TY - THES A1 - Blankenburg, Robert T1 - Longitudinale Untersuchungen der kardialen Morphologie von knockin-Mäusen mit humanen Myosinmutationen T1 - Longitudinal analyses of cardiac morphology in knockin mice carrying human myosin mutations N2 - Longitudinale Untersuchungen der kardialen Morphologie von knockin-Mäusen mit humanen Myosinmutationen N2 - Longitudinal analyses of cardiac morphology in knockin mice carrying human myosin mutations KW - Kardiomyopathie KW - Myosin KW - HCM KW - DCM KW - Kardiomyopathie KW - Myosin KW - HCM KW - DCM KW - cardiomyopathy KW - myosin KW - HCM KW - DCM Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71417 ER - TY - THES A1 - Dettling, Aurelia Katharina [verh.: Filser] T1 - Plakophilin-2-Gen und Troponin-I-Gen als Krankheitskandidatengene für die arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie und die restriktive Kardiomyopathie T1 - Plakophilin-2-Gene and Troponin-I-Gene as disease genes for the arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy and the restrictive cardiomyopathy N2 - Die arrhythmogene rechtsventrikuläre Kardiomyopathie ARVC ist eine seltene Erkrankung des Herzmuskels. Die ARVC tritt oft familiär gehäuft auf und geht meist mit einer autosomal dominanten Vererbung einher. Durch molekulargenetische Untersuchungen konnten bisher neun Genmutationen identifiziert werden, davon ein Großteil in Bestandteilen der kardialen Desmosomen, am häufigsten im Plakophilin-2-Gen. Das Protein Plakophilin 2 ist Bestandteil kardialer Desmosomen und gehört zur Familie der Armadillo-Proteine. Es wird vermutet, dass Veränderungen im Protein Plakophilin 2 zu Schädigungen der Zell-Zell-Verbindungen führen. Der Verlust der Myocytenadhäsion führt zum Zelltod und regionalen Fibrosierung. Da Mutationen im PKP-2-Gen am häufigsten in den westlichen Ländern für die familiär auftretende ARVC verantwortlich sind, entschieden wir uns für das PKP-2-Gen als Kandidatengen für Familie A, die für ein signifikantes Ergebnis einer Kopplungsanalyse zu klein war. Bei der direkten Sequenzierung der 14 Exons des PKP2-Gens, konnte auf Exon 11 von Patient II-2 ein Einzelnucleotidpolymorphismus SNP identifiziert werden, der sich allerdings auch in gesunder Kontroll-DNA bestätigte und somit als nicht krankheitsrelevant gewertet werden konnte. Die restriktive Kardiomyopathie RCM ist ebenfalls eine sehr seltene Herzmuskelerkrankung. Sie ist durch eine Verminderung der diastolischen Dehnbarkeit der Ventrikel charakterisiert. Die RCM kann im Rahmen systemischer Erkrankungen auftreten oder genetisch bedingt sein. Bisher wurden 6 Mutationen im kardialen Troponin-I-Gen als Ursache identifiziert. Troponin I gehört zusammen mit Troponin C und T zum kardialen Troponinkomplex und ist für die Regulation der Ca2+-abhängigen Kontraktion der kardialen Myocyten verantwortlich. Kommt es zu Veränderungen im Troponin I, wird die physiologische Relaxation des myokardialen Gewebes gestört. Da Mutationen im TNNI3-Gen häufig an der Pathogenese der familiären RCM beteiligt sind, untersuchten wir bei Familie B das TNNI3-Gen durch Direktsequenzierung. Dabei wurden bei der Sequenzierung des Exon 2 des erkrankten Kindes III-1 vier zusätzliche, intronisch gelegene Basen auf einem Strang entdeckt, die zu einer Verschiebung des Leserasters führten. Die Kontrolle der Auffälligkeit durch die Sequenzierung des DNA-Abschnitts bei der ebenfalls erkrankten Mutter II-1, der Tante II-3 und des gesunden Vaters II-2 zeigten, dass die vier zusätzlichen Basen vom gesunden Vater II-2 auf das Kind III-1 vererbt wurden und somit nicht mit der monogen vererbten Krankheit korrelieren. Die Charakterisierung der genetischen Ursachen von familiär bedingten Kardiomyopathien bringt weitere Erkenntnisse der pathophysiologischen Mechanismen der Erkrankungen. Dies ist die Voraussetzung zur Entwicklung und Verbesserung von präventiven, diagnostischen und therapeutischen Maßnahmen. Sollte sich bei Patienten, die an einer idiopathischen Kardiomyopathie erkrankt sind, eine genetische Ursache finden, so ist es für Verwandte empfehlenswert sich ebenfalls einer klinischen und genetischen Untersuchung zu unterziehen, um im Falle eines positiven Ergebnisses rechtzeitig Komplikationen der Erkrankung vermeiden und eine präventive Therapie einleiten zu können. N2 - The arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy ARVC is a uncommon heart muscle disease. It is reported familial with most commonly dominant inheritance. 9 disease-causing mutaions are recognized in genes among desmosomal proteins, most in plakophilin-2-gene.The protein plakophilin-2 is part of the cardial desmosomal structure and member of the armadillo-protein-family. The changes of plakophilin-2 may lead into a damage of the cell-cell-interaction. Cause muations in plakophilin-2-gene are the most common, we decided for plakophili-2-gene for family A. The direct screening of plakophilin-2-gene in family A detected no diease relevant results. The restrictive cardiomyopathy RCM is also a very uncommon heart muscle disease. It is characterized by reduced diastolic relaxation. So far 6 muations are identified in the cardial troponin-I-gene. Troponin I is a part of the cardial troponin-complex and regulates the Ca2+-sensitive heart muscle contraction. Cauuse muations in troponi-I-gene are common in the pathogenesis of RCM, we choosed troponin-I-gene for family B. No RCM linked mutaions were found in the molecular genetic investigatio of family B. KW - Herzmuskelkrankheit KW - Restriktive Herzmuskelkrankheit KW - genetisch bedingte Krankheit KW - Herzmuskelerkrankung KW - Kardiomyopathie KW - Plakophilin-2 KW - Troponin I KW - Krankheitsgen KW - cardiomyopathy KW - haert muscle disease KW - plakophilin 2 KW - troponin I Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74803 ER - TY - THES A1 - Merkl, Martin T1 - Immunologische Effekte der Therapie mit rezeptor-homologen Peptiden im Rattenmodell der antikörper-induzierten dilatativen Immunkardiomyopathie N2 - Unsere Arbeitsgruppe verfolgt im Rattenmodell der Antikörper-induzierten DiCM einen Antikörper-spezifischen Therapieansatz durch die Gabe eines synthetischen β1-ECII homologen zyklischen „Fänger“-Peptids. Die Applikation dieses Peptids führte zu einer deutlichen Verbesserung wichtiger Herzparameter wie z.B. des Durchmessers des linken Ventrikels (LV) sowie der LV-Verkürzungsfraktion und des kardialen Indexes. Des Weiteren kam es unter der Peptid-Therapie zu einer signifikanten Reduktion des anti-β1-ECII Antikörpertiters trotz kontinuierlich durchgeführter Immunisierungen mit dem die Erkrankung induzierenden Antigen. Es lag daher nahe, dass durch die Peptid-Therapie auch eine Art immunologischer Toleranz induziert wird, der eine Depletion bzw. funktionelle Beeinträchtigung von Zellen des Immunsystems, die an der Produktion von anti-β1-ECII Antikörpern beteiligt sind, zugrunde liegen könnte. Im Rahmen der vorliegenden Doktorarbeit war es daher Aufgabe, die verschiedenen Zellkomponenten der humoralen und zellulären Immunantwort zu untersuchen, um den immunologischen Effekt der Peptid-Applikation besser zu verstehen. So scheinen in unserem Modell die β1-ECII-spezifischen CD4+T-Zellen durch die Peptid-Therapie nicht beeinflusst zu werden; ebenso konnten unsere Experimente keinen Zyklopeptideffekt auf die langlebigen Plasmazellen nachweisen. Die erzielten Ergebnisse sprechen jedoch dafür, dass die Rückbildung des DiCM Phänotyps und der Abfall des anti-β1-ECII Antikörpertiters trotz kontinuierlicher Immunisierung zum einen auf der direkten Neutralisierung der anti-β1-ECII Antikörper durch die Ring-Peptide (Scavenger-Effekt)und zum anderen auf einer Depletion bzw. funktionellen Beeinträchtigung der β1-ECII-spezifischen Memory B-Zellen beruhen könnte. Der für die Reduktion der Memory B-Zellen letztlich verantwortliche molekulare Mechanismus muss jedoch noch in weiteren Experimenten untersucht werden. Die im Rahmen der vorliegenden Arbeit erzielten Ergebnisse tragen aber wesentlich zum besseren Verständnis der Wirkungsweise dieses neuartigen Therapiekonzepts zur Behandlung der immuninduzierten Kardiomyopathie bei. N2 - We used a rat model of antibody-induced DiCM to analyze an antibody specific therapeutic approach by the administration of a synthetic β1-ECII homologous cyclic-peptide. The application of this peptide resulted in a significant improvement of important cardiac parameters such as the diameter of the left ventricle (LV), LV fractional shortening and cardiac index. Furthermore, peptide therapy leads to a significant reduction of the anti-β1-ECII antibody titer despite continuous immunization with the disease inducing antigen. We suggested that peptide therapy could induce immunological tolerance by depletion or functional impairment of immune cells that are involved in the production of anti-β1-ECII antibodies. Therefore, the objective of this thesis was to examine the different cellular components of the humoral and cellular immune response in order to understand the immunological effects of peptide application. In our model, β1-ECII-specific CD4+T-cells and long-lived plasma cells are not affected by peptide treatment. However, the regression of the DiCM phenotype and the reduction of the anti-β1-ECII antibody titer, despite continuous immunization, might be due to the direct neutralization of the anti-β1-ECII antibodies by the cyclic peptides (scavenger effect) and a depletion or functional impairment of β1-ECII-specific memory B-cells. The exact molecular mechanism responsible for the reduction of memory B cells remains to be investigated in further experiments. The results obtained in this work help to understand this novel therapeutic approach of immune- induced cardiomyopathy. KW - Peptidtherapie KW - Peptidtherapie KW - Kardiomyopathie KW - Autoimmunerkrankung Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-85161 ER - TY - THES A1 - Reichert [geb. Florescu], Christiane Katharina T1 - Die Kardiomyopathie in der Friedreich-Ataxie T1 - The Cardiomyopathy in Friedreich's Ataxia N2 - Die Friedreich-Ataxie ist eine autosomal-rezessiv vererbte neurodegenerative Erkrankung, die sich meistens vor dem 20. Lebensjahr manifestiert. Der Erkrankung liegt eine GAA-Trinukleotid-Expansion im FXN-Gen (Chromosom 9q13) zu Grunde. Diese Mutation führt zu einer verminderten Bildung von Frataxin, wodurch es zur Eisenanreicherung in den Mitochondrien kommt. Diese Eisenakkumulation führt zu oxidativem Stress und mitochondrialer Dysfunktion, die sich vor allem in Gewebe mit einem hohen Anteil an Mitochondrien, wie z.B. Nerven- und Herzgewebe, findet. Die neurologischen Symptome (Ataxie, Dysarthrie, Areflexie und Sensibilitätsstörungen) manifestieren sich meist während der Pubertät und verschlechtern sich im Verlauf, sodass die meisten Patienten bereits vor Erreichen des 30. Lebensjahres an den Rollstuhl gebunden sind. Die neurologische Beteiligung ist bereits gut beschrieben und wird am besten durch den ICARS Score dargestellt. Neben der neurologischen Beteiligung leiden die Patienten an einer hypertrophen Kardiomyopathie und Diabetes mellitus. Die hypertrophe Kardiomyopathie verläuft, wie auch die neurologische Beteiligung, progredient und ist die häufigste Todesursache bei Patienten mit Friedreich-Ataxie. Die kardiale Beteiligung, deren Ausprägung sehr variabel ist, wurde bisher noch nicht gut erforscht. 2012 wurde in einer Studie ein Algorithmus vorgeschlagen, um die Kardiomyopathie in der Friedreich-Ataxie zu beurteilen. Diese Studie, deren Einteilung vor allem auf der echokardiographischen Morphologie und der globalen linksventrikulären Funktion basiert, ist eine Querschnittsstudie und daher nicht geeignet, um den Verlauf der Erkrankung zu beschreiben. Von anderen hypertrophen Kardiomyopathien weiß man, dass Auffälligkeiten im EKG, Myokardfibrose (dargestellt durch kardiales MRT mit LE-Darstellung) und kardiale Biomarker entscheidend sind, um das Stadium der Herzbeteiligung zu beschreiben. Es wurden 32 Patienten (Alter 33 ± 13) mit molekulargenetisch bestätigter Friedreich-Ataxie untersucht. Alle Patienten erhielten ein Ruhe-EKG, ein Langzeit-EKG, ein Belastungs-EKG, eine Langzeitblutdruckmessung, eine Echokardiographie mit Speckle Tracking, eine kardiale MRT mit LE als Marker für myokardiale Fibrose und eine Messung von hsTNT. Zusätzlich wurden die morphologischen Parameter der Echokardiographie retrospektiv mit vor fünf Jahren erhobenen Befunden verglichen. Basierend auf Kriterien, die die EF (< 55 %), die linksventrikuläre enddiastolische Dicke der Hinterwand (LVPWD ≥ 11 mm), myokardiale Fibrose im kardialen MRT, hsTNT ≥ 14 ng/ml und/oder negative T-Wellen beinhalten, konnte bei nahezu allen (bis auf zwei Patienten) eine Kardiomyopathie nachgewiesen werden (94 %). Diesen Kriterien zu Grunde liegend schlagen wir die folgende Einteilung vor: a) early Cardiomyopathy (n=5, 16 %; nur negative T-Wellen) b) intermediate Cardiomyopathy (n=4, 12 %; negative T-Welle mit linksventrikulärer Hypertrophie aber ohne myokardiale Fibrose) c) severe Cardiomyopathy (n=13, 41 %; myokardiale Fibrose mit erhöhtem hsTNT) d) end-stage Cardiomyopathy (n=8, 25 %; EF < 55 %). Alle Patienten mit end-stage Cardiomyopathy weisen Fibrose im kardialen MRT, negative T-Wellen im EKG, deutlich erhöhte hsTNT-Werte und eine Abnahme der linksventrikulären Wanddicke in den letzten fünf Jahren auf (von 10,7 ± 1,2 mm auf 9,5 ± 1,3 mm, p = 0,025). Zusätzlich hatten 38 % (n=3) dieser Patienten supraventrikuläre Tachykardien im Langzeit-EKG. Eine umfassende kardiale Untersuchung wird bei fast allen Friedreich-Ataxie-Patienten eine Kardiomyopathie zeigen, mit Auffälligkeiten im Ruhe-EKG als frühestes Zeichen. Fortgeschrittene Stadien sind durch erhöhtes hsTNT und myokardiale Fibrose charakterisiert. Die myokardiale Fibrose führt zum Rückgang der linksventrikulären Hypertrophie, zur Reduzierung der globalen myokardialen Funktion und zu elektrischer Instabilität. Unter Berücksichtigung aller genannten Ergebnisse empfiehlt diese Studie bei Patienten mit Friedreich-Ataxie mindestens einmal eine Untersuchung mit hochentwickelter Bildgebung, Elektrokardiographie und Biomarkern im Blut durchzuführen. N2 - Background Patients with the autosomal recessive inherited Friedreich’s ataxia can develop a hypertrophic cardiomyopathy (CM) which can progress towards life limiting cardiac disease. The typical feature of the CM and the sequence of progression are widely unknown. Methods: 32 consecutive patients with a genetically confirmed Friedreich’s ataxia were included in this study. All patients received a complete cardiological check-up, which included a resting electrocardiogram (ECG), a 24-hour Holter ECG, a standard echocardiography (for morphology), speckle tracking, a cardiac magnet resonance tomography with late enhancement imaging (for fibrosis), a 24-hour blood pressure measurement, a blood test for high sensitive troponin-T (TNT), and a neurological examination where the International Cooperative Ataxia Rating Scale (ICARS) was evaluated. In addition, morphological echocardiographic parameters were compared to 3 retrospective echocardiographic evaluations during the last 5 years. Results By combining electrical information (=T-wave negativations), morphological- (=end-diastolic wall thickness of the posterior wall) and functional parameters (=global ejection fraction (EF)), the presence of fibrosis (=late enhancement (LE) imaging positive segments) and biomarkers for cardiac damage (=TNT) in almost all patients a CM could be detected (n=30, 94%) and a staging in early, intermediate, severe and end-stage CM was suggested. The early CM (n=5, 13%) is characterized by only T negativations. Patients in the intermediate CM (n=4, 12%) have all T negativations and in addition left ventricular hypertrophy (≥10mm) but no LE positive myocardium. In contrast, the severe CM (n=13, 41%) is characterized by a patchy LE distribution in the left ventricle and an increased TNT in all patients. Only patients with an end-stage CM (n=8, 25%) have a reduced EF. These endstage patients had all LE positive myocardium, all elevated TNT and all T negativations and interestingly showed already a decrease in wall thickness which could be documented by the comparison to the retrospective data. Typical Holter-ECG findings in advanced stage CM were supraventricular arrhythmias. Conclusion By a comprehensive cardiac assessment in almost all patients with Friedreich ataxia a cardiomyopathy can be documented with electrocardiographic abnormalities as the earliest signs. In advanced stages myocardial damage documented by elevated TNT and replacement fibrosis leads to decrease of hypertrophy and reduction of global myocardial function. KW - Friedreich-Ataxie KW - Kardiomyopathie Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-157374 ER - TY - THES A1 - Schmiedeke, Benjamin T1 - Die Rolle des Vitamin D Status für die Ausprägung von Kardiomyopathie und Nephropathie bei Patienten mit Morbus Fabry T1 - Potential role of vitamin D deficiency on Fabry cardiomyopathy and nephropathy N2 - Morbus Fabry ist eine multisystemische Erkrankung, die zahlreiche Komplikationen mit sich bringt. Eine verminderte Aktivität des Enzyms α-Galactosidase führt zu einer Anreicherung von Globotriaosylceramiden in verschiedenen Organen und Geweben. Betroffene Patienten entwickeln häufig eine linksventrikuläre Hypertrophie und eine renale Fibrose. Wegen Hitzeintoleranz und Hypohidrosis vermeiden Patienten häufig eine Sonnenexposition. Wir stellten die Hypothese auf, dass ein Vitamin D-Mangel an der Ausprägung einer Fabry-kardiomyopathie beteiligt ist. In dieser Querschnittstudie wurde der Einfluss des Vitamin D-Status auf die typischerweise auftretenden Komplikationen der Erkrankung an 111 Patienten mit gesichertem Morbus Fabry vor Beginn einer Enzymersatztherapie untersucht. Dafür bestimmten wir das 25(OH)D und teilten die Patienten anhand dieser Werte in drei Gruppen ein: Vitamin D-defizient (25(OH)D<15 ng/ml), Vitamin D-insuffizient (25(OH)D 15-30 ng/ml und Vitamin Dsuffizient (25(OH)D >30 ng/ml). Es erfolgten Magnetresonanztomographie- und echokardiographische Untersuchungen zur Bestimmung der linksventrikulären Masse und einer möglichen Kardiomyopathie. In Querschnittsanalysen wurden Assoziationen zwischen auftretenden klinischen Symptomen und dem Vitamin D-Status durch lineare bzw. binäre logistische Regressionsanalysen bestimmt und nach Alter, Geschlecht, BMI und Jahreszeit der Messung adjustiert. Die Patienten waren im Durchschnitt 40,1±12,5 Jahre alt (42% männlich) und hatten einen durchschnittlichen 25(OH)D-Wert von 23,5±11,4 ng/ml. Patienten der defizienten 25(OH)D-Gruppe hatten ein adjustiertes 6-fach erhöhtes Risiko für eine hypertrophe Kardiomyopathie verglichen mit der suffizienten Kontrollgruppe (p=0,04). Die durchschnittliche linksventrikuläre Masse unterschied sich signifikant: 170±75 g in der defizienten, 154±60 g in der insuffizienten und 128±58 g in der suffizienten Gruppe (p=0,01). Mit dem Schweregrad der Vitamin D-Defizienz stieg der Median einer vorhandenen Proteinurie sowie die Prävalenz von Hitzeintoleranz, Ödemen, Cornea verticillata, Diarrhoen und dem Bedarf einer Schmerzmedikation. Unsere Studie hat gezeigt, dass Patienten mit niedrigen Vitamin D-Werten gehäuft an Komplikationen leiden.75 Dazu gehören die progressive Fabry-Nephropathie, hypertrophe Kardiomyopathie und die Krankheit typischerweise begleitende klinische Symptome. Zum jetzigen Zeitpunkt können wir allerdings eine Vitamin D-Therapie, basierend auf unseren Daten noch nicht grundsätzlich empfehlen obwohl eine Vitamin D-Supplementierung über Vitamin D angereicherte Nahrungsmittel im Allgemeinen empfohlen wird. Unsere Ergebnisse sind bisher nur Beobachtungen und können einen kausalen Zusammenhang nicht beweisen. N2 - Patients with Fabry disease frequently develop left ventricular (LV) hypertrophy and renal fibrosis. Due to heat intolerance and an inability to sweat, patients tend to avoid exposure to sunlight. We hypothesized that subsequent vitamin D deficiency may contribute to Fabry cardiomyopathy. This study investigated the vitamin D status and its association with LV mass and adverse clinical symptoms in patients with Fabry disease. 25-hydroxyvitamin D (25[OH]D) was measured in 111 patients who were genetically proven to have Fabry disease. LV mass and cardiomyopathy were assessed by magnetic resonance imaging and echocardiography. In cross-sectional analyses, associations with adverse clinical outcomes were determined by linear and binary logistic regression analyses, respectively, and were adjusted for age, sex, BMI and season. Patients had a mean age of 40 ± 13 years (42 % males), and a mean 25(OH)D of 23.5 ± 11.4 ng/ml. Those with overt vitamin D deficiency (25[OH]D ≤ 15 ng/ml) had an adjusted six fold higher risk of cardiomyopathy, compared to those with sufficient 25(OH)D levels >30 ng/ml (p = 0.04). The mean LV mass was distinctively different with 170 ± 75 g in deficient, 154 ± 60 g in moderately deficient and 128 ± 58 g in vitamin D sufficient patients (p = 0.01). With increasing severity of vitamin D deficiency, the median levels of proteinuria increased, as well as the prevalences of depression, edema, cornea verticillata and the need for medical pain therapy. In conclusion, vitamin D deficiency was strongly associated with cardiomyopathy and adverse clinical symptoms in patients with Fabry disease. Whether vitamin D supplementation improves complications of Fabry disease, requires a randomized controlled trial. KW - Fabry-Krankheit KW - Vitamin-D-Mangel KW - Fabry KW - Vitamin D KW - Vitamin-D-Mangel KW - Nephropathie KW - Kardiomyopathie Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-185186 ER - TY - THES A1 - Hait, Jan Joseph T1 - Prophylaktische Loop-Recorder Implantation zur Detektion kardialer Rhythmusstörungen bei Patienten mit Fabry-Kardiomyopathie: 2-Jahres-Follow-Up T1 - Benefit of implantable loop recorders in the detection of cardiac arrhythmias in patients with Anderson-Fabry cardiomyopathy: a 2 year follow-up N2 - Patienten mit fortgeschrittenem Morbus Fabry neigen zu einer Vielzahl an kardiologischen Symptomen, u.A. Herzrhythmusstörungen. Diese sind prognostisch natürlich relevant. Um diese detektieren zu können, erhielten unsere Patienten implantierbare Loop-Recorder. Schon in der ersten Studie konnten so einige signifikante Herzrhythmusereignisse diagnostiziert und eine klinische Konsequenz daraus gezogen werden. Diese Studie stellt nun ein 2-Jahres-Follow-Up zur ersten Studie dar. N2 - Patients with anderson-fabry disease show a variety of cardiac symptoms including arrhythmias, which are crucially relevant in terms of prognosis. In order to detect those, we used implantable loop recorders. Some cardiac events could already be detected in the first study, each of which had a certain clinical consequence. This study now aims to do a 2 year follow-up. KW - Morbus Fabry KW - Kardiomyopathie KW - Arrhythmie KW - Vorhofflimmern KW - Loop recorder KW - Fabry-Kardiomyopathie Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-203337 ER - TY - THES A1 - Michel, Konstanze T1 - Die kardiale Bedeutung des Hormons C-Typ natriuretisches Peptid (CNP) und dessen Guanylylcyclase B (GC-B) Rezeptor T1 - The cardiac role of the C-type natriuretic peptide (CNP) and its guanylyl cyclase B (GC-B) receptor N2 - In der vorliegenden Dissertationsarbeit wurden die kardialen Effekte des C-Typ natriuretischen Peptids (CNP) an wildtypischen Mäusen (Studie 1) und an einem neuen genetischen Mausmodell, mit einer Kardiomyozyten-spezifischen Deletion des Guanylyl-Cyclase B (GC-B) Rezeptors (Studie 2) untersucht. In Studie 1 wurden die Wirkungen von exogenem, synthetischem CNP auf eine durch Druckbelastung-induzierte Herzinsuffizienz in wildtypischen Mäusen (C57Bl6 Hintergrund) untersucht. Dafür wurde CNP parallel zu einer operativen transversen Aortenkonstriktion (TAC) über osmotische Minipumpen in einer Dosierung von 50 ng/kg/min über 14 Tage appliziert. Die 14 Tage TAC führten zu einer ausgeprägten Linksherzhypertrophie. Diese wurde durch exogenes CNP auf zellulärer (verringerte Kardiomyozytenflächen) und molekularer (verringerte BNP mRNA Expression) Ebene signifikant gehemmt. Auch die durch TAC-induzierte linksventrikuläre Dilatation wurde durch exogenes CNP fast vollständig verhindert. Diese kardialen protektiven Effekte von CNP traten ohne eine wesentliche Veränderung des arteriellen Blutdrucks auf. Mögliche mechanistische Ursachen für die schützende Wirkung von CNP könnte die PKG-abhängige Phosphorylierung des sarkomerischen Proteins Titin sein. Eine gesteigerte Phosphorylierung von Titin an der elastischen N2B-Domäne verringert die Steifigkeit der Kardiomyozyten und verbessert somit deren Relaxationsfähigkeit (Hudson 2011). Die erhöhten linksventrikulären Volumina nach TAC (end-diastolische und end-systolische Volumina) wurden möglicherweise durch eine erhöhte Steifigkeit der Kardiomyozyten provoziert. Dies könnte durch den akuten IL-6 mRNA Anstieg nach TAC begünstigt werden, da Kruger et al. einen Zusammenhang zwischen passiver Steifigkeit der Kardiomyozyten und IL-6-Expression postulierten (Kotter 2016, Kruger 2009). Diese Veränderungen wurden durch exogenes CNP verhindert. Es ist wahrscheinlich, dass die CNP-induzierte Phosphorylierung von Titin an Serin 4080 in die Relaxationsfähigkeit der Kardiomyozyten und somit die diastolische Funktion des linken Ventrikels verbesserte. Aufgrund dieser Beobachtungen wurde in Studie 2 untersucht, ob auch endogenes CNP als parakrines Hormon im Herzen eine TAC-induzierte Herzhypertrophie und die kontraktile Funktion von Kardiomyozyten bei einer hypertensiven Herzerkrankung beeinflussen kann. Dafür wurde ein neues genetisches Mausmodell mit einer Kardiomyozyten-spezifischen Deletion des GC-B Rezeptors generiert (CM GC-B KO). Da vorangegangene Studien in unserer Arbeitsgruppe zeigten, dass die basale CNP-Expression im Herzen sehr gering ist, nach 3-tägiger TAC aber akut ansteigt und nach 14-tägiger TAC wieder abfällt, haben wir CM GC-B KO Mäuse und deren Geschwister-Kontrolltiere an beiden Zeitpunkten nach TAC untersucht. Die TAC führte Genotyp-unabhängig zu einem Anstieg der kardialen Nachlast nach 3 Tagen und weiter nach 14 Tagen. Diese Druckbelastung provozierte eine progressive, signifikante Linksherzhypertrophie. Allerdings reagierten die CM GC-B KO Mäuse im Vergleich zu den Kontrolltieren bereits nach 3-tägiger TAC mit einer ausgeprägten Kardiomyozyten-Hypertrophie. Zudem beobachteten wir nach 3-tägiger TAC in den Knockout-Mäusen eine Abnahme der Ejektionsfraktion und gleichzeitig eine signifikante Zunahme der beiden linksventrikulären Volumina (end-diastolische und end-systolische Volumen). Diese frühe linksventrikuläre Dilatation wurde in den Kontrolltieren nicht beobachtet. Daraus schlussfolgerten wir, dass endogenes kardiales CNP, dessen Expression zu frühen Zeitpunkten nach Druckbelastung ansteigt, das Herz vor kontraktiler Dysfunktion und Dilatation schützen kann. Um mögliche Mechanismen für die protektive Wirkung von endogenem CNP zu erklären, untersuchten wir die IL-6 mRNA Expression sowie die Titin-Phosphorylierung im Herzen. Der akute Anstieg der IL-6 mRNA Expression nach 3-tägiger TAC in den CM GC-B KO Mäusen korreliert mit der verminderten Phosphorylierung von Titin an der PGK-spezifischen Phosphorylierungsstelle (Serin 4080). Somit könnte der CNP/GC-B/cGMP-Signalweg zu einer Inhibition pro-inflammatorischer Gene beitragen, da der akute IL-6 mRNA Anstieg in den Kontrollen nicht beobachtet wurde. Auch die gesteigerte NOX4 Expression 3 Tage nach TAC, könnte zu der frühen dilatativen Kardiomyopathie in den Knockout-Mäusen beigetragen haben. Die verringerte STAT3 Aktivierung in den CM GC-B KO Mäusen würde laut Literatur zu vermehrter Apoptose führen, indem pro-apoptotische Gene wie Bcl oder Bax vermehrt transkribiert werden. Auch die erhöhte Cxcl-1 mRNA Expression in den Knockout-Mäusen deutet zusammen mit dem IL-6 Anstieg auf vermehrte Entzündungsreaktionen 3 Tage nach TAC hin. Zusammengenommen deuten die Ergebnisse dieser Dissertationsarbeit darauf hin, dass der CNP/GC-B/cGMP-Signalweg in frühen Stadien einer erhöhten kardialen Druckbelastung und der Entstehung einer dilatativen Kardiomyopathie entgegenwirken kann. Die Phosphorylierung des sarkomerischen Proteins Titin und die Hemmung der Expression pro-inflammatorischer Zytokine (speziell IL-6) könnten zu diesem protektiven Effekt beitragen. N2 - Here we investigated cardiac effects of c-type natriuretic peptide (CNP) in wildtype mice (study 1) and in a newly generated mouse model with cardiomyocyte-specific deletion of the guanylyl cyclase B (GC-B) receptor (study 2). In study 1 the effects of exogenous, synthetic CNP were investigated in wildtype mice (C57Bl6 background) after heart failure induced by pressure overload. Therefore, additionally to transverse aortic constriction (TAC) CNP (50 ng/kg/min) was administered via osmotic minipumps for 14 days. TAC provoked progressive heart hypertrophy. The TAC-induced hypertrophy was accompanied by enlarged cardiomyocyte areas and increased left ventricular mRNA levels of BNP. CNP significantly reduced cardiomyocyte areas and mRNA levels of BNP. Also, the TAC-induced left ventricular dilatation was almost prevented through synthetic CNP. These cardiac protective effects of CNP were accompanied by increased phosphorylation of the sarcomeric protein titin. Titin plays a critical role in maintaining the sarcomere structure and elasticity and thereby influences myocyte contraction and especially relaxation. The left ventricular end-diastolic and end-systolic volumes were significantly increased after TAC. The increased left-ventricular (end-diastolic and end-systolic) volumes after TAC are maybe provoked by an increased cardiomyocyte stiffness. The acute rise in IL-6 mRNA levels after TAC may favour these change, since Kruger et al postulate a relationship between passive cardiomyocyte stiffness and IL-6 expression. These changes were prevented by exogeneous CNP. Presumably, the CNP induced phosphorylation of titin on Serin 4080 within its elastic domain improves the cardiomyocyte relaxation and therefore the left-ventricular diastolic function. Because of these observations, we investigated in study 2, whether endogenous CNP as a paracrine hormone can affect TAC-induced hypertrophy and contractile function of cardiomyocytes. Therefore, we generated a new genetic mouse model with a cardiomyocyte specific deletion of the GC-B receptor (CM GC-B KO). Since previous studies in our group demonstrated that cardiac baseline expression levels of CNP are very low, but they markedly increased 3 days after TAC and decline to baseline levels 14 days after TAC, CM GC-B KO mice and control littermates were investigated at both timepoints after TAC. TAC resulted in increased cardiac afterload after 3 days, and more after 2 weeks, which was similar in both genotypes. Pressure overload provoked a progressive and significant cardiac hypertrophy, shown by the increased heart weight/body weight ratios, and were confirmed by histology. More severe myocyte hypertrophy was shown 3 days after TAC in CM GC-B KO mice, compared with control mice. Left ventricular contractile functions were also investigated by invasive catheterization in anesthetized mice. Notably, while in control mice subjected to TAC the LV ejection fraction was only mildly decreased, the KO mice reacted with a very marked and early decrease of the ejection fraction at three days after TAC, which tend to improve later on. Even more, the left ventricular end-diastolic and end-systolic volumes were markedly increased in the KO mice 3 days after TAC, indicating left ventricular dilatation. Again, this acute dilatation seems to reverse or improve at later stages. Such changes were not observed in control mice. To clarify possible downstream signalling pathways mediating these protective effects of CNP, we investigated titin-phosphorylation and IL-6 expression after 3 days of TAC. The acute increased IL-6 mRNA expression correlates well with the diminished phosphorylation of titin (serin 4080) in CM GC-B KO mice. Also, the increased NOX4 expression 3 days after TAC, could be one of the reasons of the early dilatation in KO mice. The diminished phosphorylation of STAT3 in CM GC-B KO mice may induce apoptosis by transcription of Bcl or Bax genes. Also, the increased mRNA expression of Cxcl-1 and IL-6 after 3 days of TAC can lead to more inflammation the hearts of the KO mice. In summary, these results show, that the CNP/GC-B/cGMP pathway can prevent cardiac dilatation in early stages. The phosphorylation of titin and the inhibition of the pro-inflammatory cytokines can contribute to this protective effects of CNP in the heart. KW - Herzinsuffizienz KW - Peptide KW - Kardiomyopathie KW - C-Typ natriuretisches Peptid KW - Guanylylcyclase B Rezeptor KW - kardiale Hypertrophie KW - c-type natriuretic peptide KW - guanylyl cyclase B receptor KW - cardiac hypertrophy Y1 - 2020 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-200211 ER -