TY - THES A1 - Wendlinger, Simone Alice T1 - Function of Peripheral Blood Eosinophils in Melanoma T1 - Funktion der Eosinophilen Granulozyten aus dem peripheren Blut im Melanom N2 - Despite accounting for only a small proportion of all skin cancers, malignant melanoma displays a serious health risk with increasing incidence and high mortality rate. Fortunately, advances in the treatment of malignant melanoma now prolong survival and enhance response and treatment efficacy. Established biomarkers help evaluate disease progression and facilitate choosing appropriate and individual treatment options. However, the need for easily accessible and reliable biomarkers is rising to predict patient-specific clinical outcome. Eosinophil infiltration into the tumor and high peripheral eosinophil counts prior and during treatment have been associated with better response in patients for various cancer entities, including melanoma. An analysis of a heterogeneous study cohort reported high serum ECP levels in non-responders. Hence, eosinophil frequency and serum ECP as a soluble eosinophil-secreted mediator were suggested as prognostic biomarkers in melanoma. We examined whether melanoma patients treated with first-line targeted therapy could also benefit from the effects of eosinophils. In total, 243 blood and serum samples from patients with advanced melanoma were prospectively and retrospectively collected before and after drug initiation. To link eosinophil function to improved clinical outcome, soluble serum markers and peripheral blood counts were used for correlative studies using a homogeneous study cohort. In addition, functional and phenotypical characterizations provided insights into the expression profile and activity of freshly isolated eosinophils, including comparisons between patients and healthy donors. Our data showed a significant correlation between high pre-treatment blood eosinophil counts and improved response to targeted therapy and by trend to combinatorial immunotherapy in patients with metastatic melanoma. In accordance with previous studies our results links eosinophil blood counts to better response in melanoma patients. High pre-treatment ECP serum concentration correlated with response to immunotherapy but not to targeted therapy. Eosinophils from healthy donors and patients showed functional and phenotypical similarities. Functional assays revealed a strong cytotoxic potential of blood eosinophils towards melanoma cells in vitro, inducing apoptosis and necrosis. In addition, in vitro cytotoxicity was an active process of peripheral eosinophils and melanoma cells with bidirectional features and required close cell-cell interaction. The extent of cytotoxicity was dose-dependent and showed susceptibility to changes in physical factors like adherence. Importantly, we provide evidence of an additive tumoricidal function of eosinophils and combinatorial targeted therapy in vitro. In summary, we give valuable insights into the complex and treatment-dependent role of eosinophils in melanoma. As a result, our data support the suggestion of eosinophils and their secreted mediators as potential prognostic biomarkers. It will take additional studies to examine the molecular mechanisms that underlie our findings. N2 - Obwohl das Maligne Melanom nur einen geringen Anteil aller Hautkrebsarten ausmacht, stellt es ein ernstzunehmendes Gesundheitsrisiko mit steigender Inzidenz und hoher Sterblichkeitsrate dar. Durch Fortschritte in der Behandlung des malignen Melanoms konnten die Überlebenszeit verlängert und das Ansprechen und die Wirksamkeit der Behandlung verbessert werden. Etablierte Biomarker helfen bei der Bewertung des Krankheitsverlaufs und erleichtern die Wahl geeigneter und individueller Behandlungsoptionen. Der Bedarf an leicht zugänglichen und zuverlässigen Biomarkern zur Vorhersage patientenspezifischer klinischer Ergebnisse nimmt zu. Die Infiltration von Eosinophilen in den Tumor und hohe periphere Eosinophilenzahl vor und während der Behandlung wurden mit einem besseren Ansprechen bei Patienten mit verschiedenen Tumorarten, einschließlich des Melanoms, in Verbindung gebracht. Eine Analyse einer heterogenen Patientenkohorte berichtete über hohe ECP-Serumspiegel bei Patienten, die nicht auf eine Melanombehandlung ansprechen. Daher wurden periphere Eosinophile im Blut und ECP im Serum, als löslicher, von Eosinophilen sekretierter Mediator, als prognostische Biomarker für das Melanom vorgeschlagen. Wir untersuchten, ob sich die positive Wirkung der peripheren Eosinophilen beim Melanom auf Patienten übertragen lässt, die mit einer zielgerichteten Erstlinientherapie behandelt werden. Insgesamt wurden 243 Blut- und Serumproben von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom prospektiv und retrospektiv vor und nach Einleitung einer medikamentösen Behandlung gesammelt. Um die Eosinophilenfunktion mit einem verbesserten klinischen Ergebnis in Verbindung zu bringen, wurden lösliche Serummarker und periphere Blutbilder für korrelative Studien in einer homogenen Studienkohorte analysiert. Darüber hinaus lieferten funktionelle und phänotypische Charakterisierungen Einblicke in das Expressionsprofil und die Aktivität von frisch isolierten Eosinophilen. Vergleiche von Patienten und gesunden Spendern wurden ebenfalls durchgeführt. Unsere Daten zeigten, dass eine hohe prätherapeutische Eosinophilenzahl im Blut zu einer signifikanten Verbesserung des Ansprechens auf eine zielgerichtete Therapie und tendenziell zu einer Verbesserung des Ansprechens auf eine kombinatorische Immuntherapie bei Patienten mit metastasiertem Melanom beiträgt. In Übereinstimmung mit bereits publizierten Studien bringen unsere Ergebnisse eine erhöhte Eosinophilenzahl im Blut mit einem besseren Ansprechen bei Melanompatienten in Verbindung. Eine hohe prätherapeutische ECP- Serumkonzentration korrelierte mit dem Ansprechen auf eine Immuntherapie, nicht aber auf eine zielgerichtete Therapie. Eosinophile von gesunden Spendern und Patienten wiesen zudem funktionelle und phänotypische Ähnlichkeiten auf. Außerdem zeigten funktionelle Tests ein starkes zytotoxisches Potenzial von Eosinophilen gegenüber Melanomzellen in vitro. Periphere Eosinophile lösten Apoptose und Nekrose in den Melanomzellen aus. Darüber 3 hinaus war die Zytotoxizität in vitro ein aktiver Prozess zwischen peripheren Eosinophilen und Melanomzellen mit bidirektionalem Einfluss und erforderte eine enge Zell-Zell-Interaktion. Das Ausmaß der Zytotoxizität war dosisabhängig und zeigte eine Anfälligkeit für Veränderungen der physikalischen Faktoren wie der Adhärenz. Wir konnten Beweise für eine additive tumorizide Funktion von Eosinophilen und einer kombinatorischen zielgerichteten Therapie in vitro liefern. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Arbeit wertvolle Einblicke in die komplexe und behandlungsabhängige Rolle der Eosinophilen beim Melanom bietet. Unsere Daten unterstützen den Vorschlag, Eosinophile und die von ihnen sekretierten Mediatoren als potenzielle prognostische Biomarker zu verwenden. Weitere Studien sind erforderlich, um die molekularen Mechanismen unserer Beobachtungen zu entschlüsseln. KW - Melanom KW - Therapie KW - Granulozyten KW - Targeted therapy KW - Peripheral eosinophils KW - Malignant melanoma KW - Biomarker Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-301194 PB - Cancers (Basel) ER - TY - THES A1 - Sickenberger, Christina T1 - Retrospektive Analyse kutaner Mykobakteriosen im Zeitraum zwischen 1998 und 2018 am Würzburger Universitätsklinikum und der Missioklinik Würzburg T1 - Retrospective analysis of cutaneous mycobacterioses between 1998 and 2018 at the University Hospital of Würzburg and the Medical Mission Institute Würzburg N2 - Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die retrospektive Analyse von Patienten mit einer mykobakteriellen Hautinfektion, die sich an der Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie des Universitätsklinikums Würzburg oder in der Fachabteilung für Tropenmedizin der Missioklinik Würzburg in dem Zeitraum zwischen 1998 und 2018 vorgestellt haben. Es wurden verschiedene Aspekte wie die Anamnese, der mutmaßliche Infektionsweg, klinische und diagnostische Daten sowie die durchgeführte Therapie untersucht. Es konnten insgesamt 32 Fälle erfasst werden, die in 4 erregerspezifische Gruppen unterteilt wurden. Die Gruppe der Mycobacterium (M.) marinum-Infektionen war mit 18 Fällen am größten, gefolgt von 9 Infektionen mit weiteren nichttuberkulösen Mykobakterien (NTM; M. chelonae, M. avium, M. fortuitum, M. wolinskyi/ mageritense sowie M. haemophilum), 3 Fällen mit dem Erreger M. leprae sowie 2 kutanen M. tuberculosis-Infektionen. Der Anteil immunsupprimierter Patienten mit einer M. marinum-Infektion lag bei 22 %. In unserer Untersuchung stellte der Umgang mit Zierfischaquarien den größten Risikofaktor für eine Infektion mit M. marinum dar. Wie unsere Studie weiterhin zeigte, sollte auch bei knotigen Hautveränderungen in für kutane Mykobakteriosen untypischen Körperarealen, wie z.B. dem Gesicht, eine solche Infektion differentialdiagnostisch erwogen werden. Der kulturelle Nachweis misslang lediglich bei 2 Patienten mit einer M. marinum-Infektion. Die Diagnose konnte in diesen beiden Fällen anhand einer charakteristischen Anamnese, Klinik und Histopathologie gestellt werden. In der vorliegenden Untersuchung erfolgte die Therapie bei allen Patienten mittels einer Antibiose. In der M. marinum-Gruppe erwies sich insbesondere der Wirkstoff Clarithromycin als effektiv. Unter der Gabe von Doxycyclin kam es dagegen in 80 % der Fälle zu einer Therapieumstellung. In beiden Gruppen nichttuberkulöser Mykobakteriosen konnten die Monotherapien im Durchschnitt früher erfolgreich beendet werden als die Kombinationstherapien. Letztere kamen allerdings zum Einsatz bei einer zugrundeliegenden Immunsuppression bzw. bei einem ausgedehnten Hautbefund. N2 - The aim of this study was the retrospective analysis of patients with a mycobacterial skin infection who presented themselves at the Department of Dermatology, Venerology and Allergology of the University Hospital Würzburg or at the Department of Tropical Medicine of the Medical Mission Institute Würzburg between 1998 and 2018. Various aspects such as medical history, presumed route of infection, clinical and diagnostic data and treatment were examined. A total of 32 cases could be recorded, which were divided into 4 pathogen-specific groups. The group of Mycobacterium (M.) marinum infections was the largest with 18 cases, followed by 9 infections with other nontuberculous mycobacteria (NTM; M. chelonae, M. avium, M. fortuitum, M. wolinskyi/mageritense and M. haemophilum), 3 cases with the pathogen M. leprae and 2 cutaneous M. tuberculosis infections. 22 % of the patients infected with M. marinum were immunosuppressed. In our study, the exposure to fish tanks was the greatest risk factor for an infection with M. marinum. Our study also showed that even in case of nodular skin lesions with uncommon localization, such as the face, the diagnosis of a mycobacterial infection should be considered. Only 2 cases of the M. marinum group were culture-negative. In these two cases the diagnosis was based on a distinctive medical history, histopathology and characteristic clinical symptoms. In this trial, all patients were treated with antibiotics. Within the M. marinum infections therapy with clarithromycin proved to be effective. However, treatment with doxycycline had to be changed in 80 % of cases. In both NTM groups the average duration of monotherapy was shorter than the one of combination therapy. Patients treated with combination therapy were immunosuppressed or showed extensive skin lesions. KW - Mykobakterien KW - Mykobakteriose KW - kutan KW - Therapie KW - Haut KW - retrospektiv Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-219456 ER - TY - THES A1 - Paul, Jens Christian T1 - Retrospektive Analyse von 119 Patienten mit kutanen Sarkomen an der Universitäts-Hautklinik Würzburg aus den Jahren 1999-2009: Diagnostik, Therapie und Prognose T1 - Analysis of Survival, Therapy and progostic factors within a cohort of 119 dermatological patients with cutaneous sarcoma at the Universitätsklinik Würzburg N2 - In dieser Studie werden demographische, diagnostische und therapeutische Faktoren einer an kutanen Sarkomen erkrankten Patientengruppe der Würzburger Hautklinik untersucht. Der prognostische Wert dieser Faktoren wird mit Hilfe verschiedener statistischer Tests und Vergleiche untersucht. Die Studienpopulation umfasst 119 Patienten, die im Zeitraum von 1999 bis 2009 behandelt wurden. N2 - Analysis of Survival, Therapy and progostic factors within a cohort of 119 dermatological patients with cutaneous sarcoma at the Universitätsklinik Würzburg KW - Kutane Sarkome KW - Sarkom KW - Klinik KW - Prognose KW - Therapie Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-116846 ER -