TY  - THES
A1  - Gimmler, Carsten
T1  - Einfluss einer kombinierten Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems auf das kardiale Remodeling nach experimentellem Myokardinfarkt
T1  - Effects of a combined inhibition of the renin-angiotensin-aldosterone-system on cardiac remodeling in experimental myocardial infarction
N2  - Bei Ratten mit chronischen Myokardinfarkt wurde der Einfluss des Mineralokortikoidrezeptor (MR)-Anta¬gonisten Spironolacton alleine und in Kombination mit einem Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer oder einem Angiotensin II Typ 1 (AT1)-Antagonisten, bzw. der Kombination aller drei Medikamente auf das kardiale Remodeling untersucht. Ab dem zehnten Tag nach Koronarligatur wurden die Tiere für neun Wochen mit Placebo (P), Spironolacton (S, 10mg/kg/d), den Kombi¬na¬tionen aus Spironolacton und Trandolapril (S+T; T:0,3mg/kg/d), Spirono¬lacton und Irbesartan (S+I, I: 50mg/kg/d) bzw. der Dreifach¬kombination aus Spironolacton, Irbesartan und Trandolapril (S+I+T) behandelt. Die Infarktgröße war in allen Behandlungsgruppen vergleichbar. Eine intensivierte Blockade des Renin–Angiotensin–Aldo¬steron–Systems (RAAS) mittels Dreifachkombination (S+I+T) verbesserte die linksventrikuläre Dilatation und Fibrose am effektivsten. Die Kollagen Typ I RNA–Expression und die Expression des atrialen natriuretischen Faktors war bei S+I+T signifi¬kant niedriger als bei P (p<0,001) oder als bei S (p<0,05). Auch die sarcoplasmatische retikuläre Calcium-ATPase- und die ACE-Expression ver¬besserten sich unter S+I+T mehr als unter Mono- oder Zweifachtherapie. Diese positiven Effekte zeigten sich auch in einem verbesserten linksventrikulären systolischen und enddia¬stolischen Druck (P 23,6±2,7 vs. S+I+T 12,7±2,3mmHg), einer höheren maximalen Druckanstiegsgeschwindigkeit bzw. maximalen Druckabfallsge¬schwindigkeit des linken Ventrikels bei S+I+T. Das rechtsventrikuläre Gewicht konnte durch S+I+T gegenüber der P-Gruppe (p<0,001) sowie der S-Gruppe (p<0,05) hochsignifikant ge¬senkt werden. Die vorliegende Studie analysiert erstmals systematisch eine Dreifachinhibition des RAAS im Rattenmodell der Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt. Das kardiale Remodeling konnte am effektivsten durch die Kombination aus ACE-Hemmer, AT1-Antagonist und MR-Blocker verhindert werden. Systematische klinische Untersuchungen hierzu stehen allerdings noch aus.
N2  - The effects of the mineralocorticoid receptor (MR) antagonist spironolactone alone and in combination with angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibition and / or angiotensin II type 1 receptor blocker (ARB), respectively the combination of all three drugs on cardiac remodeling in rats with left ventricular (LV) dysfunction after extensive myocardial infarction were investigated in this study. Starting 10 days after coronary ligature, rats were treated with placebo (P), spironolactone (S, 10 mg/kg/day), the combinations of spironolactone and trandolapril (S+T; T: 0.3 mg/kg/d), spironolactone and irbesartan (S+I, I: 50 mg/kg/d) or a combination of all three drugs (S+I+T) for nine weeks. Infarct size was comparable in all groups. Intensified inhibition of the renin-angiotensin-aldosterone-system (RAAS) by triple-combination (S+I+T) most effectively ameliorated LV dilatation and fibrosis. Collagen type I and atrial natriuretic factor mRNA-expression was significantly (p<0.001 vs. P and p<0.05 vs. S) reduced in S+I+T. In addition expression of the sarcoplasmic reticulum calcium-ATPase and ACE were improved more in triple than in dual therapy. Those positive effects were paralleled by an improved LV systolic and enddiastolic pressure (P 23.6±2.7 vs. S+I+T 12.7±2.3mmHg) and in a faster maximum rate of LV pressure rise respectively maximum rate of LV pressure decline in S+I+T treated animals. S+I+T treatment highly significantly decreased right ventricular weight compared with Placebo (p<0.001) or S (p<0.05). This study provides the first systematic analysis of neurohumoral triple inhibition of the RAAS on LV remodeling and LV failure after myocardial infarction in rats. Cardiac remodeling was most effectively improved by the combination of ACE-inhibitor, ARB and MR-antagonist.
KW  - Myokardinfarkt
KW  - Ventrikuläres Remodeling
KW  - Renin-Angiotensin-Aldosteron System
KW  - Aldosteron Antagonisten
KW  - Ratte
KW  - Myocardial Infarction
KW  - Ventricular Remodeling
KW  - Renin-angiotensin System
KW  - Aldosterone Antagonists
KW  - Rat
Y1  - 2006
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-18220
ER  - 
TY  - THES
A1  - Hauck, Carolin
T1  - Verbesserung der Infarktheilung durch sofortige selektive Mineralkortikoidrezeptor-Blockade nach Myokardinfarkt
T1  - Striking improvement of infarct healing by immediate selective mineralocorticoid receptor blockade after myocardial infarction
N2  - Die Pathophysiologie der Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt ist bestimmt durch neurohumorale Aktivierung und durch Umbauprozesse sowohl in der Infarktregion als auch im überlebenden Myokard, dem sog. linksventrikulären (LV) Remodeling. Eine fortschreitende Ausdünnung und Vergrößerung des Infarktareals (Infarktexpansion) findet in den ersten Tagen nach Myokardinfarkt statt. Eine Verbesserung der Narben-dicke vermindert die Wandspannung und verhindert die Infarktexpansion, genauso wie das Remodeling in nichtinfarzierten Bereichen. Schon mehrfach wurde beschrieben, dass sich eine Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems positiv auf das LV Remodeling auswirkt. In der EPHESUS-Studie (Eplerenone Post acute myocardial infarction Heart failure Efficacy and SUrvival Study) führte eine Mineralkortikoid-rezeptor (MR)-Blockade mit Eplerenon, die zwischen dem 3. und 14. Tag nach Infarkt zusätzlich zur optimalen Standardtherapie begonnen wurde, bereits 30 Tage nach Therapiebeginn zu einer Mortalitätssenkung von 30%. In der vorliegenden Studie wurde die Hypothese aufgestellt, dass eine MR-Blockade in der Akutphase nach Infarkt die Heilung des infarzierten Myokards begünstigt. Ziel dieser Untersuchungen war es herauszufinden, ob eine sofortige MR-Blockade nach experimentellem Myokardinfarkt günstige Auswirkungen auf Hämodynamik, Infarkt-expansion und Neovaskularisation zeigt, mit Betonung auf zugrunde liegenden zellulären und molekularen Ereignissen. Dazu wurden männliche Wistar-Ratten sofort nach experimenteller Infarzierung durch Koronarligatur oder Scheinoperation (Sham) mit dem selektiven MR-Antagonisten Eplerenon (100 mg/kg/d) oder Placebo für zwei bis sieben Tage behandelt. Nach Ablauf der Behandlungsdauer wurden hämodynamische Messungen durchgeführt und anschließend Blutproben sowie das Herz für weitere Untersuchungen entnommen. Nach Myokardinfarkt fanden sich Zeichen einer ausgeprägten LV Dysfunktion und Veränderungen der Ventrikelmorphologie. Nach sieben Tagen Eplerenontherapie konnte, im Vergleich zur Placebogruppe, eine erheblich reduzierte Ausdünnung und Dilatation der infarzierten Wand, eine verbesserte LV Funktion und eine gesteigerte Gefäßneubildung im verletzten Myokard beobachtet werden. Der MR-Antagonismus beschleunigte die Infiltration von Monozyten im infarzierten Myokard, verbunden mit einem erhöhten Spiegel von Monocyte Chemoattractant Protein-1 sowie einem niedrigeren Plasmacorticosteronspiegel zwei Tage nach Infarkt. Darüber hinaus führte die MR-Blockade zu einer vorübergehenden Zunahme von Zytokinen am zweiten und dritten Tag und einer Erhöhung der Proteinexpression von Faktor XIIIa im heilenden Myokard. Die immunhistochemische Färbung zeigte mehr Faktor XIIIa-positive Makrophagen nach MR-Hemmung, die bei der Infarktheilung eine wichtige Rolle spielen. Eine Verhinderung der Makrophagen-infiltration in die Infarktzone durch Behandlung mit Liposom-verkapseltem Clodronat hob die Faktor XIIIa-Expression und die nützlichen Wirkungen von Eplerenon auf die Infarktexpansion und frühe LV Dilatation nahezu auf. Diese Ergebnisse zeigen, dass sich eine MR-Blockade mit Eplerenon unmittelbar nach Myokardinfarkt sehr positiv auf die frühe Heilungsantwort im verletzten Myokard auswirkt. Dieser Benefit wird durch eine beschleunigte Makrophageninfiltration und eine vorübergehend erhöhte Expression heilungsfördernder Zytokine und Faktor XIIIa im infarzierten Myokard erreicht. Dies führt zu einer gesteigerten Neovaskularisation sowie zu einer Reduktion der frühen LV Dilatation und Dysfunktion.
N2  - The pathophysiology of heart failure after myocardial infarction is determined by neurohumoral activation and remodeling in the infarct zone as well as in the vital myocardium, called leftventricular (LV) remodelling. Progressive thinning and expansion of the infarcted area is a process which happens within the first days after myocardial infarction. Improvement of scar thickness reduces wall stress and prevents infarct expansion as well as remodeling in vital myocardium. Several times it is shown that an inhibition of the renin-angiotensin-aldosterone-system provides benefit on LV remodeling. Clinical data show that in the EPHESUS trial, selective mineralocorticoid receptor (MR) blockade with eplerenone, started between day 3 to 14 after MI in addition to optimal standard therapy, was associated with a reduction of mortality of 30%, 30 days after beginning. We hypothesize that immediate MR blockade after myocardial infarction improves infarct healing. Therefore, we investigated whether immediate MR blockade after experimental MI, provides benefits on hemodynamics, infarct expansion and neovascularization, with emphasis on underlying cellular and molecular events. Starting immediately after coronary ligation, male Wistar rats were treated with the selective MR antagonist eplerenone (100mg/kg/d by gavage) or placebo for two to seven days. At 7 days, eplerenone therapy significantly enhanced neovascularization in the injured myocardium, increased scar thickness, reduced infarct expansion as well as LV dilation, and improved LV function. MR antagonism accelerated the accumulation of monocytes in the infarcted myocardium, associated with increased macrophage chemoattractant protein-1 levels and lower plasmacortocosteron levels 2 days post-infarction. Moreover, MR blockade led to a transient upregulation of cytokines and an increase in factor XIIIa protein expression in the healing myocardium. Immunohistochemical staining showed more factor XIIIa-positive macrophages after MR inhibition. Prevention of macrophage accumulation into the infarct zone by treatment with liposome-encapsulated clodronate abrogated the beneficial effects of eplerenone on infarct expansion and early LV dilation. This data demonstrate that selective MR receptor antagonism immediately post-MI positively modulates the early healing response in the injured myocardium, leading to enhanced cytokine and factor XIIIa expression, associated with improvement of neovascularization and early LV dilation and function.
KW  - Aldosteron
KW  - Aldosteronantagonist
KW  - Herzinsuffizienz
KW  - Myokardinfarkt
KW  - Eplerenon
KW  - Mineralkortikoidrezeptor-Blockade
KW  - Remodeling
KW  - Infarktheilung
KW  - Aldosterone
KW  - Myocardial infarction
KW  - Heart failure
KW  - Eplerenone
KW  - Remodeling
Y1  - 2008
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-46011
ER  - 
TY  - THES
A1  - Motschenbacher, Stephanie
T1  - Einfluss einer Kombinationstherapie aus dem ACE-Hemmer Ramipril und dem Aktivator der löslichen Guanylatzyklase Ataciguat auf das kardiale Remodeling nach experimentellem Myokardinfarkt
T1  - Influence of the ACE-inhibitor Ramipril and the soluble guanylyl cyclase activator Ataciguat on cardiac remodeling as a combination therapy after experimental myocardial infarction
N2  - Die Aktivierung der löslichen Guanylatzyklase (sGC) durch Stickstoffmonoxid (NO) ist ein zentraler Mechanismus im NO/sGC/cGMP-Signalweg. Beim Syndrom der chronischen Herzinsuffizienz ist die Signalübertragung durch NO jedoch gestört. Daher untersuchten wir die Effekte des NO-unabhängigen sGC-Aktivators Ataciguat-Natrium (vormals HMR1766) auf Hämodynamik und linksventrikuläres Remodeling in der Postinfarktphase bei Ratten, alleine und in Kombination mit dem ACE-Hemmer Ramipril. 10 Tage nach experimentellem Myokardinfarkt wurden die Tiere für 9 Wochen über eine Sonde entweder mit Placebo, Ataciguat (10 mg/kg, zweimal täglich), Ramipril (1 mg/kg/Tag) oder einer Kombination aus beidem gefüttert. Die Infarktgröße war in allen Gruppen vergleichbar. Die Monotherapie mit Ataciguat bzw. Ramipril verbesserte die linksventrikuläre Funktion und führte zu einem geringeren Anstieg des linksventrikulären Füllungsdruckes (LVEDP) und –volumens (LVEDV) im Vergleich zu Placebo. Die Kombinationstherapie war den Monotherapien überlegen. Weiterhin konnten sowohl die Ventrikelkontraktilität (LV dP/dtmax/IP), als auch -relaxationsfähigkeit (LV dP/dtmin) verbessert werden und die Lungenflüssigkeit sowie die rechtsventrikuläre Hypertrophie signifikant durch die Monotherapien, bzw. noch weiter durch die Kombination gesenkt werden. Die in der Placebo-Gruppe erhöhten Werte für Myozytenquerschnitt und interstitielle Fibrose waren in der Ramipril- und Ataciguat-Gruppe signifikant und in der Kombination noch weiter vermindert. Zusätzlich konnte auch der Superoxidanionenspiegel im kardialen Gewebe am besten durch die Kombinationstherapie gesenkt werden. Dabei zeigte sich eine Beeinflussung der NADPH-Oxidase-Untereinheit gp91phox und des mitochondrialen Enzyms UCP3. Eine Langzeitbehandlung mit Ataciguat verbesserte also die linksventrikuläre Dysfunktion und das kardiale Remodeling bei Ratten nach Myokardinfarkt in vergleichbarem Ausmaß wie die Therapie mit Ramipril. Die Kombination aus Ataciguat und ACE-Hemmer war jedoch wesentlich effektiver. Folglich stellt die sGC-Aktivierung einen vielversprechenden Therapieansatz zur Prävention von kardialem Remodeling und Herzinsuffizienz nach Herzinfarkt dar.
N2  - Impairment of nitric oxide (NO) signaling contributes to progression of heart failure. Activation of soluble guanylate cyclase (sGC) by NO is the key event in NO/sGC/cyclicGMP signaling. In this work, the effects of the NO independent sGC activator Ataciguat alone and in combination with the angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor ramipril, on hemodynamics and cardiac remodeling in rats after extensive myocardial infarction (MI) were investigated.
KW  - Herzinfarkt
KW  - Ratte
KW  - Oxidativer Stress
KW  - ACE-Hemmer
KW  - Guanylatcyclase
KW  - Cyclo-GMP
KW  - Ataciguat
KW  - Ramipril
KW  - Remodeling
KW  - Myokardinfarkt
KW  - ROS
KW  - Superoxidanionen
KW  - gp91phox
KW  - NOX
KW  - eNOS
KW  - cardiac remodeling
KW  - myocardial infarction
KW  - sGC
KW  - oxidative stress
KW  - Ataciguat
Y1  - 2011
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74288
ER  - 
TY  - THES
A1  - Neuser, Jonas Georg
T1  - Pentaerythrityltetranitrat-Therapie bei experimentellem chronischem Herzinfarkt durch Koronarligatur in Ratten : Einfluss auf Remodeling, Hämodynamik und Redox-Stoffwechsel
T1  - Pentaerythrityltetranitrate Therapy in Experimental Chronic Myocardial Infarction due to Coronary Artery Ligation in Rats
N2  - Obwohl die Herzinsuffizienz eine sehr häufige Erkrankung darstellt, ist deren Entwicklung nicht vollständig verstanden und die Notwendigkeit für weitere Therapieoptionen gegeben. Die Forschungen der letzten Jahre haben dem Redox-­‐ Stoffwechsel eine führende Rolle zugeschrieben. Ziel dieser Arbeit war es, das kardiale Remodeling bei Herzinsuffizienz sowie die Möglichkeit der therapeutischen Beeinflussung mit dem organischen Nitrat Pentaerythrityltetranitrat zu untersuchen. Hierfür wurde bei Ratten ein Infarkt induziert und ab dem achten Tag nach der Infarzierung ein Placebo beziehungsweise das Verum Pentaerythrityltetranitrat verabreicht. Nach neun Wochen wurden hämodynamische Messungen durchgeführt, in einem Aortensegment die Superoxidanionenspiegel erfasst, Immunhistologische Studien des Myokards angefertigt und Aortengewebe mittels Gelelektrophorese und Western Blotting molekulargenetisch untersucht. Bei letzterem lag ein Schwerpunkt auf am Redox-­‐Stoffwechsel beteiligten Enzymen. Bei den Ergebnissen der hämodynamischen Messungen wiesen die scheinoperierten Tiere in nahezu allen Parametern signifikant bessere Werte als die infarzierten Tiere auf. Jedoch zeigte sich, dass unter Verum Kontraktilität, Ejektionsfraktion sowie das LVESV der infarzierten Tiere signifikant besser waren als unter Placebo. Die Kollagenablagerung war durch die Pentaerythrityltetranitrattherapie vermindert, die Angiogenese erhöht. Die Superoxidanionenspiegel im Herzen und der Aorta lagen bei Verumgabe nahezu auf dem Niveau der scheinoperierten Tiere. Die Expression der antioxidativ wirkenden Enzyme HO-­‐1, MnSOD und eNOS war durch Pentaerythrityltetranitrat signifikant gesteigert. Die erhobenen Daten lassen somit einen ergänzenden therapeutischen Effekt von Pentaerythrityltetranitrat in der Herzinsuffizienztherapie vermuten.
N2  - Reduced NO bioavailability is reduced in ischemic heart disease and heart failure. We therefore investigated the effects of the organic nitrate pentaerythrityltetranitrate (PETN) in rats suffering from heart failure due to chronic myocardial infarction by coronary artery ligation. Myocardial superoxide anion formation and also myocardial fibrosis were attenuated by PETN leading to  improved left ventricular remodeling and function
KW  - Pentaerythrityltetranitrat
KW  - Pentaerythrityltetranitrat
KW  - Chronische Herzinsuffizienz
KW  - Myokardinfarkt
KW  - Myokardiales Remodeling
KW  - Redox-Stoffwechsel
Y1  - 2014
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-103670
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TY  - THES
A1  - Batroff, Taminèh Jana
T1  - Zusammenhang zwischen dem kernspintomographisch ermittelten Verlauf der LV-Pumpfunktion und dem Nachweis von adrenergen Rezeptor-Autoantikörpern bei Patienten mit erstem akutem Myokardinfarkt (FAMI) oder akuter Myokarditis (AMitis)
T1  - Correlation between the course of the LV pumping function determined by nuclear spin tomography and the detection of adrenergic receptor autoantibodies in patients with first acute myocardial infarction (FAMI) or acute myocarditis (AMitis)
N2  - Die idiopathische dilatative Kardiomyopathie ist eine eher seltene Herzerkrankung (Inzidenz 8/100.000 Einwohner pro Jahr), jedoch eine der häufigsten Ursache für die Entstehung einer Herzinsuffizienz bei jüngeren Patienten und geht immer mit Veränderungen sowohl des humoralen als auch des zellulären Immunsystems einher. 
Die der vorliegenden Arbeit zugrunde liegende ETiCS-Studie untersucht besonders die  Rolle von 1-adrenergen Autoantikörpern bei der Ausbildung und Entwicklung einer Herzinsuffizienz sowie deren Einfluss auf den Verlauf der kardialen Pumpfunktion nach einem ersten akuten Myokardinfarkt (FAMI) oder einer ersten Episode einer akuten Myokarditis (AMitis).
Nach Studieneinschluss wurden diese beiden klar definierten Patientenkollektive über einen Zeitraum von 12 Monaten beobachtet. Im Fokus der vorliegenden Arbeit stand der Verlauf der mittels MRT erhobenen kardialen Funktionsdaten (LVEF, EDV, ESV, SV, HI und LV-Masse, Baseline und 12 Monats-Follow Up) und ihr Zusammenhang mit Biomarkern der Herzschädigung (CK/CK-MB) sowie der Ausbildung/dem Verlauf von 1-Autoantikörpern.

FAMI-Patienten wiesen innerhalb eines Jahres grundsätzlich eine Verbesserung der kardialen Pumpfunktion auf; Patienten mit erstem Hinterwandinfarkt zeigten im Vergleich zu Vorderwandinfarkt-Patienten bei generell besseren Ausgangswerten auch im Verlauf deutlich geringere Funktions- und Volumenänderungen. Patienten mit kleineren Myokardinfarkten (CK Werte <1000 U/l) zeigten, unabhängig von der Lokalisation, eine bessere Erholung der LV-Funktion, als Patienten mit größeren Herzinfarkten (CK Werte >1000 U/l). Bei den im Rahmen dieser Arbeit analysierten Infarktpatienten konnte allerdings kein wesentlicher Einfluss einer Ausbildung oder Gegenwart von herzspezifischen Autoantikörpern auf die Entwicklung der kardialen Pumpfunktion nachgewiesen werden.

AMitis-Patienten wiesen innerhalb eines Jahres ebenso grundsätzlich eine Verbesserung der kardialen Pumpfunktion auf; In dieser Patienten-Kohorte scheint die mittel- und langfristige Entwicklung der kardialen Funktionsparameter jedoch stark von der Ausbildung 1-adrenerger Autoantikörper beeinflusst zu sein: Antikörper-negative AMitis-Patienten zeigten zu jedem Beobachtungszeitpunkt deutlich bessere kardiale Funktionsparameter als Antikörper-positiv getestete AMitis-Patienten. 
Dies bestätigt die initiale Hypothese der ETiCS-Studie und muss durch die abschließende Analyse aller ETiCS-Studienpatienten (erwartet 2019) noch bestätigt werden. Den Nachweis von 1-adrenergen Autoantikörpern in die Routine-Labordiagnostik einzuführen, erscheint aufgrund der Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zumindest bei Myokarditispatienten sinnvoll. Bei einem Herzinfarkt sprechen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit jedoch nicht für einen Mehrwert eines routinemäßigen 1-Autoantikörper-Screenings.
N2  - Idiopathic dilated cardiomyopathy is a relatively rare heart disease (with an incidence of 8/100.000 inhabitants per year), but is one of the most often causes of heart failure in younger adults and is known to be associated with changes in both the humoral and the cellular immune system.
The here presented ETiCS-study addressed the role of 1-adrenoceptor autoantibodies in the development of heart failure and their influence on the course of cardiac function and remodeling after a first acute myocardial infarction (FAMI) or a first event of an acute myocarditis (AMitis).
After inclusion into the study, these two well defined patient-cohorts were regularly followed for 12 months. The focus of the present doctoral thesis was to analyze the cardiac MRI functional data (LVEF, EDV, ESV, SV, CI and LV-mass, determined at baseline and after 12 months) and to relate them to biomarkers of cardiac damage (CK / CK-MB) and to the development/presence of 1-adrenoceptor autoantibodies.

FAMI-patients within one year of follow-up showed a general improvement in cardiac pump function; however, patients with posterior myocardial infarction in general had a better cardiac performance at baseline and developed less functional and volume changes compared to patients with an anterior myocardial infarction.
Patients with smaller myocardial infarctions (CK levels <1000 U/l) had a better recovery of LV function, regardless of the location, than patients with a larger myocardial infarction (CK levels >1000 U/l).
In this study-cohort the development or presence of heart-directed autoantibodies (as 1-adrenergic autoantibodies) did not significantly influence the development (recovery or progression of heart failure) of cardiac functional parameters and performance.

AMitis-patients within one year of follow-up equally showed a general improvement in cardiac pump function; however, in this cohort the development of cardiac functional parameters appeared to be dependent on the development/presence of 1-adrenoceptor autoantibodies: Antibody-negative AMitis-patients had significantly better functional LV-parameters than antibody-positive AMitis-patients at each follow-up.
This finding is in agreement with the initial hypothesis of the ETiCS-study and is still to be confirmed by the final analysis of the data from all patients included into the ETiCS-study.
Based on the preliminary data of the present thesis it appears justified to implement a screening for 1-adrenoceptor autoantibodies into routine laboratory diagnostics, at least in myocarditis patients. In acute myocardial infarction, the results of this work do not support an added value of routine autoantibody screening, however.
KW  - Myokardinfarkt
KW  - Myokarditis
KW  - beta1-adrenerger Rezeptor
KW  - beta1-adrenerge Autoantikörper
KW  - ETiCS
KW  - Etiology
KW  - FAMI
KW  - AMitis
KW  - Titre-Course
KW  - Survival Study
Y1  - 2018
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-173421
ER  - 
TY  - THES
A1  - Gmoser, Johanna
T1  - Korrelation der thermographisch gemessenen Augenoberflächentemperatur mit klinischen und echokardiographischen Parametern im Herzinfarktmodell an der Maus
T1  - Correlation of the thermographically measured ocular surface temperature with clinical and echocardiographic Parameters in the mouse myocardial infarct model
N2  - Die Körpertemperatur kann als Marker für den gesundheitlichen Zustand eines Organismus genutzt werden. Auch beim akuten Myokardinfarkt spielt die Körpertemperatur eine Rolle. Die Aussagekraft von Temperaturdaten hängt dabei von der gewählten Körperstelle und thermodynamischen Aspekten ab. Die rektale Standardmessung ist nicht in der Lage, schnelle Veränderungen der Körpertemperatur zu erfassen, was insbesondere in akuten Krankheitsphasen wichtig sein kann. Dagegen kann die in dem vorliegenden Myokardinfarkt- Langzeitversuch genutzte Messung der Augenoberflächentemperatur (OST) mit einer flexiblen Wärmebildkamera auch schnelle Veränderungen der Körpertemperatur mit hoher Sensitivität erfassen. In dem murinen MI-Modell wurde ein signifikanter Abfall der OST der MI-Tiere bereits eine Stunde nach Operation beobachtet. Im Vergleich zeigten Sham-Tiere im Anschluss an die Operation einen konstanten Temperaturverlauf. Zwischen den rOSTd-Werten 6 h nach der Operation und an Tag 21 sowie Tag 56 erhobenen echokardiographischen Parametern bestanden deutliche Korrelationen. OST-Verlaufsmessungen im Anschluss an einen MI-Eingriff erlauben somit Aussagen über das Outcome der Versuchsmäuse. Zusammenfassend stellt die hier vorgestellte Wärmebildkamera mit aufgesetzter Makrolinse ein hilfreiches Werkzeug für Tierversuche dar. Das flexible Setup eignet sich nicht nur für OST-Messungen, sondern kann auch für exakte thermische Untersuchungen von Versuchstieren und andere qualitative und quantitative Zwecke genutzt werden. Die durch den vorgestellten Ansatz erzielte Stressreduktion bei Temperaturmessungen folgt den etablierten Regeln der 3 R’s für Tierexperimente und erhöht so die wissenschaftliche Qualität von Versuchsergebnissen.
N2  - The body temperature can be used as a marker for the state of health of an organism. Also in acute myocardial infarction the body temperature plays a role. The meaningfulness of temperature data depends on the selected body part and thermodynamic aspects. The standard rectal is not able to detect rapid changes in body temperature, which can be particularly important in acute phases of illness. On the contrary, the measurement ocular surface temperature (OST) used in the present long-term myocardial infarction test can also detect rapid changes in body temperature with high sensitivity using a flexible thermal imaging camera. In the murine MI-model, a significant decrease in the OST of MI-animals was observed one hour after surgery. In comparison, sham animals showed a constant temperature after the operation. There were clear correlations between the rOSTd values 6 h after the operation and the echocardiographic parameters collected on day 21 and day 56. OST series measurements after MI-surgery allow statements about the outcome of the experimental mice. As a summary, the presented thermal imaging camera with attached macro lens is a helpful tool for animal experiments. The flexible setup is not only suitable for measuring OST, but can also be used for precise thermal investigation of experiment animals as well as further qualitative and quantitative measurements. The reduction in stress in temperature measurements achieve by the presented approach follows the established rules of the 3 R's for animal experiments and therefore enhances the scientific quality of test results.
KW  - Myokardinfarkt
KW  - Wärmebildkamera
KW  - Augenoberfläche
KW  - Myokardifarktmodell
Y1  - 2019
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-179069
ER  - 
TY  - THES
A1  - Schmitt, Dominik
T1  - Basischarakteristika des Patientenkollektivs der multizentrischen prospektiven ETiCS-Studie – Typische Merkmale von Patienten mit erstmaligem akutem Myokardinfarkt (FAMI) gegenüber Patienten mit akuter Myokarditis (AMitis)
T1  - Basic characteristics of the patient collective of the multicenter prospective ETiCS study - Typical characteristics of patients with first acute myocardial infarction (FAMI) compared to patients with acute myocarditis (AMitis)
N2  - Die ETiCS-Studie (Etiology, Titre-Course, and effect on Survival) ist die bisher größte prospektive europäische Studie, die Ursachen und Entstehungsmechanismen kardialer Autoimmunphänomene untersucht. Ziel dieser Dissertation war die umfassende Charakterisierung der beiden prospektiven ETiCS-Kollektive sowie der Vergleich ihrer demographischen, klinischen, laborchemischen und apparativen Charakteristika zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses. Die prospektive ETiCS-Studie umfasste im FAMI-Kollektiv (erster akuter Myokardinfarkt) insgesamt n=180 Patienten und im AMitis-Kollektiv (erste akute Myokarditis) n=96 Patienten. Die demographischen Daten, das kardiovaskuläre Risikoprofil sowie die klinische Symptomatik unserer Patienten entsprachen im Wesentlichen den in der Literatur bereits beschriebenen ähnlichen Vergleichskollektiven, mit dem interessanten Unterschied, dass unsere Infarkt-Patienten deutlich jünger waren (57 ± 8 Jahre), als der Durchschnittspatient mit erstmaligem Myokardinfarkt. Als Schlussfolgerung dieser Arbeit für die klinische Praxis lässt sich durch akribische Erhebung der Anamnese und des kardiovaskulären Risikoprofils eines Patienten mit unklaren kardialen Beschwerden mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit ein akuter Myokardinfarkt oder eine akute Myokarditis vorhersagen. Das führende klinische Symptom ist mit Thoraxschmerz und Dyspnoe bei beiden Krankheitsbildern recht ähnlich, jedoch sollte bei führender Belastungsdyspnoe und zeitgleich typischen Nebenkriterien (Fieber, Palpitationen, Infektanamnese) primär an eine Myokarditis gedacht werden. Anhand der Ischämiemarker ist der Ausschluss einer akuten Myokardischämie oder einer akuten Herzmuskelentzündung zwar mit großer Sicherheit möglich, bei erhöhten Werten muss jedoch für eine weitere Differenzierung auch die Klinik, die EKG-Diagnostik und die Echokardiographie mit betrachtet werden. Auch bei nicht eindeutigem EKG-Befund sollte die Indikation zur Koronarangiographie nur in Zusammenschau der genannten Befunde gestellt werden. Sobald sich jedoch der Verdacht auf ein akutes Infarktgeschehen erhärtet, sollte ohne Zeitverzögerung eine invasive Diagnostik erfolgen.
N2  - The ETiCS study (Etiology, Titre-Course, and effect on Survival) is the largest prospective European study to date to investigate the causes and mechanisms of cardiac autoimmune phenomena. The aim of this dissertation was the comprehensive characterization of the two prospective ETiCS collectives and the comparison of their demographic, clinical, laboratory and instrumental characteristics at the time of study inclusion. The prospective ETiCS study included n=180 patients in the FAMI (first acute myocardial infarction) and n=96 patients in the AMitis (first acute myocarditis) group. The demographic data, cardiovascular risk profile, and clinical symptoms of our patients were broadly similar to those of the other collectives described in the literature, with the interesting difference that our infarction patients were significantly younger (57 ± 8 years) than the average patient with first myocardial infarction. As a conclusion of this work for clinical practice, meticulous evaluation of the medical history and cardiovascular risk profile of a patient with unclear cardiac symptoms allows to predict with a certain probability an acute myocardial infarction or acute myocarditis. The leading clinical symptom is quite similar with chest pain and dyspnea, but in case of leading exercise dyspnea and at the same time typical secondary criteria (fever, palpitations, history of infection) myocarditis should be considered primarily. Although laboratory markers allow the exclusion of acute myocardial ischemia or acute myocarditis with a high degree of certainty, in the case of elevated values, clinical presentation, ECG diagnostic and echocardiography must also be considered for further differentiation. Even if the ECG findings are inconclusive, the indication for coronary angiography should only be made in conjunction with the above-mentioned findings. However, as soon as the suspicion of an acute infarction is confirmed, invasive diagnostics should be performed without delay.
KW  - Herzinfarkt
KW  - Myokarditis
KW  - Autoantikörper
KW  - Beta-1-Rezeptor
KW  - Myokardinfarkt
KW  - myocardial infarction
KW  - ETiCS
KW  - Basischarakteristika
Y1  - 2020
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-210886
ER  - 
TY  - THES
A1  - von der Heide, Sina
T1  - Zusammenhänge zwischen der Immunantwort und den myokardialen Heilungsprozessen (Remodeling) bei Patienten nach akutem transmuralen Erstinfarkt bzw. nach akuter Myokarditis
T1  - Correlations between the immune response and the myocardial healing process (remodeling) regarding patients suffering from acute transmural first myocardial infarction respectively acute myocarditis
N2  - Die häufigste Form der Herzinsuffizienz in Deutschland ist die dilatative Kardiomyopathie, wobei bei ca. 6/100.000 Einwohnern pro Jahr keine eindeutige Ursache erkennbar ist und somit eine idiopathische DCM diagnostiziert wird. Ein Faktor zur Entstehung einer idiopathischen DCM könnten Autoantikörper gegen den                   β1-adrenergen Rezeptor sein. Bei ca. 30% der Patienten, die an einer DCM (Äquivalent in der ETiCS-Studie: erste akute Myokarditis = AMitis) leiden, sowie bei ca. 13% der Patienten, die an einer ischämischen Kardiomyopathie (Äquivalent in der ETiCS-Studie: erster akuter Myokardinfarkt = FAMI) leiden, konnten in älteren Arbeiten β1-AAk nachgewiesen werden. Im Rahmen der ETiCS-Studie erfolgte erstmals eine prospektive Beobachtung entsprechender Patientenkollektive über 12 Monate mit Blutentnahme und klinischen Kontrollen zum Zeitpunkt 0 Monate (=Baseline), 2-3 Monate (Follow-Up 1),    6 Monate (FUP2) und 12 Monate (FUP3). Zu diesen Zeitpunkten wurden anhand der gewonnenen Blutproben der β1-AAk-Status sowie die immunologischen Marker der FAMI- und AMitis-Patienten bestimmt und mit der kardialen LV-Pumpfunktion korreliert. 
Zentrales Thema dieser Arbeit war es, Zusammenhänge zwischen der β1-AAk-Ausbildung in Abhängigkeit von individuellen Zytokinprofilen und der Entwicklung der LV-Pumpfunktion nach dem jeweiligen kardialen Ereignis zu untersuchen, wobei FAMI- und AMitis-Patienten miteinander verglichen wurden. Darüber hinaus wurde auch der Einfluss der CTLA-4-Haplotypen, also die „genetische“ Suszeptibilität Autoantikörper zu entwickeln, untersucht.
Während bei FAMI-Patienten die Entwicklung von β1-AAk keinen Einfluss auf den Verlauf der LV-Pumpfunktion zu haben scheint, wird diese bei AMitis-Patienten durch hochaffine β1-AAk im Verlauf stark beeinträchtigt.
Bei FAMI-Patienten konnte nach einer größeren Herzschädigung (CK-Werte >1000 U/l) eine schlechtere Pumpfunktion im Vergleich zu kleineren Myokardinfarkten (CK-Werte <1000 U/l) nachgewiesen werden, unabhängig von β1-AAk-Status. Für die Prognose und die Erholung der LV-Pumpfunktion scheint bei FAMI-Patienten folglich die Infarktgröße, aber nicht die Entwicklung von β1-AAk wichtig zu sein. 
Hinsichtlich der unterschiedlichen Zytokinprofile bei FAMI- und AMitis-Patienten, die hochaffine β1-AAk entwickeln, scheinen bestimmte Zytokine die Induktion einer kardialen Autoimmunität zu begünstigen, während andere Zytokine wohl eher protektive immunologische Reaktionen in Gang setzen: Die proinflammatorischen Zytokine IL-1β, IL-2, IL-7, IL-12, IL-17, GM-CSF, MIP-1α und IFN-γ waren bei β1-AAk-positiven AMitis-Patienten statistisch signifikant erhöht. Protektive Effekte könnten dagegen von den antiinflammatorischen Zytokinen IL-1RA, IL-10 und IL-13 ausgehen, deren Serumspiegel bei FAMI- gegenüber AMitis-Patienten im Vergleich erhöht waren.
Beim direkten Vergleich von AMitis-Patienten mit hochaffinen β1-AAk und solchen ohne β1-AAk, zeigten sich bei Patienten mit hochaffinen β1-AAk höhere Konzentrationen an IL-1β, IL-2, IL-6, IL-7, IL-12, IL-17, GM-CSF, MIP-1α und TNF-α. Bei Patienten ohne Autoantikörper waren demgegenüber die Spiegel von IL-1RA, IL-10 und IL-13 erhöht, was zu einer besseren Erholung der LV-Pumpfunktion führte. 
Nach genetischer Typisierung der CTLA-4-Haplotypen (Polymorphismen SNP +49G/A und SNP CT60A/G) fand sich bei Patienten mit dem Allel G/G ein höheres Risiko β1-AAk zu entwickeln, während das Allel A/A jeweils mit einem geringeren Risiko kardiale Autoantikörper zu entwickeln assoziiert war und somit protektiv gegen Autoimmunphänomene wirken könnte.
N2  - Autoantibodies directed against the beta1-receptor can be found within 30% of patients suffering from acute myocarditis and 13% of patients suffering from acute myocardial infarction. These autoantibodies cause a higher risk of heart failure and can lead to dilated cardiomyopathy. The levels of certain proinflammatory cytokines are expressed significantly higher by patients with these autoantibodies, whereas higher levels of antiinflammatory cytokines can be found within patients that didn't develop beta1-autoantibodies. This suggests that proinflammatory cytokines can lead to autoimmunity and impair the prognosis of the patients. Antiinflammatory cytokines on the other hand play a protective role against the development of beta1-autoantibodies.
Analyzing the different allels of the SNPs +49G/A and CT60A/G, the allel G/G is bearing a higher risk of developing beta1-autoantibodies while the allels A/A and A/G may play a protective role.
KW  - Immunreaktion
KW  - Herzinfarkt
KW  - Myokarditis
KW  - Immunantwort
KW  - Myokardinfarkt
KW  - Autoantikörper
Y1  - 2021
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-248790
ER  - 
TY  - THES
A1  - Chen, Mengjia
T1  - Right Ventricular Dysfunction contributes to Left Ventricular Thrombus Formation in Patients post Anterior Myocardial Infarction
T1  - Rechtsventrikuläre Dysfunktion trägt zur linksventrikulären Thrombusbildung bei Patienten nach dem akuten Vorderwandinfarkt bei
N2  - Our current data demonstrate that besides the known risk factors, including apical aneurysm, reduced left ventricular longitudinal systolic function (MAPSE) and advanced diastolic dysfunction, Right ventricular dysfunction as determined by reduced tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE) or right ventricular fractional area change (RV_FAC) is independently associated with left ventricular thrombus formation in acute anterior myocardial infarction patients, especially in the setting of anterior myocardial infarction without the formation of an apical aneurysm. This study suggests that besides left ventricular abnormalities, right ventricular dysfunction likewise contributes LVT formation in patients with acute anterior myocardial infarction.
N2  - Unsere aktuellen Daten zeigen, dass neben den bekannten Risikofaktoren, einschließlich des apikalen Aneurysmas, der verminderten linksventrikulären longitudinalen systolischen Funktion (MAPSE) und der fortgeschrittenen diastolischen Dysfunktion, die durch reduzierte TAPSE oder RV_FAC bestimmte rechtsventrikuläre Dysfunktion unabhängig mit der Thrombusbildung in linkem Ventrikel bei Patienten nach dem akuten Vorderwandinfarkt, insbesondere bei denen ohne apikales Aneurysma assoziert ist. Diese Studie legt nahe, dass neben linksventrikulärer Dysfunktion die rechtsventrikuläre Dysfunktion ebenfalls zur linksventrikulären Thombusbildung bei Patienten mit akutem anteriorem Myokardinfarkt beiträgt.
KW  - Thrombus
KW  - Workshop Neue Aspekte zur Linksventrikulären Dysfunktion (1992 : Erbach, Rheingau)
KW  - Herzinfarkt
KW  - Vorderwandinfarkt
KW  - left ventricular thrombus
KW  - linksventrikulärer Thrombus
KW  - myocardial infarction
KW  - Myokardinfarkt
KW  - Rechtsventrikuläre Thrombusbildung
KW  - Right ventricular dysfunction
Y1  - 2022
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-204149
ER  - 
TY  - THES
A1  - Büchner, Lotte
T1  - Charakterisierung der CD4+- und CD8+-T-Zell-Immunantwort nach Myokardinfarkt im Mausmodell
T1  - Characterisation of the CD4+ and CD8+ T-cell immune response after myocardial infarction in the mouse model
N2  - Die Rolle des Immunsystems nach MI hat innerhalb der letzten Jahrzehnte immer mehr Aufmerksamkeit erfahren, trotzdem herrschen weiterhin einige Unklarheiten. Daher war es Ziel dieser Arbeit, das Verhalten der T-Zellen nach MI im Mausmodell näher zu betrachten und zu analysieren. Dafür wurde einerseits mittels Durchflusszytometrie die T-Zell-Immunantwort im Herzen und in verschiedenen lymphatischen Organen mit Fokus auf pro- und antiinflammatorische Zytokine und deren Transkriptionsfaktoren genauer analysiert und andererseits ein Protokoll etabliert, um die T-Zellen im Herzen und in den Lymphknoten mittels Lichtblattmikroskopie sichtbar zu machen.
Dabei konnte festgestellt werden, dass die Expression von LAP, welches nicht-kovalent an das antiinflammatorische Zytokin TGF-ß1 gebunden ist und das wichtig für eine ausgeglichene Immunantwort ist, indem es überschießende Entzündungsreaktionen verhindert, in T-Zellen im Herzen nach MI im Vergleich zu naiven und scheinoperierten Mäusen signifikant  hochreguliert war. Dieses Ergebnis konnte nur im Herzen und in keinem anderen der untersuchten Organe erzielt werden, weshalb es sich somit um eine lokale Immunreaktion handeln muss, die nur im Herzen nach MI stattfindet. Eine weitere Besonderheit war, dass die Häufigkeit des Vorkommens an Foxp3+ Treg im Herzen im Vergleich zu den anderen untersuchten Organen durchgehend am höchsten war, sowohl bei den Mäusen nach MI als auch bei naiven und scheinoperierten Mäusen. Dies unterstreicht, dass Foxp3+ Treg im Herzen eine wichtige Rolle spielen.
Dank der Verbesserung des Protokolls zur bildlichen Darstellung von T-Zellen im Herzen konnte gezeigt werden, dass sich diese nach MI insbesondere im Infarktgewebe befinden und dort relativ gleichmäßig verteilt sind. Außerdem konnten die mediastinalen Lymphknoten im Ganzen dargestellt und die einzelnen T-Zellen sichtbar gemacht werden.
Insgesamt lässt sich sagen, dass durch die vorliegende Arbeit neue Erkenntnisse zur Charakterisierung der T-Zell-Immunantwort nach MI im Mausmodell hinzugewonnen werden konnten. Die LAP+ T-Zellen scheinen nach MI im Herzen eine wichtige Rolle zu spielen, weshalb die Funktion dieser Zellen im Reparaturprozess nach MI in zukünftigen Versuchen genauer betrachtet werden sollte. Außerdem wurde der Grundstein zur Anfärbung und Darstellung von T-Zellen in Herzen und in Lymphknoten mittels Lichtblattmikroskopie gelegt, weshalb daran weitergearbeitet werden sollte, um auch andere Immunzellen neben den T-Zellen zeigen zu können. Dadurch können weitere Hinweise auf das Zusammenspiel der Immunzellen nach MI erhalten werden, um die immunologischen Vorgänge immer besser verstehen zu können.
N2  - The role of the immune system after MI has received more and more attention within the last decades, yet there are still some uncertainties. Therefore, the aim of this work was to take a closer look at and analyse the behaviour of T cells after MI in a mouse model. For this purpose, on the one hand, the T cell immune response in the heart and in various lymphatic organs was analysed in more detail by means of flow cytometry with a focus on pro- and anti-inflammatory cytokines and their transcription factors and, on the other hand, a protocol was established to visualise the T cells in the heart and in the lymph nodes by means of light sheet microscopy.
It was found that the expression of LAP, which is non-covalently bound to the anti-inflammatory cytokine TGF-ß1 and which is important for a balanced immune response by preventing excessive inflammatory reactions, was significantly upregulated in T cells in the heart after MI compared to naïve and sham-operated mice. This result could only be obtained in the heart and in none of the other organs studied, so it must therefore be a local immune response that only occurs in the heart after MI. Another peculiarity was that the frequency of occurrence of Foxp3+ Treg was consistently highest in the heart compared to the other organs studied, both in the mice after MI and in naïve and sham-operated mice. This underlines that Foxp3+ Treg play an important role in the heart.
Thanks to the improvement of the protocol for imaging T cells in the heart, it was possible to show that after MI they are located in particular in the infarct tissue and are relatively evenly distributed there. In addition, the mediastinal lymph nodes could be depicted as a whole and the individual T cells made visible.
Overall, it can be said that the present work has added new insights into the characterisation of the T-cell immune response after MI in the mouse model. The LAP+ T cells seem to play an important role after MI in the heart, which is why the function of these cells in the repair process after MI should be examined more closely in future experiments. In addition, the foundation was laid for staining and visualising T cells in hearts and in lymph nodes using light sheet microscopy, which is why further work should be done on this in order to be able to show other immune cells besides T cells. This can provide further clues to the interplay of immune cells after MI in order to understand the immunological processes better and better.
KW  - Herzinfarkt
KW  - Immunreaktion
KW  - Myokardinfarkt
KW  - Immunantwort
KW  - Mausmodell
KW  - myocardial infarction
KW  - immune response
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-320530
ER  -