TY - THES A1 - Zechner, Martin T1 - Quantifizierung morphologischer Veränderungen an Neuronen der lateralen Amygdala in SPRED2-defizienten Mäusen T1 - Quantification of morphological changes on lateral amygdala neurons in SPRED2-deficient mice N2 - In der vorliegenden Dissertation wurden die Folgen einer SPRED2-Defizienz in einem Knockout Mausmodell untersucht. Dabei wurde insbesondere die mögliche Verbindung zur Zwangsstörung, einer psychiatrischen Erkrankung beleuchtet. Das SPRED2-Protein kommt im menschlichen Körper in zahlreichen Geweben vor, besonders im Hirn wurde eine ubiquitäre Expression nachgewiesen und ein Zusammenhang mit der Neurogenese und neuronaler Differenzierung vermutet. Seine regulatorische Funktion besteht in einer inhibitorischen Wirkung auf den BDNF/TrkB-ERK-Signalweg, welcher u.a. für die Transkription neuronaler Gene verantwortlich ist. Die verwendeten SPRED2-defizienten Mäuse wurden durch Insertion eines Gene-Trap Vektors in das Spred2-Gen generiert. Die Insertion verhindert letztendlich die korrekte Translation des Proteins. Von der durch weitere Verpaarung entstehenden SPRED2-Knockout Mauslinie wurden ausschließlich männliche Tiere verwendet. Im Rahmen einer SPRED2-KO-Studie von der AG Schuh des Physiologischen Instituts der Universität Würzburg, die u.a. die Entgleisung der HHNA mit resultierendem erhöhten Stresshormonspiegel und eine Dysregulation des Mineralhaushaltshormons Aldosteron zeigte, wurden bei den Versuchstieren zwanghafte Verhaltensmuster beobachtet. Daraufhin wurden elektrophysiologische Messungen durchgeführt, die auf eine Anomalie in der synaptischen Übertragung zwischen Thalamus und Amygdala hindeuteten. Erhöhte Effizienz und Erregbarkeit der amygdaloiden Neuronen führten zu der morphologischen Untersuchung, die im Rahmen dieser Arbeit durchgeführt wurden. Da die Afferenzen des Thalamus vorwiegend in den lateralen Kern der Amygdala projizieren, wurde zunächst dieser betrachtet. Ziel der Untersuchung war es, Erkenntnisse darüber zu erlangen, ob der Knockout des SPRED2-Proteins in Mäusen zu einer veränderten Morphologie der Neuronen der lateralen Amygdala führt. Falls dies der Fall sein sollte, könnte damit zumindest ansatzweise das zwanghafte Verhalten der SPRED2-defizienten Mäusen erklärt werden. Die Hirne der Versuchstiere wurden nach der Golgi-Cox-Imprägnierung nach Glaser und Van der Loos und der Einbettung in Celloidin in 150 μm dicke Scheiben geschnitten und anschließend mithilfe eines Hellfeld-Mikroskops und des Neurolucida-Systems analysiert. Quantitativ erfasst und analysiert wurden pyramidale Klasse 1-Neuronen der lateralen Amygdala inklusive absoluter Anzahl und Dichte der Spines an ihren Dendriten. Die Untersuchung zeigte bei SPRED2-KO-Mäusen eine signifikante Erhöhung der mittleren Länge des apikalen Dendriten in Branch order 3 und eine tendenzielle Erhöhung der Gesamtzahl der Spines an den Dendriten in Branch order 1-3 gegenüber den Wildtyp-Mäusen. Daraus lässt sich folgern, dass ein Knockout des SPRED2-Proteins sich auf die Morphologie der Neuronen der lateralen Amygdala auswirkt. Die erhöhte mittlere Länge des apikalen Dendriten in Branch order 3 und die tendenziell erhöhte Spine-Anzahl korrelieren mit der gesteigerten synaptischen Übertragung und Erregbarkeit an amygdaloiden pyramidalen Neuronen. Auf molekularer Ebene kann die Hyperaktivität der lateralen Amygdala als Folge der fehlenden Inhibition des BDNF/TrkB-ERK-Signalwegs und der dadurch veränderten Expression zahlreicher synaptischer Proteine diskutiert werden. Die veränderte Morphologie der Neuronen in der lateralen Amygdala kann eine Ursache für das zwanghafte Verhalten der Mäuse sein, jedoch ist anzunehmen, dass Zwangsstörungen nicht bloß eine monokausale Ursache haben. Diese Arbeit identifiziert SPRED2 als neuen Regulator der Morphologie und Aktivität von Synapsen und die Amygdala als wichtige Hirnregion bei der Entstehung von Zwangsstörungen. SPRED2 ist somit ein vielversprechender Angriffspunkt für andere und spezifischere Untersuchungen der Hirnfunktion und eine potenzielle genetische Ursache für weitere neurologische Erkrankungen. N2 - In this present dissertation, the consequences of SPRED2-deficiency in a knockout mouse model have been investigated. In particular, the possible connection to the obsessive-compulsive disorder was examined. The SPRED2 protein is found in many tissues in the human body. Especially in the brain, ubiquitous expression was found and a connection to neurogenesis and neuronal differentiation was suspected. Its regulatory function is an inhibitory effect to the BDNF/TrkB-ERK signaling pathway, which amongst others is responsible for the transcription of neuronal genes. The SPRED2-deficient mice used were generated by insertion of a gene trap vector into the Spred2 gene. The insertion ultimately prevents the correct translation of the protein. From the SPRED2 knockout mouse line only male animals were used. As part of a SPRED2-KO study by AG Schuh of the Physiological Institute of the University of Würzburg, which showed, inter alia, the derailment of HHNA resulting in increased stress hormone levels and a dysregulation of the mineral household hormone aldosterone, obsessive behaviors were observed in the experimental animals. Subsequently, electrophysiological measurements were performed indicating an abnormality in synaptic transmission between thalamus and amygdala. Increased efficiency and excitability of the amygdaloid neurons led to the morphological investigation, which were accomplished in the context of this work. Since the afferents of the thalamus predominantly project into the lateral nucleus of the amygdala, it was first considered. The aim of the study was to find out if the knockout of the SPRED2 protein in mice leads to an altered morphology of neurons of the lateral amygdala. If so, it could at least somewhat explain the compulsive behavior of SPRED2-deficient mice. The brains of the test animals were cut into 150 μm slices and, after Golgi-Cox impregnation according to Glaser and Van der Loos, embedded in celloidin and then analyzed using a bright field microscope and the Neurolucida system. Quantitatively, pyramidal class 1 neurons of the lateral amygdala were recorded and analyzed, including the absolute number and density of the spines at their dendrites. The study showed a significant increase in the mean length of the apical dendrites in branch order 3 in SPRED2-KO mice and a tendency to increase the total number of spines on the dendrites in branch order 1-3 compared to the wild-type mice. It can be concluded that a knockout of the SPRED2 protein affects the morphology of the neurons of the lateral amygdala. The increased mean length of the apical dendrites in branch order 3 and the tendency to increased spine counts correlate with the increased synaptic transmission and excitability of amygdaloid pyramidal neurons. At the molecular level, the hyperactivity of the lateral amygdala may be discussed as a consequence of the lack of inhibition of the BDNF/TrkB-ERK pathway and the resulting altered expression of numerous synaptic proteins. The altered morphology of the neurons in the lateral amygdala may be a cause of the compulsive behavior of the mice, but it can be assumed that obsessive-compulsive disorder does not merely have a monocausal cause. This work identifies SPRED2 as a new regulator of morphology and activity of synapses and the amygdala as an important brain region in the development of obsessive-compulsive disorder. SPRED2 is thus a promising target for other and more specific studies of brain function and a potential genetic cause for other neurological disorders. KW - SPRED2 KW - OCD KW - Amygdala KW - SPRED2-defiziente Mäuse KW - Zwangsstörung KW - Ras-Raf-Signalweg Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-172291 ER - TY - THES A1 - Bernhard, Achim T1 - Hirnphysiologische Korrelate der Verarbeitung interner und externer Fehler bei gesunden Versuchspersonen unter Berücksichtigung der ERN/Ne T1 - Monitoring of Internal and External Error Signals N2 - In der vorliegenden Studie wurde eine modifizierte Version des Eriksen Flanker Task verwendet, um ereigniskorrelierte Potentiale (ERPs) aufzuzeichnen und zu beurteilen, ob diese nach Richtigantworten, Falschantworten sowie Richtigantworten mit negativem Feedback ("PC-Fehlern") auftreten. Die bisher beschriebenen Fehlerpotentiale, d.h. die error-related negativity (negativer Peak nach Falschantworten) sowie die error positivity (positiver Peak nach Falschantworten), waren grundsätzlich nach Falschantworten zu beobachten, aber traten nur teilweise nach Richtigantworten mit negativem Feedback auf. Zudem trat eine späte Positivierung ausschließlich im letzteren Fall auf, welche eine bewußte Verarbeitung der unerwarteten Ereignisse widerspiegeln könnte. Diese Ergebnisse widersprechen der Vorstellung, dass die ERN/Ne die Aktivität eines generellen Fehlererkennungssystems des menschlichen Gehirns repräsentiert. N2 - In the present study, a modified version of the Eriksen Flanker Task has been used to study event-related potentials (ERPs) elicited by correct responses, response errors, and invalid negative response feedback following correct button presses ("PC-error trials"). Conventional error potentials (error-related negativity (ERN/Ne); error-positivity (Pe)) were generally observed after incorrect button presses but only partially after negative response feedback in PC-error trials. Furthermore, a late positive deflection occured specifically after PC-errors (late positivity (Pl)), which might reflect a conscious processing of these unexpected events. These results imply some restrictions for the notion that the ERN/Ne reflects the activity of a general and "generic" neural error-detection system in the human brain. KW - Elektroencephalographie KW - Fehlererkennung KW - Operante Konditionierung KW - Ereigniskorreliertes Potenzial KW - Präfrontaler Cortex KW - Zwangsstörung KW - Parkinson-Krankheit KW - Schizophrenie KW - Angststörung KW - Konflikterkennung KW - ERN/Ne KW - Pe KW - Fehlerbeobachtung KW - Anteriorer cingulärer Cortex KW - error-related negativity KW - error positivity KW - event-related potentials KW - Eriksen Flanker Task KW - reinforcement learning theory Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-39804 ER - TY - THES A1 - Renner, Tobias Johann T1 - Die Nogo-Anteriorisierung bei gesunden und zwangserkrankten Kindern und Jugendlichen T1 - The NoGo-anteriorisation in healthy and in obsessive compulsive children and adolescents N2 - In der vorliegenden Studie wurden erstmals Kinder und Jugendliche mit Zwangsstörungen in Hinblick auf eine veränderte Aktivierung von anteriorem cingulärem Cortex (ACC) und präfrontalen Arealen elektrophysiologisch untersucht. Zur Durchführung der Studie wurde als Paradigma ein cued Continuous Performance Test (cCPT) mit Aufgabenstellung zu Exekution und Inhibition vorbereiteter motorischer Reaktionen gewählt. In der Auswertung der Daten lag ein besonderer Schwerpunkt auf der Nogo-Anteriorisierung (NGA), die in der topographischen Analyse des ereigniskorrelierten Potentials P300 speziell die Aktivierung von ACC und präfrontalen Arealen erfasst. Um Vergleichswerte von gesunden Kindern und Jugendlichen zu erhalten und zugleich die NGA als elektrophysiologischen Parameter für das Kindes- und Jugendalter in Hinblick auf Auftreten und Beeinflussung durch Alter und Geschlecht zu validieren, wurden gesunde Probanden im Alter von 10 bis 17 Jahren mit einem ausgewogenem Verhältnis der Geschlechter mit dem identischen Studiensetting untersucht. Dabei konnte erstmals für ein kontinuierliches Altersspektrum für Kinder und Jugendliche gezeigt werden, dass die NGA bei älteren Kindern und Jugendlichen als stabiler elektrophysiologischer Parameter auftritt und zur Untersuchung von hirnelektrischer Aktivierung bei psychiatrisch erkrankten Kindern und Jugendlichen qualifiziert. In Übereinstimmung mit den Daten von Erwachsenen ergab sich kein geschlechtsspezifischer Einfluss; auch die mit dem Lebensalter zunehmende Frontalisierung der hirnelektrischen Aktivierung konnte für Kinder und Jugendliche nachvollzogen werden. Die Ergebnisse für jüngere Kinder, die nicht durchgängig eine NGA aufweisen, sind kongruent zu Vorbefunden und könnten einen Hinweis auf eine entwicklungsabhängige Ausbildung der NGA sein. Der Vergleich der Daten von Kindern und Jugendlichen mit Zwangsstörungen mit gesunden Gleichaltrigen zeigte keine signifikanten Unterschiede in der Ausprägung der NGA, die Hypothese einer differierenden Aktivierung von ACC und präfrontalen Arealen ist demnach nicht bestätigt. Unterschiede ergaben sich in den Verhaltensdaten, hier wiesen die Kinder und Jugendlichen mit Zwangsstörungen mehr falsche positive Fehler auf. Ebenfalls verändert war die Latenz der P300 für die Bedingung Go, die für die Patientengruppe verlängert war. Aus diesen Daten ergeben sich Hinweise auf eine veränderte initiale Informationsverarbeitung bei Kindern und Jugendlichen mit Zwangsstörungen in Aufgaben zu motorischer Reaktion. Eine weitere Schlussfolgerung dieser Studie geht aus den deutlichen Unterschieden zu den Daten von erwachsenen Probanden mit Zwangsstörungen hervor. Während bei den gesunden Kindern und Jugendlichen eine Entwicklung hin zu den Daten gesunder Erwachsener gezeigt werden konnte, weisen die differierenden Daten bei den Patienten mit Zwangsstörungen auf abweichende neurophysiologische Abläufe hin, wodurch die Hypothese einer für das Kindes- und Jugendalter spezifischen Pathophysiologie bei Zwangsstörungen gestützt und der weitere Bedarf an eigenständigen Studien mit Kindern und Jugendlichen zu psychiatrischen Erkrankungen unterstrichen wird. N2 - In this electrophysiological study the activation of the anterior cingulate cortex (ACC) and prefrontal areas in children and adolescents affected by obsessive compulsive disorders (OCD) has been investigated. To test executive and inhibitory function of prepared motoric responses, a cued Continuous Performance Test (cCPT) was applied. Data analysis focussed on the NoGo-anteriorisation (NGA), indicating activation of the ACC and prefrontal areas in the topographical analysis of the event-related potential P300. A healthy control group consisting of probands in the age of 10 to 17 years was investigated to validate the NGA as an electrophysiological parameter in childhood and adolescence. This control sample was balanced in gender and age. The results of this study validated the NGA as a stable electrophysiological marker in elder children and adolescents. The NGA can be applied in investigations on activation of prefrontal areas in children and adolescents affected by psychiatric disorders. In concordance to previous data on adults no influence of gender was detected; also, the positive correlation between age and increasing activation of frontal brain areas was confirmed in children and adolescents. In some of the younger children the NGA was not present. These findings are congruent to previous reports and indicate that the NGA could be developed during the development of the brain. Comparative analysis of the NGA revealed no significant difference between healthy and obsessive compulsive children and adolescents. An altered activation of the ACC and prefrontal areas was not detected. In behavioural data probands affected by OCD committed significantly more omission errors. Latency of P300 in the condition Go was prolonged in patients. These data suggest a potentially altered initial processing of information during tasks on motor response in obsessive compulsive children and adolescents. While development of performance and electrophysiological activation of healthy children and adolescents is conform with data on healthy adults, the comparison to results of previous studies on adult patients affected by OCD reveals clear differences to children. This indicates a differing neurophysiological activation in OCD according to age of onset, endorsing the hypothesis that in childhood and adolescence OCD features a specific pathophysiology. This emphasizes the urge of discrete studies on psychiatric disorders in childhood and adolescents. KW - EEG KW - NGA KW - ERP KW - Entwicklung KW - Zwangsstörung KW - EEG KW - NGA KW - ERP KW - development KW - OCD Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-22778 ER - TY - THES A1 - Klampfl, Karin Maria T1 - Komorbidität bei Kindern und Jugendlichen mit einer Zwangsstörung T1 - Comorbidity in children and adolescents with obsessive-compulsive disorder N2 - Thema der vorliegenden Arbeit war die Erfassung und Beschreibung der psychiatrischen Komorbidität bei Kindern und Jugendlichen mit einer Zwangsstörung. An vier deutschen Universitätskliniken für Kinder- und Jugendpsychiatrie wurden konsekutiv 55 Kinder und Jugendliche mit juveniler Zwangsstörung im Hinblick auf Art und Ausprägung ihrer Zwangssymptomatik sowie hinsichtlich komorbid vorliegender psychiatrischer Störungen mit standardisierten Instrumenten untersucht. Die beschriebene Patientenstichprobe zeigte bezüglich klinischer und epidemiologischer Merkmale große Übereinstimmung mit den bisher epirisch gewonnenen Daten. Es konnte gezeigt werden, dass bei Kindern un Jugendlichen mit Zwangsstörung von einer hohen Zahl komorbider psychischer Störungen auszugehen ist, wobei Angststörungen, affektive Störungen und expansive Störungen (Hyperkinetisches Syndrom, Störung des Sozialverhaltens)am häufigsten zu diagnostizieren waren, gefolgt von Essstörungen und Tics. Die genaue Erhebung des Verteilungsmusters der komorbiden Störungen ist nicht nur von therapeutischer Relevanz, sondern kann auch einen Beitrag leisten, Untergruppen der juvenilen Zwangsstörung zu identifizieren und möglicherweise Rückschlüsse auf die Entstehung der Erkrankung zu ziehen. N2 - To analyze the kind and frequency of psychiatric comorbidity in children and adolescents with obsessive-compulsive disorder (OCD) 55 boys and girls were investigated with standardized instruments at four German university departments of child and adolescent psychiatry. Compared with the epidemiological and clinical features of peadiatric patients of former clinical studies our sample seemed representative. As a result psychiatric comorbidity was very common in both children and adolescents especially with anxiety-disorders, affective disorders and expansive behaviour disorders. Eating disorders and Tics also were found as comorbid conditions of juvenile OCD. The knowledge of these comorbid disorders is not only essential for the treatment it may also help to define subgroups of patients and thus to find out more of the origin and history of the illness. KW - Zwangsstörung KW - Kinder KW - Jugendliche KW - Komorbidität KW - obsessive-compulsive disorder KW - children KW - adolescents KW - psychiatric comorbidity Y1 - 2003 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-8139 ER -