TY - THES A1 - Camara, Monika T1 - Die Rolle der CD8+ T Zellen in der Pathogenese der Experimentellen Autoimmunen Enzephalomyelitis in der Lewis Ratte T1 - The role of CD8+ T cells in the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis in Lewis rats N2 - Multiple Sclerosis (MS) and its corresponding animal model Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE) are autoimmune diseases of the central nervous system (CNS). Besides CD4+ T cells specific for myelin-derived antigens CD8+ T cells additionally contribute to the pathogenesis of that disease. However, the role of CD8+ T cells during the induction phase of the disease outside the CNS has not been clarified so far. Thus the contribution of CD8+ T cells to the immunopathogenesis of EAE in the Lewis rat was investigated in this work. For that purpose active EAE was induced in normal Lewis rats and animals that were deficient for CD8+ T cells due to the application of CD8-specific monoclonal antibodies. The CD8-depleted animals showed diminished disease activity in comparison to control rats. Equally, CD8-knockout rats, characterized by the absence of functional CD8+ T cells, developed clearly reduced symptoms of the disease in comparison to wild type littermates. Reduced disease activity of the CD8-deficient animals was accompanied by reduced infiltration of T cells and macrophages into the CNS. In the draining lymph nodes activated gpMBP-specific CD4+ T cells could be detected in the absence of CD8+ T cells, but they produced less amounts of proinflammatory cytokines like interferon-gamma than CD4+ T cells of normal rats. Obviously in the active EAE, myelin-specific CD4+ T cells are not able to differentiate completely into effector cells and invade the CNS upon absence of CD8+ T cells. In contrast fully differentiated encephalitogenic CD4+ effector cells equally potently induced EAE upon transfer into either normal or CD8-deficient rats. Hence, the pathogenic potential of completely differentiated CD4+ effector cells does not depend on the presence of CD8+ T cells. With the help of a rat-IFN-gamma ELISpot interferon-gamma-producing gpMBP-specific CD8+ T cells were detected in animals immunized with gpMBP. To directly detect gpMBP-specific CD8+ T cells, RT1.Al-Ig dimeres were generated and loaded with different gpMBP-derived peptides. Indeed, CD8+ T cells specifically recognizing RT1.Al-Ig dimeres loaded with gpMBP125-133 could be detected in the draining lymph nodes of rats, immunized with gpMBP in CFA. The results of this work allow the conclusion that in the EAE of the Lewis rat interferon--producing CD8+ T cells interact with myelin-specific CD4+ T cells, thus licensing these cells to differentiate into CNS invading effector cells. N2 - Die Multiple Sklerose (MS) und ihr Tiermodell, die Experimentelle Autoimmune Enzephalomyelitis (EAE), sind Autoimmunerkrankungen des Zentralen Nervensystems (ZNS). Neben myelinspezifischen CD4+ T-Zellen tragen auch CD8+ T-Zellen zur Pathogenese dieser Erkrankungen bei. Allerdings ist die Rolle der CD8+ T-Zellen während der Induktionsphase der Erkrankung außerhalb des ZNS noch unklar. In dieser Arbeit wurde daher der Beitrag der CD8+ T-Zellen in der EAE der Lewis-Ratte näher untersucht. Dazu wurde die Krankheitsaktivität der aktiven EAE in normalen Lewis-Ratten mit Tieren verglichen, in denen die CD8+ T-Zellen durch CD8-spezifische monoklonale Antikörper depletiert wurden. Die CD8-depletierten Tiere zeigten dabei eine verminderte Krankheitsaktivität im Vergleich zu den Kontrolltieren. Ebenso entwickelten CD8 knockout Ratten, die durch die Abwesenheit funktionsfähiger CD8+ T-Zellen gekennzeichnet sind, deutlich reduzierte Krankheitssymptome im Vergleich zu wildtypischen Tieren. Die reduzierte Krankheitsaktivität in den CD8-defizienten Tieren war von einer verminderten Infiltration von T-Zellen und Makrophagen in das ZNS begleitet. Zwar konnten aktivierte gpMBP-spezifische CD4+ T-Zellen in den drainierenden Lymphknoten von CD8-depletierten Ratten detektiert werden, diese produzierten jedoch in deutlich reduziertem Umfang pro-inflammatorische Zytokine wie beispielsweise Interferon-. Offensichtlich können in der aktiven EAE myelinspezifische CD4+ T-Zellen in Abwesenheit von CD8+ T-Zellen nicht vollständig zu Effektorzellen differenzieren und infolgedessen das ZNS nicht infiltrieren. Umgekehrt konnten nach adoptivem Transfer von voll ausdifferenzierten enzephalitogenen CD4+ Effektorzellen sowohl in normalen als auch CD8-defizienten Empfängertieren gleich starke Symptome einer AT-EAE beobachtet werden. Die Entfaltung des pathogenen Potentials voll ausgereifter CD4+ Effektorzellen scheint somit nicht von der Präsenz von CD8+ T-Zellen abzuhängen. Mit Hilfe eines Ratten-IFN- ELISpots gelang erstmals die Detektion Interferon--produzierender gpMBP-spezifischer CD8+ T-Zellen in Tieren, die zuvor mit gpMBP immunisiert wurden. Zum direkten Nachweis von gpMBP-spezifischen CD8+ T-Zellen wurden RT1.Al-Ig Dimere generiert und mit verschiedenen gpMBP-Peptiden beladen. Tatsächlich konnten in den drainierenden Lymphknotenzellen von Ratten, die zuvor mit gpMBP in CFA immunisiert wurden, CD8+ T-Zellen detektiert werden, die gpMBP125-133-beladene RT1.Al-Ig Dimere erkennen. Die Ergebnisse dieser Arbeit legen insgesamt den Schluss nahe, dass bei der EAE der Lewis-Ratte Interferon--produzierende CD8+ T-Zellen in der Peripherie mit myelinspezifischen CD4+ T-Zellen interagieren und damit deren Differenzierung zu ZNS-infiltrierenden Effektorzellen ermöglichen. KW - Multiple Sklerose KW - CD8+ T cells KW - Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE) KW - Multiple Sclerosis KW - CD8+ T-Zellen KW - Experimentelle Autoimmune Enzephalomyelitis (EAE) KW - Multiple Sklerose KW - Encephalomyelitis KW - T-Lymphozyt KW - Ratte KW - EAE Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-98497 PB - Journal of Neuroimmunology (2013) ER - TY - THES A1 - Bruder, Jessica T1 - Antigenerkennung bei autoaggressiven Lymphozyten T1 - Antigen recognition of autoaggressive lymphocytes N2 - Millionen Menschen weltweit leiden an den verschiedensten Autoimmunerkrankungen. Diese Krankheiten entstehen, wenn das Immunsystem gesundes körpereigenes Gewebe angreift und zerstört. An der Pathogenese sind sowohl Komponenten des angeborenen Immunsystems als auch Bestandteile des adaptiven Immunsystems, wie Lymphozyten und Antikörper, beteiligt. Da die Ursachen und molekularen Mechanismen der Pathogenese dieser Erkrankungen bis heute weitgehend unbekannt sind, wurden in dieser Arbeit autoaggressive Lymphozyten bei den humanen Autoimmunerkrankungen Polymyositis und Multiple Sklerose näher untersucht. Die Polymyositis ist eine chronisch entzündliche Erkrankung der Skelettmuskulatur. Die Muskelfasern werden dabei von zytotoxischen CD8+ gd-T-Lymphozyten infiltriert, attackiert und schließlich zerstört. In einem seltenen Fall der Polymyositis wurden die Muskelzellen hingegen in ähnlicher Weise von CD8- gd-T-Lymphozyten angegriffen. Die gd-T-Lymphozyten waren monoklonal expandiert und ihr Rezeptor, im Folgenden als M88 bezeichnet, wurde als Vg1.3+Vd2+ identifiziert. Frühere Untersuchungen der Antigenspezifität dieser Zellen zeigten, dass M88 mehrere funktionell und strukturell verschiedene Proteine aus unterschiedlichen Spezies erkennt. Die Bindung erfolgt spezifisch durch die Antigenerkennungsregionen beider Rezeptorketten von M88. In dieser Arbeit wurden verschiedene bakterielle und humane Proteine des Translationsapparates als Antigene von M88 identifiziert. Weitere ausführliche Untersuchungen eines paradigmatischen bakteriellen Antigens, dem Translationsinitiationsfaktor EcIF1, zeigten, dass M88 an Oberflächen-exponierte Konformationsepitope von Proteinen bindet. Interessanterweise erkennt M88 mehrere humane Aminoacyl-tRNA-Synthetasen, Antigene, die in anderen Formen der Myositis von Autoantikörpern angegriffen werden. Diese Beobachtung ergibt eine bemerkenswerte Verbindung zwischen T-Zell- und Antikörper-vermittelten B-Zell-Antworten bei der autoimmunen Myositis. Bei der Multiplen Sklerose ist das zentrale Nervensystem betroffen. Autoaggressive Lymphozyten greifen die Myelinschicht der Nervenzellen im Gehirn und Rückenmark an und zerstören sie. Im Liquor cerebrospinalis von Patienten lassen sich klonal expandierte und affinitätsgereifte B-Zellen sowie „oligoklonale Banden“ (OKB) Antikörper nachweisen. Obwohl diese Merkmale auf eine Antigen-induzierte Immunantwort hindeuten, sind die zugrundeliegenden Antigene und die Rolle der OKB bei der Pathogenese bis heute unbekannt. In dieser Arbeit wurde die Antigenspezifität von fünf IgG OKB-Antikörpern aus drei Patienten untersucht. Durch verschiedene proteinbiochemische Methoden konnten intrazelluläre Kandidatenantigene identifiziert werden. Interessanterweise sind darunter mehrere nukleäre Proteine, die an der Transkriptionsregulation oder der RNA-Prozessierung beteiligt sind. Reaktivitäten gegen intrazelluläre Antigene treten auch bei anderen Autoimmunerkrankungen, wie beispielsweise dem systemischen Lupus erythematodes, auf. Diese Ergebnisse könnten auf einen allgemeinen Mechanismus der Entstehung und Funktion von Autoantikörpern bei diesen humanen Autoimmunerkrankungen hindeuten. N2 - Millions of people worldwide suffer from various autoimmune diseases. These disorders occur if the immune system reacts to and destroys healthy body tissue. Pathogenesis is mediated by components of the innate immune system as well as by constituents of the adaptive immune system, like lymphocytes and antibodies. However, the origin and molecular mechanisms of these diseases remain still largely unknown. Therefore we investigated the role of autoaggressive lymphocytes in the human autoimmune diseases polymyositis and multiple sclerosis. Polymyositis is a chronically inflammatory disease of the skeletal muscles. Cytotoxic CD8+ gd-T lymphocytes invade, attack and finally destroy muscle fibers. However, in a rare variant of polymyositis, muscle fibers are similarly attacked by CD8- gd-T lymphocytes. These gd-T lymphocytes were monoclonally expanded and their receptor, termed M88, was identified as Vg1.3+Vd2+. Previous investigations of the antigen specificity of these cells revealed that M88 recognizes several structurally and functionally different proteins from various species. This recognition is specifically mediated by the antigen recognition sites of both receptor chains of M88. In this work we have identified different bacterial and human proteins of the translation apparatus as antigens of M88. Further detailed investigations of one paradigmatic bacterial antigen, the translation initiation factor EcIF1, have shown that M88 binds to surface-exposed conformational protein epitopes. Interestingly, M88 recognizes several human aminoacyl-tRNA-synthetases. These antigens have been described to be also targeted by autoantibodies in other forms of myositis. This observation reveals a remarkable link between T cell and antibody-mediated B cell responses in autoimmune myositis. In multiple sclerosis the central nervous system is affected. Autoaggressive lymphocytes attack and destroy the myelin sheet of nerve cells of the brain and spinal cord. In the cerebrospinal fluid of these patients clonally expanded and affinity-maturated B cells as well as „oligoclonal band“ (OCB) antibodies can be detected. Although these features indicate an antigen-induced immune response, the underlying antigens and the role of the OCB antibodies in the pathogenesis are still unknown. In this work we describe the antigen specificity of five IgG OCB antibodies from three patients. Through various biochemical methods we have identified intracellular candidate antigens. Interestingly, these include several nuclear proteins involved in transcription regulation and RNA processing. Reactivity against intracellular antigens also occurs in other autoimmune diseases such as systemic lupus erythematosus. These findings suggest a general mechanism for the generation and function of autoantibodies in these human autoimmune diseases. KW - Multiple Sklerose KW - gamma-delta T-Lymphozyten KW - Polymyositis KW - B-Lymphozyten KW - Antikörper KW - Multiple Sklerose KW - gamma-delta T-lymphocytes KW - polymyositis KW - B-lymphocytes KW - antibodies KW - Multiple Sclerosis KW - Polymyositis KW - Lymphozyt KW - Antikörper Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73342 ER - TY - THES A1 - Ott, Stefanie T1 - Analyse des Schulungsbedürfnisses von Multiple-Sklerose-Patienten unter Berücksichtigung von Depressivität und Lebensqualität T1 - Analysis of Education - needs of Patients with multiple sclerosis and the influence of Depression and Quality of life N2 - Kurze Inhaltszusammenfassung in der Originalsprache (deutsch) Multiple Sklerose ist die häufigste neurologische Erkrankung des jungen Erwachsenenalters, bei der es aufgrund noch ungeklärter Ursachen zur Zerstörung der Markscheiden im Zentralnervensystem kommt. Daraus ergibt sich eine Vielzahl von Behinderungen, die prinzipiell alle neurologischen Systeme betreffen können. Neben körperlichen Behinderungen können Depressive Störungen als häufige Begleiterkrankung auftreten. Behinderungen und Depressivität können die Lebensqualität der Patienten stark beeinträchtigen. Häufig fühlen sich Patienten nicht ausreichend über ihre Erkrankung informiert. Da viele Patienten eine aktive Rolle in Entscheidungsprozessen bezüglich ihrer Behandlung wünschen, ist eine adäquate Information jedoch unverzichtbar. Auch hinsichtlich der Krankheitsbewältigung kann Informationsvermittlung hilfreich sein. Bislang ungeklärt ist, inwieweit Patienten den Wunsch bzw. die Bereitschaft äußern, an speziellen Schulungsprogrammen teilzunehmen. In der vorliegenden Querschnittuntersuchung sollte das Schulungsbedürfnis sowie Interessensschwerpunkte der Informationsvermittlung von Patienten mit Multipler Sklerose erfragt werden. Es wurde der Einfluss von Depressivität, Lebensqualität, Grad der Behinderung und Krankheitsdauer untersucht. N2 - MS is one of the most important neurological diseases.Multiple sclerosis is characterized by severe limitations of patients’ quality of life and substantial health care costs. Patient education is part of rehabilitation in chronic diseases.Largely unknown are the patients’ subjective educational needs and largely if MS-Patients want to take part in a special education-programm. KW - Multiple Sklerose KW - Patientenschulungsbedürfnis KW - Patient Education KW - Multiple Sclerosis Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-65239 ER - TY - THES A1 - Yu-Hwa, Huang T1 - The Role of HLA-G-expressing Regulatory T cells in Multiple Sclerosis: A Perspective of Beneficial Inflammation in the Central Nervous System Inflammation T1 - Die Rolle HLA-G-exprimierender regulatorischer T-Zellen in multipler Sklerose: Möglichkeit einer hilfreichen Entzündung bei Entzündungserkrankung des zentralen Nervensystems N2 - Die Regulation von Effektor-T-Zellen ist ein wichtiger Mechanismus zur Kontrolle organspezifischer Entzündungen. Dabei sind regulatorische T-Zellen (Treg) maßgeblich an der Aufrechterhaltung peripherer Immuntoleranz und parenchymaler Immunhomöostase beteiligt. Eine neue Population von humanen, natürlich vorkommenden Treg Zellen wurde durch ihre konstitutive Expression des immuntolerogenen Moleküls HLA-G identifiziert. Im ersten Teil dieser Arbeit wurden die Mechanismen, durch die CD4+ HLA-Gpos Treg Zellen ihre Zielzellen (autologe HLA-Gneg T-Zellen) modulieren, aufgeklärt. Unter Verwendung eines Suppressionsansatzes in Abwesenheit von antigenpräsentierenden Zellen (APC) wurden T-T-Zell-Interaktionen, die die Proliferation von HLA-Gneg T-Zellen hemmen, demonstriert. Diese Suppression, die durch die Stimulierung des T-Zell-Rezeptors auf HLA-Gpos Treg Zellen verstärkt wurde, war unabhängig vom Zell-Zell-Kontakt. Die HLA-Gneg T-Zellen erlangten nach Entfernung der HLA-Gpos Treg Zellen und einer erneuten Stimulierung ihrer T-Zell- Rezeptoren ihre Fähigkeit zur Proliferation wieder. Dies wies auf die Umkehrbarkeit dieser Suppression hin. Darüber hinaus war die HLA-Gpos Treg-vermittelte Suppression entscheidend von der IL-10- Sekretion, nicht jedoch von TGF-β abhängig. Zusammengefasst beschreibt dieser Teil der Arbeit eine detaillierte Charakterisierung der Mechanismen, wie HLA-Gpos Treg HLA-Gneg TZellen supprimieren. Das tiefere Verständnis der Wirkmechanismen von HLA-Gpos Treg könnte in therapeutischen Strategien verwendet werden, in denen die regulatorische Funktion der T-Zell-Suppression verstärkt oder moduliert werden soll. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde die potenzielle Rolle von HLA-Gpos Treg bei der Multiplen Sklerose (MS) untersucht, einer klassischen Autoimmunerkrankung des Zentralnervensystems (ZNS). Im Gegensatz zu Vergleichspatienten mit nicht-entzündlichen Erkrankungen konnte im Liquor von MS Patienten eine erhöhte Anzahl von HLA-Gpos Treg gefunden werden. Diese aus dem Liquor isolierten HLA-Gpos Treg wiesen phänotypische Merkmale von zentralen Gedächtnis-T-Zellen (CD45RA- CD27+) auf, exprimierten den Aktivierungsmarker ICOS sowie deutlich höhere Level des Chemokinrezeptors (CCR) CCR5 und agierten als starke Suppressoren der autologen CD4+ T-Zellproliferation. Durch Verwendung eines in vitro Modells der humanen Bluthirnschranke konnte demonstriert werden, dass HLA-Gpos Treg eine starke Neigung zur Migration haben, die durch die CCR5- Liganden MIP1α und RANTES, nicht jedoch durch MIP3β (Ligand von CCR7) unterstützt wird. Diese Chemokin-induzierte Migration von HLA-Gpos Treg war auch mit einer Steigerung der suppressiven Kapazität nach Zelltransmigration assoziiert. Im Gegensatz zu CD4+CD25+, FoxP3-exprimierenden Treg zeigten HLA-Gpos Treg von MS-Patienten keine beeinträchtigte Funktionalität. Dies deutet auf eine selektive Rekrutierung von HLA-Gpos Treg zu Entzündungsherden im ZNS und ihre Beteiligung an der Bekämpfung der destruktiven Entzündung hin. Die Ergebnisse dieser Studien tragen zum weitergehenden Verständnis der Rolle und Funktion HLA-Gpos Treg Zellen bei und stellen somit ein wichtiges pathophysiologisches Beispiel „gutartiger“ T-Zell-Entzündung während der ZNS Autoimmunität dar, das sowohl aus pathophysiologischer als auch therapeutischer Sicht interessant ist. N2 - Regulation of effector T cells is an important mechanism to control organ-specific inflammation. Thereby regulatory T cells (Treg cells) are essential for maintaining peripheral immune tolerance and for establishing parenchyma immune homeostasis. A novel population of natural human Treg characterized by the constitutive expression of the immune-tolerogenic human HLA-G molecule has been identified. In the first part of the study, we elucidated the mechanism(s) by which CD4+ HLA-Gpos Treg modulates their cellular targets namely autologous HLA-G negative responder T cells (HLAGneg Tresp). Using a suppression system free of antigen-presenting cells (APC), we demonstrate a T-T cell interaction resulting in suppression of HLA-Gneg Tresp. We could also show that this suppression was independent of cell-cell contact. Importantly, stimulus of T cell receptor (TCR) on HLA-Gpos Treg facilitated their suppressive capacity. We also observed that removal of HLA-Gpos Treg from the established co-cultures could restore the ability of HLA-Gneg Tresp to proliferate upon TCR re-stimulation, indicating that the suppression was reversible. Further, HLA-Gpos Treg–mediated suppression was critically depending on the secretion of IL-10 but not TGF-β. Taken together, this part of the work provides an in-depth characterization of the mechanisms of how HLA-Gpos Treg suppresses T responder cells in direct T-T interactions. Understanding the suppressive mechanism used by HLA-Gpos Treg may help to develop therapeutic strategies to modulate regulatory arms of T-cell suppression. In the second part of this study, the potential role of HLA-Gpos Treg in the pathophysiological process of Multiple Sclerosis (MS), a prototypic autoimmune inflammatory central nervous system (CNS), has been investigated. We found that HLA-Gpos Treg are enriched in the cerebrospinal fluid (CSF) from MS patients, but not in non-inflammatory controls. CSFderived HLA-Gpos Treg showed predominance of central memory (CD45RA-CD27+) phenotype, exhibited markers of activation (ICOS), and had significantly higher expression of the inflammatory chemokine receptor CCR5. Importantly, these cells demonstrated as potent suppressors to autologous CD4+ T-cell proliferation. Using an in vitro model of human blood brain barrier, we showed that HLA-Gpos Treg have a strong propensity to migrate, which could be facilitated by MIP1α and RANTES (ligands of CCR5) but not MIP3β (a ligand of CCR7). The HLA-Gpos Treg migration triggered by chemokines was also associated with a gain of suppressive capacity upon cellular transmigration. In contrast to CD4+CD25+ naturally occurring FoxP3-expressing Treg, HLA-Gpos Treg from patients with MS did not exhibit impaired function, suggesting that HLA-Gpos Treg are selectively recruited to the sites of CNS inflammation in an effort to combat destructive inflammation during MS. Our results contribute to the understanding of the role and function of HLA-Gpos Treg and provide an important example of “beneficial” T-cell inflammation in CNS autoimmunity- interesting both from a patho/-physiological and a therapeutically point of view. KW - Regulatorische T-Zellen KW - Multiplen Sklerose KW - HLA-G KW - Zentralnervensystems KW - Chemokinrezeptors KW - Regulatory T cells KW - Multiple Sclerosis KW - HLA-G KW - Central Nervous System KW - Chemokine Receptor Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-39957 ER - TY - THES A1 - Tschakarjan, Senop T1 - Wirksamkeit und Verträglichkeit von Cyclophosphamid bei Multipler Sklerose: Eine retrospektive Analyse T1 - Efficacy and Tolerability of Cyclophosphamide in Multiple Sclerosis: A retrospective Analysis N2 - Cyclophosphamid (Endoxan) ist ein zytostatisches Medikament, welches wegen seiner immunsuppressiven Wirkung eine breite Anwendung in der Therapie systemischer Autoimmunerkrankungen findet. Es wird als Medikation bei schwerer chronisch-progressiver Multipler Sklerose empfohlen, um die weitere Progredienz einzuschränken oder zu verhindern. Bisherige klinische Studien über den Wert dieses therapeutischen Einsatzes liefern aber kontroverse Ergebnisse. Aus diesem Grund erschien es sinnvoll, die über einen längeren Zeitraum an der Neurologischen Universitätsklinik Würzburg mit der Cyclophosphamid-Therapie bei MS-Patienten gesammelten Erfahrungen in einer retrospektiven Analyse darzustellen. Patienten und Methoden: Zwischen 1983 und 2000 wurden 118 MS Patienten (75 Frauen, 43 Männer, durchschnittliches Alter zu Beginn der Therapie 46,6 ± 8,5 Jahre, durchschnittliche Krankheitsdauer zu Beginn der Therapie 9,7 ± 5,1 Jahre) mit Cyclophosphamid behandelt. 103 Patienten (87%) litten an chronisch progressiver MS (69 SPMS, 25 PPMS, 5 CP, 4 CP mit RR) und 2 an einem schubförmigen Verlauf. Bei den meisten Patienten war eine rapide Verschlechterung (Mittlerer EDSS-Wert 6,5), mit Gefahr des Gehverlustes, Grund für den Therapiebeginn. Die Induktionstherapie wurde mit 350 mg/m2 Körperoberfläche Cyclophosphamid, zumeist in Kombination mit 1000mg Methylprednisolon, über 3 - 5 Tage eingeleitet und mit 600 - 1000 mg/m2 in 4 - 12-wöchigen Abständen beibehalten. Die EDSS-Werte wurden zu Beginn, jährlich und nach Beendigung der Therapie erfasst. Der Progressions-Index wurde als Quotient aus EDSS-Wert und Krankheitsdauer definiert. Ergebnisse: 63 Patienten erhielten Cyclophosphamid länger als ein Jahr und wurden eingehender untersucht. Die vorherrschenden Gründe für einen vorzeitigen Therapieabbruch waren weitere Progression (n=18) oder nicht tolerable Nebenwirkungen (n=9). Zwei Patienten nahmen die Therapie nach einer Pause wieder auf. Die länger als ein Jahr behandelten Patienten vertrugen die Therapie gut. Nebenwirkungen wurden von 82 % berichtet, wobei die meisten als mild bezeichnet wurden (WHO Grad 1). Bei 9 % waren sie schwerwiegend (WHO Grad 2), bei weiteren 10 % führten sie zum Therapieabbruch (WHO Grad 3). Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug 28,8 +/- 12,3 Monate, mit einer durchschnittlichen kumulativen Dosis von 12,3 ± 7,4 g. Der durchschnittliche Nachbeobachtungszeitraum betrug 39,3 ± 28,7 Monate. Der mittlere EDSS-Wert stieg signifikant von 5,0 auf 6,25 in den zwei Jahren vor Therapiebeginn, blieb stabil während der Behandlung und stieg nach Beendigung der Therapie weiter auf 7,0. Parallel dazu war der Progressions-Index am höchsten bei Therapiebeginn mit 0,64, fiel zum Ende der Therapie auf 0,50 und sank weiter auf 0,44 während des Follow-Ups. 71% blieben stabil während der Behandlung, 13% verbesserten sich, und 16% verschlechterten sich. Schlussfolgerung: Die Daten dieser retrospektiven Analyse zeigen, dass bei Versagen der Standardtherapie einer schweren chronisch-progredienten Multiplen Sklerose Cyclophosphamid in Form einer Induktionstherapie mit Auffrischzyklen alle 4-12 Wochen im Rahmen einer Eskalationstherapie effektiv und vertretbaren NW eingesetzt werden kann. N2 - Cyclophosphamide is a cytostatic medication is widely appied due to its immuno-suppressive potential in the thapy of auto-immun diseases. It is recommended in the treatment of multiple sclerosis in order to prevent further disease progression although clinical evidence is limited. This retrospective study evaluates clinical data of the University Hospital of Neurology, Wuerzburg. Results: Cyclophosphamid is effective and safe in therapy-refractory Multiple sclerosis. KW - Multiple Sclerosis Society of Canada KW - Multiple Sklerose KW - Cyclophosphamid KW - Eskalationstherapie KW - Multiple Sclerosis KW - Cyclophosphamide KW - Escalation therapy Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-29005 ER -