine Risikoabschätzung für den einzelnen Patienten ermöglichen. N2 - All datas of the German Adrenocortical Carcinoma (ACC) Register (University of Würzburg) were analysed retrospectively in this study, to answer the question about the prognostic factors for this rare disease with a poor prognosis. This register is the world’s most detailed collection of data. Therefore we were able to analyse 28 demographic, clinical and histopathologic parameters in a group of 491 patients. All prognostic factors, both in the cohort of all patients and in the group of patients after complete resection were analysed. We were able to verify a part of the prognostic factors from former studies and to describe some new factors as well. In conclusion this study describes valid datas of the prognostic factors for the ACC for the first time which enables an estimation of risk for the single patient. KW - Nebennierentumor KW - Nebennierenrindenkrebs KW - Pronosefaktoren Nebennierentumor KW - Prognose Nebennierenrindenkarzinom KW - ACC KW - Adrenocortical Carcinoma KW - Adrenocortical Cancer KW - Prognostic Factors ACC Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-46398 ER - TY - THES A1 - Landwehr, Laura-Sophie T1 - Steroid Hormones and Cancer Immunity - learning from Adrenocortical Carcinoma T1 - Steroidhormone und Tumorimmunität im Nebennierenrindenkarzinom N2 - Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare, but highly aggressive endocrine malignancy. Tumor-related hypercortisolism is present in 60 % of patients and associated with worse outcome. While cancer immunotherapies have revolutionized the treatment of many cancer entities, the results of initial studies of different immune checkpoint inhibitors in ACC were heterogeneous. Up to now, five small clinical trials with a total of 121 patients have been published and demonstrated an objective response in only 17 patients. However, one of the studies, by Raj et al., reported a clinically meaningful disease control rate of 52 % and a median overall survival of almost 25 months suggesting that a subgroup of ACC patients may benefit from immunotherapeutic approaches. Following the hypothesis that some ACCs are characterized by a glucocorticoid-induced T lymphocytes depletion, several studies were performed as part of the presented thesis. First, the immune cell infiltration in a large cohort of 146 ACC specimens was investigated. It was demonstrated for the first time, and against the common assumption, that ACCs were infiltrated not only by FoxP3+ regulatory T cells (49.3 %), but also that a vast majority of tumor samples was infiltrated by CD4+ TH cells (74 %) and CD8+ cytotoxic T cells (84.3 %), albeit the immune cell number varied heterogeneously and was rather low (median: 7.7 CD3+ T cells / high power field, range: 0.1-376). Moreover, the presence of CD3+-, CD4+- and CD8+ ACC-infiltrating lymphocytes was associated with an improved recurrence-free (HR: 0.31 95 % CI 0.11-0.82) and overall survival (HR: 0.47 96 % CI 0.25-0.87). Particularly, patients with tumor-infiltrating CD4+ TH cells without glucocorticoid excess had a significantly longer overall survival compared to patients with T cell-depleted ACC and hypercortisolism (121 vs. 27 months, p = 0.004). Hence, the impact of glucocorticoids might to some extent be responsible for the modest immunogenicity in ACC as hypercortisolism was reversely correlated with the number of CD4+ TH cells. Accordingly, CD3+ T cells co-cultured with steroidogenic NCI-H295R ACC cells demonstrated in vitro an enhanced anti-tumoral cytotoxicity by secreting 747.96 ±225.53 pg/ml IFN-γ in a therapeutically hormone-depleted microenvironment (by incubation with metyrapone), versus only 276.02 ±117.46 pg/ml IFN-γ in a standard environment with glucocorticoid excess. Other potential biomarkers to predict response to immunotherapies are the immunomodulatory checkpoint molecules, programmed cell death 1 (PD-1) and its ligand PD-L1, since both are targets of antibodies used therapeutically in different cancer entities. In a subcohort of 129 ACCs, expressions of both molecules were heterogeneous (PD-1 17.4 %, range 1-15; PD-L1 24.4 %, range 1 - 90) and rather low. Interestingly, PD-1 expression significantly influenced ACC patients´ overall (HR: 0.21 95 % CI 0.53-0.84) and progression- free survival (HR: 0.30 95 % CI 0.13-0.72) independently of established factors, like ENSAT tumor stage, resection status, Ki67 proliferation index and glucocorticoid excess, while PD-L1 had no impact. In conclusion, this study provides several potential explanations for the heterogeneous results of the immune checkpoint therapy in advanced ACC. In addition, the establishment of PD-1 as prognostic marker can be easily applied in routine clinical care, because it is nowadays anyway part of a detailed histo-pathological work-up. Furthermore, these results provide the rationale and will pave the way towards a combination therapy using immune checkpoint inhibitors as well as glucocorticoid blockers. This will increase the likelihood of re-activating the immunological anti-tumor potential in ACC. However, this will have to be demonstrated by additional preclinical in vivo experiments and finally in clinical trials with patients. N2 - Das Nebennierenrindenkarzinom (ACC) ist ein seltenes, aber äußerst aggressives endokrines Malignom. Ein tumorbedingter Hyperkortisolismus liegt bei 60 % der Patienten vor und ist mit einer schlechteren Prognose assoziiert. Während Krebsimmuntherapien die Behandlung vieler Krebsentitäten revolutioniert haben, waren die Ergebnisse der ersten Studien zu verschiedenen Immun-Checkpoint-Inhibitoren beim ACC heterogen. Die fünf klinischen Studien mit insgesamt 121 Patienten zeigten ein objektives Ansprechen bei nur 17 Patienten. Eine Studie von Raj et al. berichtete über eine klinisch bedeutsame Krankheitskontrollrate von 52 % und ein medianes Gesamtüberleben von fast 25 Monaten. Diese beträchtliche Anti-Tumor-Aktivität legt nahe, dass eine Subgruppe von ACC-Patienten von immuntherapeutischen Ansätzen profitieren könnte. Der Hypothese folgend, dass einige ACCs durch eine Glukokortikoid-induzierte T Lymphozyten-Depletion gekennzeichnet sind, wurden im Rahmen der vorliegenden Arbeit mehrere Studien durchgeführt. Zunächst wurde die Immunzellinfiltration in einer großen Kohorte von 146 ACC-Proben untersucht. Entgegen der verbreiteten Annahme konnte erstmals gezeigt werden, dass ACCs nicht nur von FoxP3+ regulatorischen T Zellen (49,3 %), sondern die Mehrheit der ACCs von CD4+ TH (74 %) und CD8+ zytotoxischen T Zellen (84,3 %) infiltriert wurde, wenngleich die Immunzellanzahl heterogen und eher gering war (7,7 CD3+ T Zellen/HPF). Darüber hinaus war die Präsenz von CD3+-, CD4+- und CD8+ ACC-infiltrierenden Lymphozyten mit einem rezidivfreien (HR:0,31;95%CI0,11-0,82) und verbesserten Gesamtüberleben (HR:0,47;95%CI 0,25-0,87) assoziiert. Insbesondere Patienten mit tumorinfiltrierenden CD4+ TH Zellen ohne Glukokortikoid-Überschuss hatten im Vergleich zu Patienten mit T Zell-depletiertem ACC und Hyperkortisolismus ein signifikant län- geres Gesamtüberleben (121 vs. 27 Monate; p = 0.004). Daher könnte die Wirkung von Glukokortikoiden für die moderate Immunogenität verantwortlich sein, da Hyperkortisolismus umgekehrt mit der Zahl der CD4+ TH Zellen korreliert war. Dementsprechend zeigten CD3+ T Zellen, die mit steroid-produzierenden NCI-H295R ACC-Zellen co-kultiviert wurden, in vitro eine erhöhte anti-tumorale Zytotoxizität in einem durch Metyrapon-induzierten Mikromilieu ohne Glukokortikoide im Vergleich zu einem Glukokortikoid- Überschuss (IFN-γ Sekretion: 747,96 pg/ml vs. 276,02 pg/ml). Andere potenzielle Biomarker zur Vorhersage des Ansprechens auf Immuntherapien sind die immunmodulatorischen Checkpoint-Moleküle, Programmed cell death 1 (PD-1) und sein Ligand PD-L1, da beide Ziele von Antikörpern sind, die therapeutisch bei verschiedenen Krebsentitäten eingesetzt werden. In einer Subkohorte von 129 ACCs waren die Expressionen beider Moleküle heterogen (PD-1 17,4 %, PD-L1 24,4 %). Interessanterweise beeinflusste die PD-1-Expression signifikant das Gesamtüberleben (HR: 0,21; 95 % CI 0,53-0,84) und das progressionsfreie Überleben (HR: 0,30; 95 % CI 0,13-0.72) unabhängig von etablierten Faktoren, wie dem ENSAT Tumorstadium, Resektionsstatus, Ki67 Proliferationsindex und Glukokortikoid-Überschuss, während PD-L1 keinen Einfluss hatte. Zusammenfassend liefert diese Studie mehrere mögliche Erklärungen für die heterogenen Ergebnisse der Immun-Checkpoint-Therapie bei fortgeschrittenem ACC. Darüber hinaus ist die Etablierung von PD-1 als prognostischer Marker anwendbar als Teil einer detaillierten histo-pathologischen Untersuchung. Zudem liefern diese Ergebnisse die Rationale und ebnen den Weg für eine Kombinationstherapie von Immun-Check- point-Inhibitoren sowie Anti-Glukokortikoiden, um die Wahrscheinlichkeit einer Reaktivierung des immu- nologischen Anti-Tumor-Potenzials beim ACC zu erhöhen. Dies muss jedoch durch zusätzliche präklinische in vivo Experimente und schließlich in klinischen Studien mit Patienten nachgewiesen werden. KW - Steroidhormon KW - Nebenniere KW - Krebs KW - Immuntherapie KW - Immunsuppression KW - Immune Checkpoint Therapy KW - Immune System KW - T Lymphocyte KW - T Helper Cell KW - Glucocorticoids KW - Cytotoxic T cell KW - Programmed Cell Death 1 KW - Programmed Cell Death Ligand 1 KW - Adrenocortical Carcinoma KW - Nebennierenrindenkarzinom Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-251895 ER - TY - THES A1 - Beck, Wiebke T1 - Effektivität einer Mitotanemonotherapie beim fortgeschrittenen Nebennierenkarzinom T1 - Effectiveness of mitotanemonotherapy in patients with advanced adrenocortical carcionoma N2 - Das fortgeschrittene Nebennierenkarzinom stellt Mediziner:innen im klinischen Alltag mit seinem aggressiven Verhalten vor eine große therapeutische Herausforderung. Bisher nimmt Mitotane die zentrale Rolle der medikamentösen Tumortherapie ein. Obwohl es seit über 60 Jahren im Einsatz ist, wurde die Frage der Effektivität einer Monotherapie im fortgeschrittenen Stadium in der Literatur bisher nur wenig untersucht. Daher wurden in dieser retrospektiven Studie Daten von 127 Patient:innen aus dem deutschen Nebennierenkarzinomregister untersucht, welche eine Mitotanemonotherapie bei Erst/- Rezidivdiagnose eines fortgeschrittenen ACC erhielten. Anhand dieses Datensatzes wurde die Ansprechrate, das progressionsfreie und Gesamtüberleben mithilfe der Kaplan- Meier- Methode ermittelt. Darüber hinaus wurde der Versuch einer Definition potenzieller Prädiktoren für ein verbessertes Ansprechen mittels Cox- Regressionsanalyse unternommen. Insgesamt wurde bei 26 Patient:innen (20,5%) ein objektives Ansprechen erzielt, von denen 3 Patient:innen eine komplette und 23 Patient:innen eine partielle Remission erreichten. Bei 32 weiteren Patient:innen (25,2%) wurde eine Stabilisierung der Erkrankung verzeichnet. Das progressionsfreie Überleben lag im Median bei 4,1 Monaten, das mediane Gesamtüberleben betrug 18,5 Monate. In der multivariaten Cox- Regressionsanalyse konnten zwei wesentliche, unabhängige Faktoren identifiziert werden: Patient:innen mit einer niedrigen Tumorlast (definiert als <10 Läsionen) scheinen im Vergleich zu Patient:innen mit einer höheren Tumorlast von der Therapie hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (HR:0,51; 95%-CI:0,33-0,79; p=0,02) und Gesamtüberlebens (HR:0,59; 95%-CI: 0,30-0,91; p=0,017) besser zu profitieren. Interessanterweise zeigen Patient:innen, die Mitotane erst zum Zeitpunkt eines Spätrezidivs (>360 Tage nach Erstdiagnose) erhalten haben, ein deutlich besseres Ansprechen im Vergleich zu Patient:innen, welche Mitotane unmittelbar nach Erstdiagnose erhielten: Es zeigte sich ein verlängertes progressionsfreies Überleben (HR: 0,35; 95%-CI: 0,23-0,55; p=0,001) und Gesamtüberleben (HR: 0,34; 95%-CI: 0,22-0,52; p=0,001). In der weiteren Analyse zeigte sich, dass sich ein Mitotanespiegel von >14mg/l günstig auf ein verbessertes Gesamtüberleben auswirkt. Zusammenfassend zeigt unsere bisher weltweit größte zu diesem Thema durchgeführte Studie, dass eine Mitotanemonotherapie unter bestimmten Voraussetzungen zu sehr guten Ergebnissen führen kann: Dabei scheinen Patient:innen mit einer niedrigen Tumorlast und dem späten Beginn einer Mitotanetherapie besonders geeignet für diese Therapiemodalität zu sein, während man Patient:innen mit Metastasen bei Erstdiagnose bzw. einer hohen Tumorlast zum Zeitpunkts des Rezidivs besser direkt mit einer Kombination aus Mitotane plus zytotoxischer Chemotherapie behandelt. N2 - The advanced adrenocortical carcinoma is a very rare and aggressive disease with dismal prognosis. For over 60 years Mitotane plays a key role in therapy and is the only approved drug in advanced adrenocortical carcinoma. Nevertheless, data on monotherapy with mitotane in non-completely resectable adrenocortical carcinoma are scarce. Therefore, we analyzed 127 patients from the German ACC Registry with first or recurrent diagnosis of advanced adrenocortical carcinoma who underwent mitotane monotherapy. Based on this cohort, we analyzed response rates, progression free survival (PFS) and overall survival (OS) with the kaplan meier analysis. We also examined and defined several potential risk factors with cox regression models. 49 patients (38.6%) showed advanced stages of the disease at initial diagnosis and 78 patients (61.4%) started mitotane monotherapy after getting the diagnosis of an unresectable disease. We were able to detect a response in 26 patients (20.5%). 23 Patients showed a stable disease. The median progression free survival was 4.1 months, the overall survival in median was 18.5 months. The uni- and multivariate cox regression analysis showed two potential risk factors: patients with a lower tumor burden (< 10 tumor lesions) exhibited a significant longer progression free survival (HR:0.51; 95%-CI: 0.33-0.79; p=0.02) and overall survival (HR:0.59; 95%-CI: 0.30-0.91; p=0.017) than patients with a high tumor burden. Interestingly, patients who started mitotane at the time of late recurrence (>360 days after initial diagnosis) showed a better response rate than patients who started earlier: the progression free survival (HR: 0.35; 95%-CI: 0.23-0.55; p=0.001) and overall survival (HR: 0.34; 95%-CI: 0.22-0.52; p=0.001) was significantly longer. Moreover, a mitotane blood level > 14mg/l seems to have a favorable effect on overall survival. In the current worldwide biggest study of mitotane monotherapy in advanced adrenocortical carcinoma we demonstrated that mitotane can achieve a clinical benefit in patients. The study suggests that patients who have a low tumor burden and started mitotane therapy after late recurrence benefit from mitotane monotherapy, whereas patients with a high tumor burden in initial diagnosis are more suitable candidates for starting with mitotane in combination with cytotoxic chemotherapy. KW - Nebennierenrinde KW - Nebennierenrindencarcinom KW - Nebennierenrindenkarzinom KW - Nebennierentumor KW - Nebennierenkrankheit KW - Mitotane KW - Nebennierenkarzinom KW - Adrenocortical Carcinoma KW - Advanced Adrenocortical Carcinoma Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-289493 ER - TY - JOUR A1 - Baur, Johannes A1 - Büntemeyer, Tjark-Ole A1 - Megerle, Felix A1 - Deutschbein, Timo A1 - Spitzweg, Christine A1 - Quinkler, Marcus A1 - Nawroth, Peter A1 - Kroiss, Matthias A1 - Germer, Christoph-Thomas A1 - Fassnacht, Martin A1 - Steger, Ulrich T1 - Outcome after resection of Adrenocortical Carcinoma liver metastases: a retrospective study JF - BMC Cancer N2 - Background: Metastatic Adrenocortical Carcinoma (ACC) is a rare malignancy with a poor 5-year-survival rate (<15%). A surgical approach is recommended in selected patients if complete resection of distant metastasis can be achieved. To date there are only limited data on the outcome after surgical resection of hepatic metastases of ACC. Methods: A retrospective analysis of the German Adrenocortical Carcinoma Registry was conducted. Patients with liver metastases of ACC but without extrahepatic metastases or incomplete tumour resection were included. Results: Seventy-seven patients fulfilled these criteria. Forty-three patients underwent resection of liver metastases of ACC. Complete tumour resection (R0) could be achieved in 30 (69.8%). Median overall survival after liver resection was 76.1 months in comparison to 10.1 months in the 34 remaining patients with unresected liver metastases (p < 0.001). However, disease free survival after liver resection was only 9.1 months. Neither resection status (R0/R1) nor extent of liver resection were significant predictive factors for overall survival. Patients with a time interval to the first metastasis/recurrence (TTFR) of greater than 12 months or solitary liver metastases showed significantly prolonged survival. Conclusions: Liver resection in the case of ACC liver metastases can achieve long term survival with a median overall survival of more than 5 years, but disease free survival is short despite metastasectomy. Time to recurrence and single versus multiple metastases are predictive factors for the outcome. KW - Adrenocortical Carcinoma KW - liver resection KW - retrospective study KW - prognosis KW - survival analysis Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-159409 VL - 17 IS - 522 ER -