TY - THES A1 - Mann, Benedikt T1 - Einfluss einer Prednisolon-Behandlung auf B-Zell-Populationen bei Patienten mit HIV-Infektion T1 - Influence of prednisolone therapy on b-cell-populations in HIV-infected patients N2 - Die HIV-Infektion wird von einer Hyperimmunaktivierung begleitet, die vermutlich eine treibende Kraft in der Pathogenese der Entwicklung von AIDS darstellt. Die Rolle der B-Zellen im Rahmen dieser Veränderungen und dem Einfluss einer Prednisolontherapie wird durch die ProCort-Studie genauer beschrieben. Diese stellt eine zweijährige, Placebo-kontrollierte, randomisierte Doppelblindstudie dar, bei der die Patienten 5mg Prednisolon täglich einnahmen. Mittels durchflusszytometrischen Messungen wurden bestimmte B-Zellpopulationen differenziert und quantifiziert. Die resultierenden Ergebnisse wurden weiterhin mit bekannten Immunaktivierungsmarkern korreliert. In der Arbeit konnte gezeigt werden, dass Studienteilnehmerinnen durch eine Prednisolontherapie signifikant mehr Memory-B-Zellen bzw. resting Memory-B-Zellen im Vergleich zur Placebogruppe aufweisen. Ferner konnte die Bedeutung der B-Zellen als prognostischer Marker der HIV-Infektion dadurch unterstützt werden, dass die genannten B-Zellreihen signifikant negative Korrelationen zu anderen, bereits etablierten Progressionsmarkern (CD4/CD8-Ratio, CD8/CD38/HLADR-Aktivierung, suPAR, sCD14) vorlagen. Zusammenfassend zeigt die Arbeit, dass die Veränderungen im B-Zellkompartment Teil des Immunaktiverungsprozesses im Rahmen der HIV- Infektion sind und Prednisolon modulierende Einflüsse darauf hat. N2 - The HIV-infection goes along with a chronic immune activation, which is considered as the driving force of progression to AIDS. As part of the ProCort trial, which is a double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial over two years, HIV-infected patients got 5 mg prednisolone per day for two years. In this dissertation specific b-cell-populations were measured and correlated with known biomarkers of immune activation (CD38+/HLADR+ t-cells, suPAR, sCD14). As result higher counts of memory-b-cells and resting-memory-b-cells especially in the female subgroup were found. Furthermore these cell-populations showed a negative correlation with biomarkers of immune activation. In summary the prednisolone therapy had positive immune modulating effects on b-cells and biomarkers of immune activation. KW - HIV-Infektion KW - Lymphozyt KW - Immunsystem KW - Biomarker KW - Prednisolon KW - Immunaktivierung KW - chronic immune activation KW - Progression zu AIDS KW - progression to AIDS KW - ProCort KW - Memory-B-Zellen KW - memory b cell KW - Immunpathogenese KW - immune pathogenesis Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-225558 ER - TY - THES A1 - Prager, Lisa T1 - Spatiotemporale Entwicklung der Immunantwort nach Pneumovirus-Infektion T1 - Spatiotemporal Development of the Immun Response after Pneumovirus Infection N2 - Das humane Respiratorische Synzytial-Virus (RSV) gilt als wichtiger Krankheitserreger für Säuglinge und Kleinkinder sowie für ältere Personen und immunsupprimierte Patienten. Krankheitssymptome und teils schwerwiegende Verläufe werden dabei eher einer Immunpathogenese zugeschrieben als der Virusvermehrung selbst. Aus Ermangelung eines adäquaten Tiermodells wird häufig das RSV-verwandte Pneumonievirus der Maus (PVM) als Ersatzmodell für schwere Pneumovirusinfektionen verwendet. In dieser Dissertation wurde zum einen die spatiotemporale Rekrutierung von zellulären Komponenten der angeborenen und adaptiven Immunantwort im Verhältnis zum Verlauf einer PVM-Infektion in immunkompetenten und immunsupprimierten Wirten untersucht. Zum anderen wurde die Pathogenese einer Pneumovirusinfektion anhand des PVM-Modells in Mauslinien mit definierten Immundefizienzen analysiert. Wie bereits in einer früheren Untersuchung ermittelt, korrelierte die Rekrutierung von CD8+ T-Lymphozyten mit der Viruseliminierung (Frey et al., 2008). B-Lymphozyten wurden aktiv in das Lungengewebe PVM infizierter C57BL/6-Mäuse rekrutiert, wobei sie perivaskuläre und peribronchiale Foki, die ebenfalls CD4+ T-Zellen enthielten, bildeten. Dies könnte auf die Bildung tertiärer lymphoider Gewebe hindeuten. Die Rekrutierung von Zellen der angeborenen Immunantwort (NK-Zellen, neutrophile Granulozyten) geschah parallel bzw. verzögert zur Virusvermehrung und damit eher spät während der Infektion. Die Rekrutierung von eosinophilen Granulozyten erfolgte erst in der Eliminationsphase der PVM-Infektion zusammen mit CD4+-T-Zellen. Zusätzlich wurde ermittelt, dass Alveolarmakrophagen (AMΦ) in vivo mit PVM infiziert und dabei transient depletiert wurden. Die Depletion der AMΦ schien dabei nicht durch Lymphozytenpopulationen zu erfolgen. Die Charakterisierung der PVM-Infektion bei Mäusen mit definierten Immundefizienzen ergab, dass B-Lymphozyten zur partiellen Viruskontrolle in T-Zell-defizienten Mäusen beitragen und dadurch zur Protektion vor letalen Verläufen bei diesen Mäusen führen. Die Letalität bei diesen Mäusen, insbesondere in Abwesenheit von funktionellen B-Zellen, war mit Kontrollverlust über die Virusvermehrung assoziiert. B-Lymphozyten 2 wurden effizient in das infizierte Lungengewebe von T-Zell-defizienten Mäusen rekrutiert. Das Serum T-Zell-defizienter Mäuse wies eine PVM-neutralisierende Aktivität auf, die mit dem Erscheinen PVM-spezifischer IgM-Antikörper, T-Zell-unabhängig synthetisiert, korrelierte. IgG-Antikörper waren jedoch zu diesen Zeitpunkten (14 d.p.i.) nicht nachweisbar. Dies wurde möglicherweise durch unvollständigen oder verzögerten Reifungsprozess von B-Lymphozyten in T-Zell-defizienten Mäusen reflektiert, da verschiedene Antikörperklassen, wie IgM- und IgG-Antikörper zeitgleich exprimiert wurden. Eine hohe Heterogenität bzgl. der klinischen Symptome und dem Ausgang der Infektion schien außerdem ein Kennzeichen von PVM-Infektionen unter bestimmten Immundefizienzen zu sein. Der adoptive B-Zell-Transfer in B6.Rag1-/--Mäuse verändert die Krankheitsverläufe nach PVM-Infektion, da einige B-Zell-transplantierte Mäuse ohne klinische Symptome zu zeigen überlebten und andere zwar Gewicht verloren und die Versuchsabbruchkriterien erreichten, aber die Heterogenität der Krankheitsverläufe reduziert war. Adoptiv transferierte B-Lymphozyten wurden außerdem in lymphatische Organe und in infiziertes Lungengewebe rekrutiert und waren in der Lage zu Plasmazellen zu reifen. Es gibt somit erste Indizien, dass B-Zellen zu einem Schutz bei einer akuten PVM-Infektion beitragen. N2 - The human respiratory syncytial virus (RSV) is an important pathogen for infants, elderly and immunosuppressed patients. The disease symptoms are rather attributed to a dysregulated immune response and a resulting immunopathology than to virus replication itself. Due to lack of a permissive animal model the RSV-related pneumonia virus of mice (PVM) is frequently used as surrogate model for severe pneumovirus infection. During this thesis, the spatiotemporal recruitment of cellular components of the innate and adaptive immune response was analyzed in relation to PVM infection of immunocompetent and immunosuppressed hosts, on one hand. On the other hand, the PVM-infection model was used to investigate the pathogenesis of a pneumovirus infection in mouse strains with defined immunodeficiencies. The recruitment of CD8+ T lymphocytes correlated with the virus elimination, thus, confirming a previous study (Frey et al., 2008). B lymphocytes were actively recruited to the lung tissue of PVM-infected C57BL/6 mice and formed perivascular and peribronchial foci that also contained CD4+ T lymphocytes. This points towards formation of tertiary lymphoid tissue. The recruitment of cells of the innate immune response (NK cells, neutrophils) occurred rather late in infection that is in parallel or delayed respective to the virus replication. Eosinophils increased during the elimination phase of the PVM infection together with an increase in CD4+ T cells.Additionally, it was determined that alveolar macrophages (AMΦ) were infected by PVM in vivo leading to a transient depletion. However, lymphocyte population appeared not to contribute to the depletion of AMΦ. The characterization of the PVM infection in mice with defined immunodeficiencies revealed a contribution of B lymphocytes to partial control over PVM replication, thereby preventing disease or even lethality. The fact that lethal disease progression in these mice was associated with loss of control over virus replication further confirmed a controlling role of B lymphocytes. B lymphocytes were efficiently recruited to the lung tissue of infected T cell-deficient mice. The serum of these mice also contained PVM-neutralizing activity that correlated with an increase of PVM-specific IgM antibodies synthesized in a T cell-independent manner. However, up to day 14 p.i. PVM-specific IgG antibodies were not detectable. This correlated with an incomplete or delayed maturation phenotype of B lymphocytes in T cell-deficient mice illustrated by simultaneous expression of more than one Ig subclass, e.g. IgM and IgG. A significant heterogeneity of disease progression and unpredictable outcome seemed to be characteristic for PVM infections of immunodeficient hosts, in particular those lacking functional B cells. Adoptive B cell transfer into B6.Rag1-/- mice influenced the disease progression and outcome after a PVM infection to some extent: some recipient mice survived the infection without any signs of disease, meanwhile other mice showed rather homogenous weight loss progressing to the humane endpoint similarly to lethally infected wildtype mice. Adoptively transferred B lymphocytes, some of which differentiated to plasma cells, were detected in lymphatic organs and the infected lung tissue. Taken together, there are first indications for a protective contribution of B lymphocytes during acute PVM infections. KW - RS-Virus KW - B-Lymphozyt KW - Antikörper KW - Pneumonievirus der Maus KW - Immunpathogenese Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-179885 ER -