TY - JOUR A1 - Taurines, R. A1 - Fekete, S. A1 - Preuss-Wiedenhoff, A. A1 - Warnke, A. A1 - Wewetzer, C. A1 - Plener, P. A1 - Burger, R. A1 - Gerlach, M. A1 - Romanos, M. A1 - Egberts, K. M. T1 - Therapeutic drug monitoring in children and adolescents with schizophrenia and other psychotic disorders using risperidone JF - Journal of Neural Transmission N2 - Risperidone is commonly used to treat different psychiatric disorders worldwide. Knowledge on dose–concentration relationships of risperidone treatment in children and adolescents with schizophrenia or other psychotic disorders is, however, scarce and no age-specific therapeutic ranges have been established yet. Multicenter data of a therapeutic drug monitoring service were analyzed to evaluate the relationship between risperidone dose and serum concentration of the active moiety (risperidone (RIS) plus its main metabolite 9-hydroxyrisperidone (9-OH-RIS)) in children and adolescents with psychotic disorders. Patient characteristics, doses, serum concentrations and therapeutic outcomes were assessed by standardized measures. The study also aimed to evaluate whether the therapeutic reference range for adults (20–60 ng/ml) is applicable for minors. In the 64 patients (aged 11–18 years) included, a positive correlation between daily dose and the active moiety (RIS\(_{am}\)) concentration was found (r\(_s\) = 0.49, p = 0.001) with variation in dose explaining 24% (r\(_s\)\(^2\) = 0.240) of the variability in serum concentrations. While the RIS\(_{am}\) concentration showed no difference, RIS as well 9-OH-RIS concentrations and the parent to metabolite ratio varied significantly in patients with co-medication of a CYP2D6 inhibitor. Patients with extrapyramidal symptoms (EPS) had on average higher RIS\(_{am}\) concentrations than patients without (p = 0.05). Considering EPS, the upper threshold of the therapeutic range of RIS\(_{am}\) was determined to be 33 ng/ml. A rough estimation method also indicated a possibly decreased lower limit of the preliminary therapeutic range in minors compared to adults. These preliminary data may contribute to the definition of a therapeutic window in children and adolescents with schizophrenic disorders treated with risperidone. TDM is recommended in this vulnerable population to prevent concentration-related adverse drug reactions. KW - risperidone KW - children KW - serum concentration KW - schizophrenia KW - therapeutic drug monitoring KW - pharmacovigilance Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-324833 VL - 129 IS - 5-6 ER - TY - THES A1 - Simoneit, Franziska T1 - Zusammenhang zwischen der Serumkonzentration serotonerger Antidepressiva und der Blutgerinnung T1 - Serum concentration of serotonergic antidepressants and blood coagulation: Is there a relationship? N2 - Das Verordnungsvolumen von Antidepressiva in Deutschland hat sich in den letzten zehn Jahren etwa verdoppelt. Gleichzeitig liegen zahlreiche Untersuchungen über erhöhte Blutungstendenzen unter der Therapie mit serotonergen Antidepressiva vor. Die aktuelle Studienlage deutet darauf hin, dass es unter anderem über das serotonerge System zu Beeinflussungen der Thrombozyteneigenschaften und in Folge dessen zu Veränderungen der Blutgerinnung kommen könnte. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, den Zusammenhang zwischen der Serumkonzentration serotonerger Antidepressiva und der Blutgerinnung zu untersuchen. Im Gegensatz zur Dosis bietet die Serumkonzentration exakte Informationen über die tatsächlich wirkende Antidepressivamenge und berücksichtigt neben der Patientenadhärenz die interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Eigenschaften. Die Beurteilung der Blutgerinnung erfolgte unter Zuhilfenahme von Gerinnungsparametern (Thrombozytenzahl, mittleres Plättchenvolumen, Quick, INR, partielle Thromboplastinzeit). Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass mit steigender Serumkonzentration Veränderungen der Blutgerinnung und in Folge dessen auch der Gerinnungsparameter entstehen können. Darüber hinaus sollte untersucht werden unter welchen Antidepressiva potentielle Veränderungen auftreten. Es wurden Antidepressiva unterschiedlicher Wirkungsgruppen analysiert: Amitriptylin, Doxepin, Es‑Citalopram, Mirtazapin und Venlafaxin. Besonders selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer standen auf Grund der aktuellen Studienlage im Verdacht Einfluss auf die Gerinnung zu nehmen. Um Antidepressiva spezifische Aussagen treffen zu können, war das Vorliegen einer antidepressiven Monotherapie grundlegendes Selektionskriterium. Alle potenziell gerinnungsbeeinflussenden sowie serotonerg wirkenden Arzneimittel wurden ausgeschlossen. Die Daten wurden retrospektiv erhoben und stammten von stationär therapierten Patienten der Klinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie am Universitätsklinikum Würzburg. Die Untersuchungen ergaben für das trizyklische Antidepressivum Amitriptylin signifikante Ergebnisse. Die interindividuelle Analyse zeigte signifikant positive Korrelationen zwischen der partiellen Thromboplastinzeit (PTT) und dem Metabolitenspiegel (Nortriptylin‑Konzentration, rs=0,564; p=0,010, N=20) sowie dem Summenspiegel von Amitriptylin (Amitriptylin- und Nortriptylin‑Konzentration, rs=0,477; p=0,033, N=20). Darüber hinaus stellten sich im Rahmen der intraindividuellen Analyse signifikante Unterschiede zwischen der Thrombozytenzahl unter niedriger und hoher Amitriptylin‑Konzentration dar (Z= ‑2,867; p=0,004, N=45). Ergänzend wurde im Rahmen von explorativen Untersuchungen der Zusammenhang zwischen der verabreichten Dosis und der Serumkonzentration der Antidepressiva analysiert. Die Ergebnisse zeigten Schwankungen um den Faktor 3 bis 11, die im Vergleich zu anderen Studien geringer ausfielen. Der Verdacht, dass besonders selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer einen erhöhten Einfluss auf die Gerinnungsparameter haben, wurde in der aktuellen Arbeit nicht bestätigt. Ebenso waren unter Doxepin, Mirtazapin und Venlafaxin keine Zusammenhänge zur Serumkonzentration zu beobachten. Die signifikanten Ergebnisse unter Amitriptylin lassen vermuten, dass nicht nur die Inhibition von Serotonintransportern, wie bei selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern, sondern zusätzlich auch die Hemmung von Serotoninrezeptoren, wie dem 5‑HT2A‑Rezeptor, eine Rolle im Hinblick auf Veränderungen von Thrombozyteneigenschaften spielen. Dennoch lagen im Rahmen dieser Untersuchung 98% der Gerinnungsparameter aller analysierten Antidepressiva im Normbereich. Die Ergebnisse legen die Vermutung nahe, dass das Risiko immer wieder berichteter Blutungskomplikationen unter der Behandlung mit Antidepressiva trotz zunehmender Verordnungszahlen überschaubar scheint. Entsprechend aktueller Publikationen ist vermutlich erst bei zusätzlicher Einnahme von nichtsteroidalen Antirheumatika sowie antikoagulativen Arzneimitteln von einem erhöhten Blutungsrisiko auszugehen. Besonders gastrointestinale Blutungen spielen bei Kombination dieser Medikamente auf Grund der gesteigerten Magensäuresekretion eine Rolle. Ob die Serumkonzentration der Antidepressiva bei entsprechender Komedikation ebenfalls eine Rolle im Hinblick auf Veränderungen der Gerinnungsparameter spielt, sollte im Rahmen weiterführender Längsschnittstudien genauer untersucht werden. Ergänzend wären Untersuchungen zur Klärung des Kausalzusammenhangs wünschenswert, um das Blutungsrisiko im Zusammenhang mit Antidepressiva in Zukunft weiter minimieren zu können. N2 - Introduction: The prescription of antidepressants has increased worldwide in recent years. Treatment with serotonergic antidepressants has been associated with enhanced risk of bleeding. Correlations to serum concentrations of antidepressants have not been investigated in detail. Methods: Serum concentrations of amitriptyline (AMI), doxepin (DOX), escitalopram (ESC), mirtazapine (MIR) and venlafaxine (VEN) as well as coagulation parameters in 507 patients were retrospectively evaluated in the Department of Psychiatry, Psychosomatics and Psychotherapy at the University Hospital of Würzburg. The coagulation parameters assessed were: platelet count (PLC), mean platelet volume (MPV), prothrombin time (PT), international normalized ratio (INR) and partial thromboplastin time (PTT). The main inclusion criterion was an antidepressant monotherapy. Results: In interindividual analysis significant correlations were observed between PTT and NOR (p=0.010) as well as between PTT and AMI+NOR (p=0.033). Intraindividual analyses showed significant differences of PLC between low and high concentrations of AMI+NOR (p<0.01). For DOX, ESC, MIR and VEN, no statistical significances were found. Discussion: The majority of publications about changes in coagulation during antidepressant drug therapy only considers selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI). Nevertheless, as AMI has serotonin transporter and receptor inhibiting properties, significant correlations with PTT and PLC were found. However, since coagulation parameters in all samples were within the normal range, a rather low increase of bleeding risk by antidepressant monotherapy is assumed. The results of our study support the assumption that the documented bleeding events of recent studies are mainly due to the combined use of antidepressants, non-steroidal anti-inflammatory drugs and platelet aggregation inhibitors. KW - Depression KW - Blutgerinnung KW - Arzneimittelüberwachung KW - Thrombozyt KW - Serotonin-Reuptake-Hemmer KW - Serumkonzentration KW - TDM KW - Therapeutisches Drug monitoring KW - antidepressant drug KW - serum concentration KW - coagulation KW - therapeutic drug monitoring KW - bleeding Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-188521 ER - TY - JOUR A1 - Fekete, Stefanie A1 - Egberts, K. A1 - Preissler, T. A1 - Wewetzer, C. A1 - Mehler-Wex, C. A1 - Romanos, M. A1 - Gerlach, M. T1 - Estimation of a preliminary therapeutic reference range for children and adolescents with tic disorders treated with tiapride JF - European Journal of Clinical Pharmacology N2 - Purpose Tiapride is commonly used in Europe for the treatment of tics. The aim of this study was to examine the relationship between dose and serum concentrations of tiapride and potential influential pharmacokinetic factors in children and adolescents. In addition, a preliminary therapeutic reference range for children and adolescents with tics treated with tiapride was calculated. Methods Children and adolescents treated with tiapride at three university hospitals and two departments of child and adolescents psychiatry in Germany and Austria were included in the study. Patient characteristics, doses, serum concentrations, and therapeutic outcome were assessed during clinical routine care using standardised measures. Results In the 49 paediatric patients (83.7% male, mean age = 12.5 years), a positive correlation was found between tiapride dose (median 6.9 mg/kg, range 0.97–19.35) and serum concentration with marked inter-individual variability. The variation in dose explained 57% of the inter-patient variability in tiapride serum concentrations; age, gender, and concomitant medication did not contribute to the variability. The symptoms improved in 83.3% of the patients. 27.1% of the patients had mild or moderate ADRs. No patient suffered from severe ADRs. Conclusions This study shows that tiapride treatment was effective and safe in most patients with tics. Compared with the therapeutic concentration range established for adults with Chorea Huntington, our data hinted at a lower lower limit (560 ng/ml) and similar upper limit (2000 ng/ml). KW - Tourette syndrome KW - therapeutic drug monitoring KW - serum concentration KW - paediatrics KW - pharmacokinetics Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-279893 VL - 77 IS - 2 ER -