TY - THES A1 - Mayer, Stefanie T1 - Differenzierte β-Arrestin2 Rekrutierung am μ-Opioid Rezeptor durch klinisch eingesetzte Opioide T1 - Differential Opioid-induced β-Arrestin2 Recruitment at the μ-Opioid Receptor Using Clinically Relevant Opioids N2 - Opioide gehören zu den potentesten Analgetika für die Behandlung akuter und chronischer Schmerzen, werden jedoch in ihrer Anwendung durch analgetische Toleranz aber auch Nebenwirkungen wie Abhängigkeit, Atemdepression und Obstipation limitiert. Opioid-Analgetika vermitteln dabei nahezu alle klinisch relevanten Wirkungen durch Stimulation des μ-Opioidrezeptors, einem G- Protein-gekoppelten Rezeptor. Die „klassische“ Signaltransduktion durch Aktivierung inhibitorischer Gi/0-Proteine kann durch G-Protein gekoppelte Rezeptorkinasen (GRKs) und β-Arrestine negativ reguliert werden. Zusätzlich können durch β-Arrestin-Bindung an den Rezeptor G-Protein-unabhängige Signalwege aktiviert werden. Die genauen Mechanismen wie β-Arrestin- assoziierte Rezeptordesensibilisierung, -internalisierung und G-Protein- unabhängige Signalwege an der physiologischen Antwort und insbesondere an Toleranzentwicklung und Abhängigkeit von Opioid-Analgetika beteiligt sind, können bislang nicht ausreichend erklärt werden. In dieser Arbeit konnte in HEK293-Zellen mit Lebendzell-Konfokalmikroskopie und Luciferase-Komplementierung für 17 Opioide eine differenzierte β-Arrestin2- Rekrutierung zum μ-Opioidrezeptor gezeigt werden. Von den untersuchten Opioiden sind 13 häufig eingesetzte Opioid-Analgetika. Durch die Erstellung detaillierter pharmakologischer Profile ließen sich die Opioide bezüglich ihres β- Arrestin2-Rekrutierungsvermögens in Voll-, Partial und Antagonisten eingruppieren. Bemerkenswert war die fehlende β-Arrestin2-Rekrutierung für Buprenorphin, Tramadol und Tilidin, sodass diese interessante Substanzen für weitere Untersuchungen in physiologischerem Kontext sind. Durch Überexpression von GRK2 konnte die β-Arrestin2-Rekrutierung insbesondere für Partialagonisten gesteigert werden, was die Abhängigkeit der β-Arrestin- Rekrutierung vom GRK-Expressionslevel, das in verschiedenen Assays und Gewebetypen variieren kann, zeigt. Außerdem konnte ein heterogenes Bild der Rezeptorregulierung demonstriert werden, welches indirekt durch Endozytosehemmung unter Verwendung von Dynamin-Inhibitoren erfasst wurde. Die erhobenen Daten dienen als Anknüpfungspunkt für weiteren Arbeiten auf dem Gebiet der μ-Opioidrezeptorregulation. Ein besseres Verständnis der molekularen Mechanismen ist nötig, um sichere und nebenwirkungsärmere Opioid-Analgetika entwickeln zu können. N2 - Opioids remain among the most effective analgesics for the treatment of acute and chronic pain, but their clinical use is limited by analgesic tolerance and other side effects including dependence, respiratory depression and obstipation. Opioid analgesics exert nearly all their clinically relevant actions through stimulation of µ-opioid receptors, which belong to the family of G Protein-coupled receptors. “Classical” signaling through activation of inhibitory Gi/o Proteins can be negatively regulated via G Protein-coupled receptor kinases and β-Arrestins. Additionally, recruitment of β-Arrestins to the µ-opioid receptor can transduce G Protein independent signals. The detailed mechanisms how β-Arrestin-induced receptor desensitization, internalization and G Protein independent signaling mediate physiological effects including tolerance and dependence remains unclear. In this study using confocal live-cell imaging and split luciferase complementation in HEK293 cells 17 opioids showed differential β-Arrestin2 recruitment to the µ-opioid receptor. Of the opioids under investigation, 13 are frequently administered opioid analgesics. Detailed pharmacologic profiles of these opioids allowed for grouping into full agonists, partial agonist and antagonists in regards to β-Arrestin2 recruitment. Surprisingly, β-Arrestin2 recruitment was not detected for Buprenorphin, Tramadol and Tilidin, making these substances interesting candidates for further investigations in a more physiological setting. Overexpression of GRK2 led to increased β-Arrestin2 recruitment especially for partial agonists. This demonstrates the dependence on GRK expression level for β-Arrestin recruitment, which can vary between assays or cell types. Furthermore different opioids showed a heterogenous receptor regulation, assessed by inhibition of receptor endocytosis using dynamin inhibitors. The collected data serve as basis for further research on µ-receptor regulation. Better understanding of the molecular mechanisms is necessary for the development of safer opioid analgesics with fewer side effects. KW - Opiatrezeptor KW - µ-Opioid Rezeptor KW - Opioide KW - G-Protein gekoppelte Rezeptoren KW - Arrestine KW - beta-Arrestin2 Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-240949 ER - TY - THES A1 - Gehringer, Rebekka T1 - Periphere Mechanismen von Elektroakupunktur bei Entzündungsschmerz T1 - Peripheral mechanisms of electroacupuncture in inflammatory pain N2 - Die Grundlage für diese Arbeit bildete ein Modell mit CFA-(komplettes Freundsches Adjuvant) induziertem Entzündungsschmerz in Ratten, bei denen eine zweimalige Behandlung mit Elektroakupunktur zu einer langanhaltenden Antinozizeption führte, welche abhängig von peripheren Opioiden war. In einem nächsten Schritt sollten nun die durch Akupunktur vermittelten Zytokin- und Chemokinveränderungen untersucht und deren Beitrag zu den antinozizeptiven und anttiinflammatorischen Mechanismen geklärt werden. Mittels ELISA und PCR wurden die Protein- und mRNA-Level der klassischen Zytokine und des Chemokins CXCL10 bestimmt. CXCL10, welches durch Elektroakupunktur sowohl auf Transkriptions- als auch auf Translationsebene hochreguliert wurde, ist notwendig für die Rekrutierung β-Endorphin haltiger Makrophagen in das entzündete Gewebe und für die antinozizeptive Wirkung der Akupunkturbehandlung. Ein antiinflammatorischer Effekt der Akupunkturbehandlung äußerte sich durch die Reduktion von TNF-α und IL-1β und ein erhöhtes IL-13. Das einzige hochregulierte proinflammatorische Zytokin war IFN-γ. Ein Teil der entzündungshemmenden Wirkung, die Reduktion der proinflammatorischen Zytokine TNF-α und IL-1β, wird durch Adenosin-2B-Rezeptoren vermittelt, welche bekannt sind für ihre Rolle in der „Deaktivierung“ IFN-γ-stimulierter Makrophagen. Diese Ergebnisse verweisen auf die bisher unbekannte Verbindung zwischen chemokinvermittelter peripherer, opioidabhängiger Antinozizeption durch Elektroakupunktur. Sie erweitern das Verständnis für das Zusammenspiel von Immunzellen, Adenosin und Akupunktur. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um neuroimmunologische Verbindungen zu klären und die Wirkungen durch die Nadelinsertion mit Effekten in der entfernten Rattenpfote besser zu verstehen. N2 - This work is based on a rat model with complete Freund's adjuvant (CFA)-induced hind paw inflammation. Animals were treated twice with electroacupuncture eliciting long-term antinociception, which depended on peripheral opioids. In a next step we wanted to study acupuncture mediated changes in cytokine and chemokine profiles and their contribution to antinociceptive and anti-inflammatory mechanisms. For the measurement of protein and mRNA levels of classical cytokines and the chemokine CXCL10 ELISA and real-time PCR were used. CXCL10, which was upregulated on transcriptional and translational level, increased infiltrating β-endorphin containing macrophages within the inflamed tissue and was necessary for the antinociceptive effect of acupuncture treatment. Anti-inflammatory effects were seen in changed cytokine profiles with decreased TNF-α and IL-1β and increased IL-13. The only pro-inflammatory cytokine which was upregulated was IFN-γ. The anti-inflammatory effect caused by the changed cytokines may partly be mediated by Adenosine-2B Receptors, known for their deactivation of IFN-γ stimulated macrophages. In summary these results show a novel connection of chemokine-mediated, peripheral, opoid-dependent antinociception in electroacupuncture. They expand our understanding of the interaction of immune cells, adenosine and acupuncture. More research is needed to examine neuroimmunological mechanisms and the connection between needle insertion and detected effects in the rat paw. KW - Elektroakupunktur KW - Chemokin CXCL10 KW - Entzündung KW - Schmerz KW - Antinozizeption KW - Opioide Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-153261 ER - TY - THES A1 - Sahlbach, Henrike T1 - Toll-like Rezeptoren regulieren die Freisetzung von Opioidpeptiden aus Monozyten T1 - Toll-like receptors control opioid peptide release from monocytes N2 - Schmerz gehört zu den Kardinalsymptomen einer Entzündung. Im Wesentlichen kann die Entstehung von Schmerz am Ort des Entzündungsgeschehens auf das Einwandern (Diapedese) von Leukozyten aus dem peripheren Blut-strom in das Gewebe zurückgeführt werden. Dort findet sowohl die Produktion von Zytokinen und Chemokinen statt, welche weitere Entzündungszellen rekrutieren und die Entzündungsreaktion verstärken, als auch die Freisetzung von Opioidpeptiden, die schmerzlindernd wirken. In Vorarbeiten der Arbeitsgruppe konnte eine Opioidfreisetzung aus neutrophilen Granulozyten nach Stimulation mit bakteriellen Antigenen oder Chemokinen \(in\) \(vitro\) nachgewiesen werden. Diese führen \(in\) \(vivo\) eine Antinozizeption herbei. Für neutrophile Granulozyten wurden der Chemokinrezeptor CXCR1/2 sowie der Formylpep-tidrezeptor als Signal-transmittierende Rezeptoren identifiziert. Über den klassischen Mechanismus der Exozytose gelangt das Beta-Endorphin somit in das Gewebe und interagiert mit Opioidrezeptoren auf primär sensorischen Nervenendigungen. \(in\) \(vivo\) äußerte sich die Freisetzung des Opioidpeptids in einer Anhebung mechanischer Schmerzschwellen, die durch den Opioidrezeptorantagonisten Naloxon aufgehoben werden konnten. Die Bindung, vornehmlich an MOP, führt zur Erniedrigung des cAMP-Spiegels, zur Hyperpolarisation der Nervenzelle und zur Verminderung von Schmerzschwellen. Im Mittelpunkt dieser Arbeit stehen Monozyten als führende Zellpopulation der späten Entzündungsphase. Es sollte untersucht werden, welche Rezeptoren eine Opioidfreisetzung aus Monozyten vermitteln sowie welche intrazellulären Signalwege involviert sind. Humane Monozyten wurden isoliert und \(in\) \(vitro\) mit dem bakteriellen Antigen Lipopolysaccharide (LPS) stimuliert. Dieses steht exemplarisch für mikrobielles Infektgeschehen und Entzündung. In den Zellüberständen wurde mittels ELISA die Beta-Endorphin-Konzentration ermittelt. Weiterhin wurden Opioidgehalt und -freisetzung in der nicht-klassischen CD14+CD16+ Monozytensubpopulation im Vergleich zu klassischen CD14+CD16- Monozyten analysiert. Zur weiteren Aufklärung des Rezeptors, welcher die Opioidfreisetzung vermittelt, wurde der niedermolekulare TLR4-Antagonist TAK-242 genutzt. Wir fanden eine Zunahme der Beta-Endorphin-Freisetzung nach Stimulation mit LPS im Vergleich zur unstimulierten Kontrolle. Eine Zugabe des TLR4-Inhibitors reduzierte die Beta-Endorphin-Freisetzung signifikant. TLR4 agiert somit als PRR für die Opioidfreisetzung aus Monozyten. CD14+CD16+ Monozyten enthalten einen geringeren Anteil an Beta-Endorphin und setzten dementsprechend weniger frei. Ihre Rolle als pro-inflammatorisch und ihre Beteiligung an der Genese inflammatorischer Krankheitsbilder wird dadurch gestützt. Die Signalkaskade, über die diese Freisetzung erfolgt, konnte durch den Einsatz von Rezeptorinhibitoren dahingehend entschlüsselt werden, dass eine Beteiligung des IP3-Rezeptors sowie von intrazellulärem Calcium wichtig ist. Ferner wurde evident, dass auch eine basale Freisetzung existiert, die über denselben Weg verläuft. Durch die Behandlung mit dem TLR4-Antagonisten TAK-242, der die Freisetzung von Beta-Endorphin \(in\) \(vitro\) unterdrückt, wird auch die analgetische Wirkung von LPS \(in\) \(vivo\) aufgehoben. TLR4 Agonisten sind daher potentielle alternative Analgetika, welche die endogene Schmerzkontrolle unterstützen könnten. Jedoch fließen viele Wechselwirkungen wie z.B. proalgetische Wirkungen von TLR4 in das komplexe Gefüge der Immunzellantwort ein. Diese wurden nicht weiter untersucht. Vor einer klinischen Anwendung müssten solche Effekte näher betrachtet werden. N2 - Endogenous opioids from monocytes mediate tonic endogenous antinociception in the late phase of inflammation. Monocytes expressing TLR4 dose-dependently released \(\beta\)-END after stimulation with lipopolysaccharide (LPS) dependent on intracellular calcium. \(in\) \(vitro\) \(\beta\)-endorphin (\(\beta\)-END) content increased during human monocyte differentiation as well as in anti-inflammatory CD14\(^+\)CD16\(^-\) monocytes. Peripheral TLR4 acts as a counter-regulatory mechanism for inflammatory pain \(in\) \(vivo\), and increases the release of opioid peptides from monocytes \(in\) \(vitro\). TLR4 antagonists as new treatments for sepsis and neuropathic pain might unexpectedly enhance pain by impairing peripheral opioid analgesia. KW - Monozyt KW - Toll-like Rezeptoren KW - Endorphin KW - Opioide KW - Schmerzforschung KW - Opioide KW - Toll like receptors KW - analgesia KW - inflammatory pain KW - endogenous opioids KW - Schmerz Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-150479 ER - TY - THES A1 - Projahn, Holger T1 - Synthese, Stereochemie und pharmakologische Charakterisierung von 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan Derivaten als selektive kappa-Agonisten T1 - Synthesis, stereochemistry and pharmacological characterization of 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivates as selective kappa-agonists N2 - In der vorliegenden Arbeit wird die Synthese von verschiedenen bicyclischen Substanzklassen gemäß des folgenden Syntheseschemas beschrieben. Es wurden verschiedene 2,4-di-(2-pyridyl)- oder 2,4-di-(3-fluorphenyl)-substituierte 9-Oxo-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-1,5-dicarbonsäurediester (9-Oxo-BNDS: 21-25, 27-55) synthetisiert, welche 1. teilweise als Vorstufen zur Synthese von 1,5-Di-(hydroxymethyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-olen (Triole: 56-65) eingesetzt wurden, 2. teilweise als Vorstufen zur Synthese von 9-Hydroxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-1,5-dicarbonsäuredimethylestern (9-OH-BNDS: 66-69) verwendet wurden, die ihrerseits zu 9-O-Acyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-1,5-dicarbonsäuredimethylestern (9-OAc-BNDS: 70-76) umgesetzt wurden oder 3. als Vorstufe zur Synthese der 9-Oxo-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-1,5-dicarbonsäure 26 dienten. Die 9-Oxo-BNDS wurden aus den kommerziell erhältlichen Aceton-1,3-dicarbonsäuredimethyl- (ADS-Me), -ethylester (ADS-Et) oder den ADS 1-3 synthetisiert, die ihrerseits ausgehend von ADS-Me und den entsprechenden Alkoholen durch Umesterung hervorgehen. Die ADS wurden durch eine Mannich-Kondensation mit zwei Äquivalenten eines aromatischen Aldehyds und einem Äquivalent eines primären Amins in MeOH zu den entsprechenden 4-Piperidon-3,5-dicarbonsäureestern (PDS: 4-20) umgesetzt, die wiederum ebenfalls durch eine Mannich-Kondensation mit zwei Äquivalenten Formaldehyd und einem Äquivalent eines primären Amins in THF oder Aceton zu den entsprechenden 9-Oxo-BNDS reagieren. Dieser Syntheseschritt wurde hinsichtlich Ausbeute, Vereinfachung und Beschleunigung der Aufarbeitung optimiert. Die Stereochemie der so erhaltenen 9-Oxo-BNDS, die in Abhängigkeit vom Substitutionsmuster als cis- oder trans-Isomere entstehen, konnte mittels NMR-Spektroskopie aufgeklärt werden. Der 1,5-Dibenzylester 25 konnte durch katalytische Hydrierung mit Pd/C als Katalysator in EtOAc zur freien 1,5-Dicarbonsäure 26 umgesetzt werden. Die Triole 56-62 wurden ausgehend von den 9-Oxo-BNDS HZ2, 3FLB, 21-24, 28, 33 in einer Eintopfsynthese mittels NaBH4 in THF/MeOH durch Reduktion hergestellt. Die N3- und/oder N7-benzyl-substituierten Triole 57-59 wurden mittels katalytischer Hydrierung mit Pd/C als Katalysator in MeOH zu den entsprechenden NH-substituierten Triolen 63-65 umgesetzt. Mit Hilfe von selektiven 1D-NOESY-Messungen konnte die Stereochemie der Triole bezüglich der Stellung der Hydroxygruppe an C9 zugeordnet werden. Die 9-OH-BNDS 66-69 wurden durch Reduktion der entsprechenden 9-Oxo-BNDS HZ2, 3FLB, 32, 33 mit Na(CN)BH3 in MeOH synthetisiert. Die Reduktion verläuft nicht stereoselektiv, sodass die dabei entstehenden 9-OH-BNDS als Diastereomerengemische durch syn/anti-Isomerie der C9-OH-Gruppe anfallen. Das Diastereomerengemisch 66 konnte durch präparative Säulenchromatographie in die beiden reinen Isomere 66a (anti) und 66b (syn) getrennt werden. Das Gemisch 67 konnte durch Entwicklung einer HPLC-Methode und anschließender Übertragung auf ein Flashchromatographiesystem präparativ in die diastereomerenreinen Isomere 67a (anti) und 67b (syn) getrennt werden. Die stereochemische Zuordnung der Konfiguration an C9 wurde durch selektive 1D-NOESY-Messungen erreicht. Die Synthese der 9-OAc-BNDS 70-76 erfolgte durch Umsetzen des entsprechenden 9-OH-BNDS 66a, 67a, 67-69 mit einer äquimolaren Menge eines entsprechenden Carbonsäurechlorids und DBU als Hilfsbase in CHCl3. Im Fall der Synthese von Verbindung 76 musste das eingesetzte Decanoylchlorid mit Zinkstaub aktiviert werden. Die Zuordnung der Stereochemie der so erhaltenen Verbindungen basiert auf selektiven 1D-NOESY-Messungen. Die Verbindungen 25-27, 31, 56, 60, 63-66, 66a/b, 67, 67a/b, 70a, 71, 71a wurden auf pharmakologische Affinität zum kappa-Opioidrezeptor (OR) untersucht. Dadurch konnten die Verbindungen 71, 71a und 67a/b als hochaffine Liganden des kappa-OR identifizert werden. Durch die qualitative Analyse der Struktur-Wirkungs-Beziehungen, die auf dem Vergleich der pharmakologischen Daten dieser Arbeit und vorangegangener Arbeiten basiert, konnten folgende Anforderungen an selektive Liganden des kappa-OR mit 3,7-Diazabicyclo[3.3.1]nonan-Grundgerüst ermittelt werden: 1. Das Grundgerüst sollte an Position 2/4 mit 2-Pyridylresten substituiert sein. 2. An Position N3 und N7 dürfen keine Substituenten angebracht sein, die größer als ein Methylrest sind. 3. Das Molekül sollte an Position 1/5 mit Methylestergruppen versehen sein. 4. Der 3,7-Diazabicyclus kann an Position 9 eine -OH, -OAc oder möglicher-weise auch entsprechende, sterisch anspruchsvollere Funktionen besitzen. 5. Die Stellung des Substituenten an Position 9 sollte vorzugsweise anti-konfiguriert sein, bezogen auf den höher substituierten Piperidinring. N2 - The aim of the present work was the synthesis of several bicyclic compound classes as described in the following synthetic pathway. Various 2,4-di-(2-pyridyl)- or 2,4-di-(3-fluorphenyl)-substituted 9-oxo-3,7-diazabicyclo[3.3.1]-nonan-1,5-dicarboxylates (9-Oxo-BNDS: 21-25, 27-55) have been synthesized, which 1. were partially used as templates for the synthesis of 1,5-di-(hydroxymethyl)-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-oles (trioles: 56-65), 2. were partially used as starting compounds for the synthesis of dimethyl-9-hydroxy-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-1,5-dicarboxylates (9-OH-BNDS: 66-69), which in turn were used for the preparation of dimethyl-9-O-acyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-1,5-dicarboxylates (9-OAc-BNDS: 70-76), 3. served as starting compound for the synthesis of the 9-oxo-3,7-diazabicyclo-[3.3.1]nonan-1,5-dicarboxylic acid 26. The 9-Oxo-BNDS were prepared starting from the commercially available di-methyl- (ADS-Me) or diethylacetone-1,3-dicarboxylate (ADS-Et) or the ADS 1-3, which themselves were synthesized by transesterification of ADS-ME with the corresponding alcohols. The ADS were converted to the respective 4-piperidon-3,5-dicarboxylates (PDS: 4-20) by means of a Mannich-condensation with two equivalents of an aromatic aldehyde and one equivalent of a primary amine in MeOH as a solvent. The PDS were subjected to a second Mannich-condensation with two equivalents of formaldehyde and one equivalent of a primary amine in THF or acetone to form the corresponding 9-Oxo-BNDS. This step was optimized with respect to the yields, simplification and acceleration of the refurbishment. The stereochemistry of the so achieved 9-Oxo-BNDS, which can emerge as cis- or trans-isomers dependent on their substitution pattern, was elucidated by means of NMR-spectroscopy. The dibenzylcarboxylate 25 could be converted to the free dicarboxylic acid 26 by means of catalytic hydrogenation with Pd/C as catalyst in EtOAc as solvent. The trioles 56-62 were synthesized starting from the the 9-Oxo-BNDS HZ2, 3FLB, 21-24, 28, 33 in a one-pot-reduction-step by means of NaBH4 in THF/MeOH. The N3- and/or N7-benzyl-substituted trioles 57-59 were converted to the respective NH-substituted trioles 63-65 by catalytic hydrogenation with Pd/C in MeOH. The assignment of the hydroxy-group at C9 was achieved via selective 1D-NOESY measurements. The 9-OH-BNDS 66-69 were perpared by reduction of of the appropriate 9-Oxo-BNDS HZ2, 3FLB, 32, 33 with Na(CN)BH3 in MeOH. The reduction does not proceed in a stereoselective manner, which in consequence leads to the isolation of syn/anti-isomers with respect to the hydroxygroup at C9. The isomeric mixture 66 could be resolved into both pure isomers 66a (anti) and 66b (syn) by means of preparative column chromatography. The isomeric mixture 67 was separated in order to obtain the pure isomers 67a (anti) and 67b (syn) by preparative flash-chromatography. The stereochemical assignment of the hydroxygroup at C9 was accomplished by selective 1D-NOESY measurements. The synthesis of the 9-OAc-BNDS 70-76 was carried out by reaction of the respective 9-OH-BNDS 66a, 67a, 67-69 with an equimolar amount of the congruent acylchloride and DBU as an auxilary base in CHCl3. In the case of compound 76 the deployed decanoylchloride had to be activated with zinc dust. The stereochemical assignment of the so obtained compounds is based on selective 1D-NOESY measurements. The compounds 25-27, 31, 56, 60, 63-66, 66a/b, 67, 67a/b, 70a, 71, 71a were investigated with respect to their pharmacological affinity to the kappa-opioid receptor (OR). Compounds 71, 71a and 67a/b were identified to be highly affine ligands to the kappa-OR. By means of the analysis of structure-affinity-relationships, which are based upon the comparison of the pharmacological data of the present work and previous findings, the following prerequisites for high affinity towards the kappa-OR were derived for compounds bearing the 3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonan-skeleton: 1. The skeleton at position 2/4 should be substituted by 2-pyridyl moieties. 2. No substituents being larger than a methyl-group should be attached to the nitrogens N3 and N7. 3. The molecule should carry a methyl carboxylate at positions 1/5. 4. The 3,7-diazabicycle may possess a -OH, -OAc or probably a respective, even sterically larger substituent at position 9. 5. The orientation of the substituent at position 9 should be preferably of anti-configuration according to the higher substituted piperidine ring. KW - Opioide KW - Rezeptor KW - Diazabicyclononanone KW - Chemische Synthese KW - Stereochemie KW - Synthese KW - Pharmakologie KW - Opioide KW - Kappa KW - Diazabicyclononan KW - Synthesis KW - Pharmacology KW - Opioids KW - Kappa KW - Diazabicyclononane Y1 - 2005 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-14072 ER -