TY - THES A1 - Albrecht, Jacqueline T1 - Auswirkungen der Herzinsuffizienz und ihrer Komorbiditäten Hypertonie und Diabetes mellitus auf Morphologie und Histologie des Hippocampus am Mausmodell T1 - Effects of heart failure and its comorbidities hypertension and diabetes mellitus on morphology and histology of the hippocampus in the mouse model N2 - In dieser Arbeit wurden die Auswirkungen der Herzinsuffizienz und ihrer Komorbiditäten Hypertonie und Diabetes mellitus auf Morphologie und Histologie des Hippocampus am Mausmodell untersucht. N2 - In this paper we studied the effects of heart failure and its comorbidities hypertension and diabetes mellitus on morphology and histology of the hippocampus in the mouse model. KW - Herzinsuffizienz KW - Hypertonie KW - Diabetes mellitus KW - Hippocampus KW - Depression KW - Kognition KW - Angststörung Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-352568 ER - TY - THES A1 - Seeger, Fabian Reinhard T1 - Moderators of exposure-based treatment outcome in anxiety disorders: an fMRI approach T1 - Moderatoren des Expositionserfolgs bei Angststörungen: ein fMRT-basierter Ansatz N2 - Even though exposure-based cognitive behavioral therapy (CBT) constitutes a first-line treatment for anxiety disorders, a substantial proportion of patients does not respond in a clinically significant manner. The identification of pre-treatment patient characteristics that are associated with treatment outcome might aid in improving response rates. Therefore, the present doctoral thesis aimed at investigating moderators of treatment outcome in anxiety disorders: first, we investigated the neural correlates of comorbidity among primary panic disorder/agoraphobia (PD/AG) and secondary social anxiety disorder (SAD) moderating treatment outcome towards exposure-based CBT. Second, pre-treatment functional resting-state connectivity signatures of treatment response in specific phobia were studied. Within the first study, we compared PD/AG patients with or without secondary SAD regarding their clinical and neurofunctional outcome towards a manualized CBT treatment focusing on PD/AG symptoms. Prior to treatment, PD/AG+SAD compared to PD/AG-SAD patients exhibited a specific neural signature within the temporal lobe, which was attenuated to the level of PD/AG-SAD patients afterwards. CBT was equally effective in both groups. Thus, comorbidity among those two anxiety disorders did not alter treatment outcome substantially. This might be due to the high overlap of shared pathophysiological features within both disorders. In the second study, we assessed pre-treatment functional resting-state connectivity within a sample of spider phobic patients that were treated with massed in virtuo exposure. We found responders already prior to treatment to be characterized by stronger inhibitory frontolimbic connectivity as well as heightened connectivity between the amygdala and regions related to the ventral visual stream. Furthermore, patients demonstrating high within-session extinction exhibited pronounced intrinsic prefrontal connectivity. Our results point to responders exhibiting a brain prepared for the mechanism of action of exposure. Taken together, results highlight the major impact of pre-treatment characteristics on treatment outcome. Both, PD/AG+SAD patients as well as responders within the SpiderVR study exhibited heightened activation or connectivity within the ventral visual pathway and the amygdala. Pronounced visual processing together with enhanced executive control and emotion regulation seem to constitute a fruitful soil for successful exposure. The results provide starting points for personalized treatment approaches in order to improve treatment success in the anxiety disorders. Future studies are needed to investigate the benefit of neuroscientifically informed CBT augmentation strategies such as repetitive transcranial magnetic stimulation. N2 - Obwohl expositionsbasierte kognitive Verhaltenstherapie (KVT) bei Angststörungen als Behandlungsmethode der Wahl gilt, profitieren viele Patient*innen nicht in klinisch bedeutsamer Weise. Durch die Identifikation von Patient*innenmerkmalen mit Bezug zum Therapieerfolg bereits vor Behandlungsbeginn könnte das Therapieansprechen verbessert werden. Die vorliegende Arbeit hat sich daher die Identifikation von Moderatoren des Behandlungserfolgs zum Ziel gesetzt. Zunächst untersuchten wir die neuronalen Korrelate einer Komorbidität zwischen Panikstörung/Agoraphobie und sozialer Phobie (SAD) und deren moderierenden Einfluss auf den Behandlungserfolg. Daneben wurden Merkmale der funktionellen Ruhe-Konnektivität, die mit dem Therapieerfolg bei spezifischer Phobie in Zusammenhang stehen, untersucht. In der ersten Studie untersuchten wir Panikpatient*innen mit und ohne sekundäre SAD in Bezug auf ihr klinisches und neurofunktionelles Behandlungsergebnis unter Anwendung einer manualisierten KVT. Panikpatient*innen mit sekundärer SAD zeigten vor Therapiebeginn im Vergleich zu Panikpatient*innen ohne SAD ein spezifisches Aktivierungsmuster im Temporallappen, welches sich nach der Behandlung dem der Patient*innen ohne SAD anglich. Die KVT war in beiden Gruppen gleich erfolgreich. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine Komorbidität hier keinen substanziellen Einfluss auf den Therapieerfolg hat. Dies könnte in der überlappenden Pathophysiologie begründet sein. In der zweiten Studie untersuchten wir die funktionelle Ruhe-Konnektivität bei Spinnenphobiker* innen, die anschließend mit einer massierten Expositionstherapie in virtueller Realität behandelt wurden. Therapie-Responder waren hierbei durch eine verstärkte inhibitorische fronto-limbische Konnektivität vor Therapiebeginn sowie eine ebenfalls verstärkte Kopplung von Amygdala und Regionen des ventralen Objekterkennungspfades gekennzeichnet. Zugleich wiesen Patient*innen mit hoher within-session Extinktion eine verstärkte intrinsische präfrontale Konnektivität auf. Die Ergebnisse deuten auf eine verbesserte neuronale Vorbereitung auf inhibitorisches Lernen bei Patient*innen mit gutem Therapieansprechen hin. Zusammenfassend unterstreichen die Ergebnisse die Relevanz von Patient*inneneigenschaften für den Therapieerfolg. Sowohl Panikpatient*innen mit sekundärer SAD als auch die Responder der SpiderVR-Studie wiesen erhöhte Aktivierung bzw. Konnektivität zwischen der Amygdala und dem ventralem Objekterkennungspfad auf. Zusammen mit einer stärkeren exekutiven Kontrolle und Emotionsregulation scheint eine verstärkte visuelle Verarbeitung einem guten Therapieerfolg dienlich zu sein. Die Behandlungsergebnisse könnten auf Basis neurowissenschaftlicher Erkenntnisse durch den Einsatz zusätzlicher Methoden wie der repetitiven transkraniellen Magnetstimulation verbessert werden. KW - Angststörung KW - Expositionstherapie KW - funktionelle Magnetresonanztomographie KW - fMRI KW - funktionelle Resting-State Konnektivität KW - Panikstörung KW - Agoraphobie KW - functional resting-state connectivity KW - Exposure treatment KW - spezifische Phobie KW - specific phobia KW - Komorbidität KW - Comorbidity KW - Habituationstraining KW - Funktionelle Kernspintomografie KW - Moderator KW - Sekundärkrankheit KW - Anxiety disorder Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-214356 ER - TY - THES A1 - Siminski, Niklas T1 - Temporal predictability of threat: Evaluation of differential involvement of amygdala and BNST, and relevance for therapy response prediction in spider phobia T1 - Zeitliche Vorhersagbarkeit von Bedrohung: Evaluation der unterschiedlichen Aktivierung von Amygdala und BNST sowie die Relevanz für die Vorhersagbarkeit von Therapieerfolg bei der Spinnenphobie N2 - Predictability of threat is one of the key modulators of neural activity in fear and anxiety-related threat processes and there is a considerable number of studies focusing on the exact contribution of centromedial amygdala and Bed nucleus of stria terminalis (BNST) in animals as well as in humans. In this research field, some studies already investigated the differential involvement of both areas during temporally predictable and unpredictable threat processes in humans. However, these studies showed several limitations e.g. small sample size, no predictable threat conditions, no separation of anticipation and confrontation processes, which should be addressed in future studies. Furthermore, evidence for group-based inter-individual differences of amygdala and BNST activity during predictable and unpredictable threat processes have not been studied extensively. Several studies suggest a relevant role of the amygdala and BNST activity in phobic processes in patients with specific phobia, but no study so far has investigated the exact contribution of centromedial amygdala (CM) and BNST during temporally predictable and unpredictable threat processes in specific phobia. This thesis consisted of three studies and aimed to evaluate the exact contribution of CM and BNST during temporally predictable and unpredictable threat anticipation and confrontation with the use of an optimized functional magnetic resonance imaging (fMRI) paradigm, which aimed to solve methodological limitations of recent studies. Study 1 used a large sample of healthy participants who were grouped based on NPSR1 genotype, and study 2 and study 3 used a sample of patients with spider phobia. In sum, the results of all three studies indicated, that BNST is more relevant for anticipation processes as compared to the CM. Contrary, during the confrontation phase the CM displays a greater relevance for threat confrontation processes. In recent years, various studies have investigated the extent to which treatment success can be predicted in patients with anxiety disorders based on pre-treatment fMRI activity. Therefore, this was investigated for the first time in study 3 in patients with spider phobia during temporally predictable and unpredictable threat processes. Results indicated that independent of temporal predictability lower anterior cingulate cortex (ACC) activity during threat anticipation and engaged BNST during threat confrontation might be benefitting factors for successful therapy response in spider phobia. N2 - Die Vorhersagbarkeit der Bedrohung ist einer der wichtigsten Modulatoren der neuronalen Aktivität bei angst- und furchtbezogenen Bedrohungsprozessen, und es gibt eine beträchtliche Anzahl von Studien, die sich mit der unterschiedlichen Beteiligung der zentromedialen Amygdala (CM) und des Bed nucleus of stria terminalis (BNST) während dieser Prozesse sowohl bei Tieren als auch beim Menschen beschäftigen. In diesem Forschungsfeld untersuchten bereits einige Studien die exakte Beteiligung beider Areale während zeitlich vorhersehbarer und unvorhersehbarer Bedrohungsprozesse beim Menschen. Diese Studien wiesen jedoch einige Limitationen auf (z.B. geringe Stichprobengröße, keine vorhersagbaren Bedrohungsbedingungen, gemeinsame Analyse der Aktivierung über Antizipations- und Konfrontationsphasen hinweg), die in zukünftigen Studien verbessert werden sollten. Zudem gibt es bisher wenige Studien, welche die unterschiedliche Beteiligung der Amygdala und des BNST während Bedrohungsprozessen auf Grundlage gruppenbasierter inter-individueller Unterschiede untersucht haben. Mehrere Studien deuten auf eine erhöhte Aktivierung sowohl der Amygdala als auch des BNST während phobischer Angstprozesse bei Patient*Innen mit einer spezifischen Phobie hin. Allerdings hat bisher jedoch noch keine Studie die Aktivierung der CM und des BNST während zeitlich vorhersagbarer und unvorhersagbarer phobischer Bedrohungsprozesse bei Patient*Innen direkt verglichen. Unter Verwendung eines optimierten funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRT)-Paradigmas, das darauf abzielte, methodische Probleme der bisherigen Studien zu lösen, wurde in dieser Arbeit die unterschiedliche Aktivierung von CM und BNST während zeitlich vorhersehbarer und unvorhersehbarer Bedrohungsantizipation und -konfrontation in einer großen Stichprobe gesunder Teilnehmer, die anhand des NPSR1-Genotyps gruppiert wurden (Studie 1), und Patient*Innen mit einer Spinnenphobie untersucht (Studie 2 und Studie 3). In Summe zeigten die Ergebnisse aller drei Studien, dass im Vergleich zur CM der BNST für Antizipationsprozesse relevanter ist. Hingegen zeigte die CM in der Konfrontationsphase mit einer Bedrohung eine größere Aktivierung als der BNST. In den letzten Jahren haben verschiedene Studien untersucht, inwieweit der Behandlungserfolg bei Patient*Innen mit einer Angststörung anhand der fMRT-Aktivität vor der Behandlung vorhergesagt werden kann. Daher wurde in Studie 3 dies erstmals bei Patient*Innen mit einer Spinnenphobie während zeitlich vorhersehbarer und unvorhersehbarer Bedrohungsprozesse untersucht. Die Ergebnisse deuteten darauf hin, dass eine geringere Aktivität im anterioren cingulären Cortex (ACC) während phobischen Antizipationsprozessen und eine höhere Aktivierung im BNST während der Konfrontation mit phobischen Stimuli günstige Faktoren für den Therapieerfolg bei Spinnenphobie sein könnten. KW - Amygdala KW - fMRI KW - Angststörung KW - Temporal predictability KW - fmri activity KW - amygdala KW - Bed nucleus of stria terminalis KW - spider phobia KW - Corpus amygdaloideum KW - Funktionelle Kernspintomografie Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-246643 ER - TY - THES A1 - Mittermeier, Anna Barbara T1 - Furchtgeneralisierung bei Kindern und Jugendlichen mit internalisierenden Störungen T1 - Fear generalization in children and adolescents with internalizing disorders N2 - In vorgegangenen Studien wurde bei erwachsenen Patienten mit Angststörungen eine verstärkte Furchtgeneralisierung, eine eingeschränkte Fähigkeit zur Reizdiskrimination sowie eine veränderte Aufmerksamkeitsverteilung nachgewiesen. In einer gesunden Studienpopulation konnte bei Kindern eine stärkere Furchtgeneralisierung nachgewiesen werden als bei Erwachsenen. Ihre Generalisierungsgradienten gleichen denen von Erwachsenen mit Angststörung. Möglicherweise haben gestörte Lernprozesse in der Kindheit somit langfristige Effekte auf die Entwicklung von Angststörungen. Obwohl die Vorgänge des Furchtlernens im Kindesalter entscheidend für das Verständnis von Angststörungen sind, gibt es kaum Studien in dieser Altersgruppe. Die vorliegende Studie untersucht die Zusammenhänge von Furchtgeneralisierung und Aufmerksamkeitsprozessen in einer klinischen Population mit internalisierender Störung im Kindes- und Jugendalter. Hierzu durchliefen Kinder und Jugendliche mit internalisierender Störung (n= 49) sowie gesunde Kontrollen (n=48) im Alter von 9 bis 17 Jahre ein Furcht-generalisierungsparadigma mit Diskriminationstraining sowie einen modifizierten Dotprobe mit integriertem Eyetracking. Die Ängstlichkeit wurde mittels verschiedener Angstfragebögen gemessen. Im Generalisierungsparadigma wurden zwei weibliche Gesichter mit neutralem Gesichtsausdruck als Stimuli verwendet, die entweder mit (CS+) oder ohne (CS-) einem 95dB lauten Schrei sowie einem angsterfüllten Gesichtsausdruck gezeigt wurden. Zur Messung der Furchtreaktion wurden subjektive Ratings für Arousal, Valenz und Kontingenz erfasst, zudem wurde die Hautleitfähigkeit gemessen. Zur Auswertung des Dotprobes wurden die Reaktionszeiten und die Initialsakkade erfasst. Die statistische Analyse des Furchtgeneralisierungsparadigmas sowie des Dotprobe-Paradigmas wurde mittels Multivarianzanalysen mit Messwiederholung durchgeführt, gefolgt von t-Tests zur weiterführenden Analyse. Desweiteren wurden die Aufmerksamkeitsreaktionen von nicht-ängstlichen und ängstlichen Teilnehmern in Kategorien eingeteilt und mittels Chi-Quadrat Analysen verglichen. Zur Analyse des Zusammenhangs zwischen Furchtgeneralisierung und Aufmerksamkeitsprozessen erfolgte eine Regressionsanalyse mit einem GS Mittelwert als abhängiger Variable und der Ängstlichkeit und den Aufmerk-samkeitsprozessen als Prädiktoren. Die Ergebnisse bestätigten eine solide Furchtkonditionierung anhand des „Screaming Lady“-Paradigmas in einer klinischen Population, dies war erkennbar an höheren Ratings für den aversiven Stimulus im Vergleich zum sicheren Stimulus in beiden Gruppen. Grundsätzlich höhere Furchtratings sowie höhere Ratings der Generalisierungsstimuli im Vergleich zum sicheren Stimulus wiesen auf eine stärkere Generalisierung in der Untergruppe mit höherem Angst-Trait innerhalb der internalisierenden Probandengruppe hin. Die Analyse der Dotprobe Daten ergab schnellere Reaktionszeiten sowie häufigere Initialsakkaden gegenüber furchteinflößenden Stimuli bei Patienten mit internalisierender Störung. Des Weiteren zeigten sehr ängstliche Probanden häufiger einen Attentional bias im Chi Quadrat Test als nicht-ängstliche Probanden. Dies wies daraufhin, dass sowohl bei Patienten mit internalisierender Störung als auch bei sehr ängstlichen Probanden ein Attentional bias gegenüber furchtrelevanten Stimuli vorliegt. Vor allem bei Kindern mit internalisierender Störung sagten die Ängstlichkeit und veränderte Aufmerksamkeitsprozesse die Ausprägung der Furchtgeneralisierung voraus. Somit kann ein Zusammenhang von veränderten Aufmerksamkeitsprozessen und Furchtgeneralisierung vermutet werden. N2 - Overgeneralization of fear, diminished discrimination skills as well as attentional biases were identified in adult patients with anxiety disorders in preceding studies. In healthy individuals, children display stronger fear generalization than adults. Their generalization gradients resemble those of adults with anxiety disorders. Hence, dysfunctional learning processes during childhood may have long term effects on developing anxiety disorders. Despite the relevance of fear learning in childhood, few studies on the underlying cognitive processes exist. This study investigates the associations of fear generalization with attentional biases in a clinical population of children and adolescents suffering from internalizing disorders. Therefore, children and adolescents with internalizing disorders (n= 49) as well as a healthy control group (n= 48) completed a fear generalization paradigm with discrimination task as well as a modified dot probe task with integrated eye tracking. Trait anxiety was determined by different anxiety questionnaires. The generalization task used two neutral female faces as stimuli which were paired (CS+) or not paired (CS-) with a 95dB loud scream and a fearful facial expression. Fear reactions were measured by subjective ratings of arousal, valence and contingency as well as by skin conductance responses. The dot probe analysis included a comparison of reaction times and initial saccades. Statistical analyses of the fear generalization task and the dot probe were performed by repeated measures ANOVA followed by t-tests for further analysis. Moreover, attentional biases of non-anxious and very anxious participants were classified into categories and compared by Chi square analysis. In order to analyse the associations of fear generalization with attentional biases a regression analysis was conducted with a GS mean value as dependant variable and anxiety scores and attention allocation biases as predictors. Significance levels were set at p=.05. Results showed solid fear conditioning in a clinical population by the “Screaming lady” paradigm with significantly higher ratings for the aversive stimulus compared to the safe stimulus in both groups. Generally higher fear ratings as well as higher ratings of the generalization stimuli compared to the safe stimulus indicated stronger fear generalization in the anxious subgroup among patients with internalizing disorders. In the dot probe analysis, patients with internalizing disorders showed faster reaction times and more initial saccades when confronted with a threatening stimulus. Furthermore, the group of anxious participants displayed a higher frequency of attentional bias in the Chi square analysis compared to the non-anxious subgroup. These results indicate a threat related attentional bias in patients with internalizing disorders as well as in very anxious subjects. Anxiety scores and attentional bias measures predicted the level of generalization in the regression analysis, most notably, in children with internalizing disorders. This indicates combined effects of fear generalization and attentional biases for minor clinical populations. KW - Kinderpsychiatrie KW - Angststörung KW - Furchtgeneralisierung KW - Aufmerksamkeitsprozesse KW - Internalisierende Störung KW - Kindesalter KW - Furchtentwicklung KW - Fear generalization KW - Attentional bias KW - Children KW - Kind KW - Furchtkonditionierung Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-282658 ER - TY - THES A1 - Hamann, Catharina Sophia T1 - Fear and anxiety disorders – interaction of AVP and OXT brain systems with the serotonergic system T1 - Furcht und Angsterkrankungen – Interaktion von AVP und OXT Gehirnsystemen mit dem serotonergen System N2 - Anxiety disorders pose a great burden onto society and economy and can have devastating consequences for affected individuals. Treatment options are still limited to psychopharmacotherapy originally developed for the treatment of depression and behavioral therapy. A combination of genetic traits together with aversive events is most likely the cause of these diseases. Gene x environment studies are trying to find a link between genetic traits and specific negative circumstances. In a first study, we focused on social anxiety disorder (SAD), which is the second most-common anxiety disorder after specific phobias. We used a social fear conditioning (SFC) paradigm, which is able to mimic the disease in a mouse model. We wanted to investigate protein levels, as well as mRNA expression of immediate early genes (IEGs), to determine brain areas affected by the paradigm. We also included genes of the vasopressin (AVP)-, oxytocin (OXT)-, neuropeptide Y (NPY)-, and the serotonin system, to investigate the effects of SFC on neurotransmitter gene expression levels in brain regions related to social as well as fear-related behavior. AVP and OXT regulate a lot of different social and anxiety-related behaviors, both positive and negative. Finding a link between different neurotransmitter systems in the development of anxiety disorders could help to identify potential targets for new treatment approaches, which are desperately needed, because the rate of patients not responding to available treatment is very high. We were able to show altered gene expression of the IEGs cFos and Fosl2, as well as a change in number and density of cFOS-positive cells in the dorsal hippocampus, indicating an influence of SFC on neuronal activity. Our results reveal a possible involvement of anterior dentate gyrus (DG), as well as cornu ammonis area 1 (CA1) and CA3 in the dorsal hippocampus during the expression of social fear. Contrary to our hypothesis, we were not able to see changes in neuronal activity through expression changes of IEGs in the amygdala. Significant higher IEG immunoreactivity and gene expression in the dorsal hippocampus of animals without fear conditioning (SFC-), compared to animals with fear conditioning (SFC+), indicate an involvement of different hippocampal regions in two possible scenarios. Either as elevated gene expression in SFC- animals compared to SFC+ animals or as reduction in SFC+ animals compared to SFC- animals. However, this question cannot be answered without an additional control of basal IEG-activity without social interaction. The NPY system in general and the neuropeptide y receptor type 2 in particular seem to be involved in regulating the response to social fear, mostly through the septum region. In addition to that, a possible role for the induction of social fear response could be identified in the serotonergic system and especially the serotonin receptor 2a of the PVN. In a second study we focused on changes in the serotonergic system. A polymorphism in the human serotonin transporter (5-HTT) gene is associated with higher risks for the development of anxiety disorders. This makes the 5-HTT a widely used target to study possible causes and the development of anxiety disorders. In mice, a genetically induced knockout of the 5-Htt gene is associated with increased anxiety-like behavior. High amounts of stress during pregnancy, also known as prenatal stress, significantly increase the risk to develop psychiatric disorders for the unborn child. We utilized a prenatal stress paradigm in mice heterozygous for the 5-Htt gene. Some of the animals which had been subjected to prenatal stress showed noticeably “unsocial” interaction behavior towards conspecifics. Again, we were searching for links between the serotonergic system and AVP- and OXT systems. Through quantitative gene expression analysis, we were able to show that both AVP and OXT neuromodulator systems are affected through prenatal stress in female mice, but not in male mice. The 5-Htt genotype seems to be only slightly influential to AVP, OXT or any other neurotransmitter system investigated. Gene expression of AVP and OXT brain systems is highly influenced through the estrous cycle stages of female mice. Additionally, we analyzed the AVP and OXT neuropeptide levels of mice with different 5-Htt genotypes and in both sexes, in order to see whether the production of AVP and OXT is influenced by 5-Htt genotype. On neuropeptide level, we were able to identify a sex difference for vasopressin-immunoreactive (ir) cells in the PVN, with male mice harboring significantly more positive cells than female mice. N2 - Angsterkrankungen sind eine große Belastung für Gesellschaft und Wirtschaft und können verheerende Folgen für Betroffene haben. Behandlungsmöglichkeiten sind nach wie vor auf Psychopharmakotherapie, welche ursprünglich für die Behandlung von Depressionen entwickelt wurde, und Verhaltenstherapie beschränkt. Eine Kombination aus bestimmten genetischen Eigenschaften zusammen mit aversiven Lebensereignissen sind die wahrscheinlichste Ursache für die Entstehung dieser Erkrankungen. Gen x Umweltstudien versuchen dabei, Verbindungen zwischen genetischen Merkmalen und spezifischen negativen Ereignissen zu finden. In einer ersten Studie haben wir uns auf die soziale Phobie konzentriert, welche die zweithäufigste Angsterkrankung nach spezifischen Phobien ist. Wir haben ein soziales Furchtkonditionierungs-Paradigma (social fear conditioning, SFC), verwendet, welches in der Lage ist, die soziale Phobie im Tiermodell nachzustellen. Wir haben nach einer Verbindung zwischen dem serotonergen System und den zwei Systemen der Neuromodulatoren Vasopressin (AVP) und Oxytocin (OXT) gesucht. Diese Neuropeptide beeinflussen im Gehirn als Neuromodulatoren das Verhalten, und regulieren sowohl positive als auch negative Aspekte des Sozial- und Angstverhaltens. Eine gegenseitige Beeinflussung dieser Neurotransmittersysteme bei der Entstehung von Angsterkrankungen zu identifizieren könnte dabei helfen, potentielle Ziele für neue Behandlungsansätze zu finden. Diese werden dringend benötigt, da der prozentuale Anteil der Patienten, für die es keine wirksame Behandlung gibt, hoch ist. Wir haben Proteinebene und mRNA Expression von unmittelbar frühen Genen (immediate early genes, IEGs) analysiert, um zu ermitteln, in welchen Hirnregionen die neuronale Aktivität durch das Paradigma beeinflusst wird. Außerdem wurde in dieser Studie eine Untersuchung der Gene von AVP-, OXT-, Neuropeptid Y (NPY)-Systemen, sowie von Genen des serotonergen Transmissionssystems eingeschlossen. Damit sollten die Auswirkungen von SFC auf die Genexpression in Hirnregionen, die mit Sozial- sowie Angstverhalten in Verbindung stehen, ermittelt werden. Wir konnten sowohl eine veränderte Genexpression von verschiedenen IEGs wie cFos und Fosl2, als auch Veränderungen in Zahl und Dichte von cFOS-positiven Zellen feststellen, was einen Einfluss von SFC auf neuronale Aktivität andeutet. Unsere Ergebnisse offenbaren eine mögliche Beteiligung des Gyrus dentatus (DG), sowie der Cornu ammonis area 1 (CA1) und CA3 im dorsalen Hippocampus bei der Expression von sozialer Angst. Entgegen unseren Vermutungen waren in der Amygdala keine Veränderungen der neuronalen Aktivität durch Expressionsänderungen der IEGs nachzuweisen. Signifikant höhere IEG-Immunreaktivität und -Genexpression im dorsalen Hippocampus von Tieren ohne Furchtkonditionierung (SFC-) im Vergleich zu Tieren mit Furchtkonditionierung (SFC+) weisen auf zwei mögliche Szenarien hin. Entweder handelt es sich um eine verstärkte Expression in SFC--Tieren im Vergleich zu SFC+-Tieren, oder die Expression in SFC+-Tieren ist im Vergleich zu SFC--Tieren erniedrigt. Ohne eine zusätzliche Kontrolle der basalen mRNA Konzentration und des Proteinvorkommens der IEGs in einer Kontrollgruppe ohne soziale Interaktionsmöglichkeit kann diese Frage allerdings nicht beantwortet werden. Das NPY-System generell und der NPY-Rezeptor 2 im Speziellen scheinen in die Regulation der Reaktion auf soziale Angst involviert zu sein, und dies hauptsächlich im Septum. Zusätzlich konnte eine mögliche Rolle für das serotonerge System und insbesondere den Serotonin Rezeptor 2a im Nucleus paraventricularis (PVN) bei der Reaktion auf soziale Angst identifiziert werden. In einer zweiten Studie haben wir uns auf Veränderungen des serotonergen Systems konzentriert. Ein Polymorphismus im humanen Serotonintransporter Gen (5-HTT) konnte mit einem höheren Risiko für Angsterkrankungen assoziiert werden. Dies macht den 5-HTT zu einem weit verbreiteten Ziel zur Erforschung von möglichen Ursachen und der Entwicklung von Angsterkrankungen. In Mäusen ist ein gentechnisch induzierter knockout des 5-Htt Gens mit erhöhtem Angstverhalten assoziiert. Ein hohes Stresslevel während der Schwangerschaft, auch als pränataler Stress bekannt, erhöht das Risiko für spätere psychiatrische Erkrankungen des noch ungeborenen Kindes signifikant. In unserer Studie haben wir ein pränatales Stress-Paradigma in Mäusen mit einer Defizienz des 5-Htt Gens verwendet. In einer vorangegangenen Studie hatten sich bereits einige der Tiere, die pränatalem Stress ausgesetzt waren, in der Interaktion mit anderen Tieren auffällig „unsozial“ verhalten, bzw. geringes Sozialverhalten gezeigt. Wir haben erneut mithilfe von Genexpressionsstudien nach einer Verbindung zwischen dem serotonergen System und den AVP- und OXT-Systemen gesucht. Zusätzlich haben wir AVP und OXT in Mäusen mit verschiedenen 5-Htt Genotypen und in beiden Geschlechtern auf Neuropeptidebene analysiert, um zu sehen, ob die Produktion von AVP und OXT durch den 5-Htt Genotyp und das Geschlecht beeinflusst ist. Im Zuge der quantitativen Genexpressionsstudie konnten wir zeigen, dass die AVP- und OXT- Neuropeptidsysteme in weiblichen, aber nicht in männlichen Mäusen, durch Pränatalstress beeinflusst werden. Der 5-Htt Genotyp scheint AVP, OXT und andere untersuchte Neurotransmittersysteme nur geringfügig zu beeinflussen. In Weibchen ist die Genexpression von Oxt und Oxtr teilweise stark durch den Östruszyklus beeinflusst. Auf Neuropeptidebene konnten wir einen Geschlechterunterschied bzgl. der durchschnittlichen Anzahl AVP-positiver Zellen im PVN feststellen; männliche Tiere hatten signifikant mehr positive Zellen als weibliche Tiere. KW - Serotonin KW - Vasopressin KW - Oxytocin KW - Angststörung KW - Angsterkrankung KW - Anxiety disorders Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-303338 ER - TY - THES A1 - Schwarzmeier, Hanna T1 - From fear extinction to exposure therapy: neural mechanisms and moderators of extinction T1 - Von der Furchtextinktion zur Expositionstherapie: Neuronale Mechanismen und Moderatoren der Extinktion N2 - Emotional-associative learning processes such as fear conditioning and extinction are highly relevant to not only the development and maintenance of anxiety disorders (ADs), but also to their treatment. Extinction, as the laboratory analogue to behavioral exposure, is assumed a core process underlying the treatment of ADs. Although exposure-based treatments are highly effective for the average patient suffering from an AD, there remains a gap in treatment efficacy with over one third of patients failing to achieve clinically significant symptom relief. There is ergo a pressing need for intensified research regarding the underlying neural mechanisms of aberrant emotional-associative learning processes and the neurobiological moderators of treatment (non-)response in ADs. The current thesis focuses on different applications of the fundamental principles of fear conditioning and extinction by using two example cases of ADs from two different multicenter trials. First, we targeted alterations in fear acquisition, extinction, and its recall as a function of psychopathology in panic disorder (PD) patients compared to healthy subjects using fMRI. Second, exposure-based therapy and pre-treatment patient characteristics exerting a moderating influence on this essential learning process later on (i.e. treatment outcome) were examined using multimodal functional and structural neuroimaging in spider phobia. We observed aberrations in emotional-associative learning processes in PD patients compared to healthy subjects indicated by an accelerated fear acquisition and an attenuated extinction recall. Furthermore, pre-treatment differences related to defensive, regulatory, attentional, and perceptual processes may exert a moderating influence on treatment outcome to behavioral exposure in spider phobia. Although the current results need further replication, on an integrative meta level, results point to a hyperactive defensive network system and deficient emotion regulation processes (including extinction processes) and top-down control in ADs. This speaks in favor of transdiagnostic deficits in important functional domains in ADs. Deficits in transdiagnostic domains such as emotion regulation processes could be targeted by enhancing extinction learning or by means of promising tools like neurofeedback. The detection of pre-treatment clinical response moderators, for instance via machine learning frameworks, may help in supporting clinical decision making on individually tailored treatment approaches or, respectively, to avoid ineffective treatment and its related financial costs. In the long run, the identification of neurobiological markers which are capable of detecting non-responders a priori represents an ultimate goal. N2 - Emotional-assoziative Lernprozesse wie Furchtkonditionierung und Extinktion sind für die Entstehung und Aufrechterhaltung, aber auch für die Behandlung von Angststörungen (AS) von hoher Relevanz. Extinktion, als Laboranalog der Verhaltensexposition, gilt als ein der Behandlung von AS zugrundeliegender Kernprozess. Obwohl expositionsbasierte Behandlungen für den durchschnittlichen Angstpatienten hoch wirksam sind, besteht weiterhin eine Behandlungslücke, da über ein Drittel der Patienten keine klinisch signifikante Verbesserung erzielt. Daher besteht ein dringender Bedarf an intensivierter Forschung hinsichtlich der neuronalen Grundlagen veränderter emotional-assoziativer Lernprozesse und der neurobiologischen Moderatoren des (Nicht-)Ansprechens bei der Behandlung von AS. Die vorliegende Arbeit konzentriert sich daher auf verschiedene Anwendungen des grundlegenden Prinzips der Furchtkonditionierung und Extinktion anhand zweier Anwendungsbeispiele aus zwei multizentrischen Studien. Zuerst wurden psychopathologisch bedingte Veränderungen der basalen Mechanismen des Furchtlernens, der Extinktion und des Extinktionsabrufs bei Patienten mit Panikstörung im Vergleich zu gesunden Probanden untersucht. Anschließend wurde mittels multimodaler funktioneller und struktureller Bildgebung der moderierende Einfluss von Patientencharakteristika vor der Behandlung auf das spätere Behandlungsergebnis bei Spinnenphobie untersucht. Bei Panikpatienten wurden Abweichungen in emotional-assoziativen Lernprozessen im Sinne einer beschleunigten Furchtakquisition und eines abgeschwächten Extinktionsabrufs beobachtet. Bei Spinnenphobikern üben Unterschiede in Bezug auf Defensiv-, Regulations-, Aufmerksamkeits- und Wahrnehmungsprozesse vor der Behandlung möglicherweise einen moderierenden Einfluss auf das Behandlungsergebnis einer Verhaltensexposition aus. Obwohl diese Ergebnisse noch weiterer Replikation bedürfen, weisen sie auf der transdiagnostischen Metaebene auf ein hyperaktives Defensivnetzwerk und mangelhafte Emotionsregulationsprozesse (einschließlich Extinktionsprozesse) sowie Top-Down-Kontrolle bei Angstpatienten hin. Defizite in transdiagnostischen Bereichen wie Emotionsregulationsprozessen könnten durch eine Verbesserung des Extinktionslernens oder durch vielversprechende Verfahren wie Neurofeedback angegangen werden. Die Identifizierung von Moderatoren und neurobiologischen Markern des Behandlungs(miss-)erfolgs bereits vor der Behandlung, z.B. durch maschinelles Lernen, könnte personalisierte Behandlungsansätze unterstützen bzw. ineffektive Behandlungen und damit verbundene Kosten ersparen und stellt somit ein Langzeitziel dar. KW - Extinktion KW - Angststörung KW - Funktionelle Kernspintomografie KW - Expositionstherapie KW - extinction KW - exposure therapy KW - anxiety disorders KW - fMRI Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-223304 ER - TY - THES A1 - Madeira, Octavia T1 - The Human-Experimental Virtual Elevated Plus-Maze as an Anxiety Model T1 - Das human-experimentelle virtuelle Elevated Plus-Maze als Angstmodell N2 - Anxiety research is one of the major psychological research domains and looks back on decades of research activity. Traditionally, novel theories and approaches are tested utilizing animal models. One way to study inherent anxiety in rodents is the elevated plus-maze (EPM). The EPM is a plus-shaped platform with two closed, i.e., walled, arms and two open unwalled arms. If given the opportunity to freely explore the apparatus, rodents instinctively avoid the open arms to protect themselves from predators. Hence, they spent less time on open and more time on closed arms, which is behaviorally associated with general anxiety. In the course of the pharmacological validation, it was found that this exploratory pattern can be reversed by anxiolytic substances, e.g., benzodiazepines, or potentiated by anxiogenics. One of the significant advantages of the EPM is that no prior training session is required in contrast to conditioning studies, thus allowing to observe natural behavior. Therefore, together with the economic and uncomplicated setup, the EPM has become a standard preclinical rodent anxiety test over the decades. In order to validate these rodent anxiety tests, there have recently been attempts to retranslate them to humans. A paramount of cross-species validation is not only the simple transferability of these animal tests but also the observation of anxiety behaviors that are evolutionarily conserved across species. Accordingly, it could be possible to conclude various factors associated with the etiology and maintenance of anxiety disorders in humans. So far, convincing translations of the EPM to humans are still lacking. For that reason, the primary aim of this dissertation is to retranslate the EPM throughout three studies and to evaluate cross-species validity critically. Secondly, the undertaken studies are set out to observe ambulatory activity equivalent to rodent EPM behavior, i.e., open arm avoidance. Thirdly, the undertaken studies aimed to assess the extent to which trait anxiety influences human exploratory activity on the platform to associate it with the assumption that rodent EPM-behavior is a reflection of general anxiety. Finally, virtual reality (VR) was the method of choice to maintain the economic advantage and adjust the EPM size to humans. Study 1 (N = 30) was set up to directly transfer the rodent EPM regarding test design and experimental procedure using a Computer Automatic Virtual Environment (CAVE). The results revealed that humans unlike rodents display a general open arms approach during free exploration. However, open arm avoidance was associated with high trait anxiety and acrophobia (fear of height), which was initially assessed as a control variable due to the virtual platform height. Regression analyses and subjective anxiety ratings hinted at a more significant influence of acrophobia on open arm avoidance. In addition, it was assumed that the open arms approach might have resulted from claustrophobic tendencies experienced in the closed arms due to the high walls. Study 2 (N = 61) sought to differentiate the influence of trait anxiety and acrophobia and adapt the virtual EPM to humans. Therefore, parts of the platform held a semi-transparent grid-floor texture, and the wall height on the closed arms was reduced to standard handrail level. Moreover, participants were priorly screened to exclude clinically significant levels of acrophobia, claustrophobia, and agoraphobia. The data on general exploratory activity showed no arm preference. Regression analyses confirmed that acrophobia is related to open arm avoidance, corroborating the finding of Study 1. Surprisingly, for trait anxiety, the result of Study 1 could not be replicated. Instead, for trait anxiety, no significant effect was found indicating that predominantly fear of heights shapes human EPM behavior even on a subclinical stage. In Study 3 (N = 57), the EPM was embedded into a city setting to 1) create a more natural human environment and 2) eliminate height. Furthermore, a head-mounted display was utilized for VR presentation, and arousal ratings were introduced. Participants were screened for high and low levels of trait anxiety and agoraphobia, and claustrophobia. Replicating the findings of Study 2, no difference in open and closed arm activity was observed, and no effect was found in relationship with trait anxiety. The data on anxiety ratings and claustrophobia suggest a positive correlation indicating that in this city EPM, claustrophobic tendencies might play a role in closed arm avoidance. In summary, this thesis added valuable insights into the retranslation of a well-established standard anxiety test used in rodents. However, it also majorly challenges current findings on the cross-species validity of the EPM. Various explanatory models for the results are critically discussed and associated with clinical implications concerning future research. N2 - Die Angstforschung ist eines der wichtigsten psychologischen Forschungsgebiete und blickt auf eine jahrzehntelange Forschungstätigkeit zurück. Traditionell werden neue Theorien und Ansätze anhand von Tiermodellen getestet. Eine Möglichkeit, inhärente Angst bei Nagetieren zu untersuchen, ist das Elevated Plus-Maze (EPM). Das EPM ist eine plusförmige Plattform mit zwei geschlossenen, d. h. mit Wänden versehenen, Armen und zwei offenen, nicht mit Wänden umschlossenen, Armen. Wenn Nagetiere die Möglichkeit haben, die Plattform frei zu erkunden, meiden sie instinktiv die offenen Arme, um sich vor Fressfeinden zu schützen, d.h. sie verbringen weniger Zeit in den offenen und mehr Zeit in den geschlossenen Armen, was verhaltensmäßig mit Ängstlichkeit assoziiert wird. Im Rahmen der pharmakologischen Validierung wurde festgestellt, dass dieses Explorationsmuster durch anxiolytische Substanzen, z. B. Benzodiazepine, umgekehrt oder durch anxiogene Substanzen verstärkt werden kann. Einer der wesentlichen Vorteile des EPM ist, dass im Gegensatz zu Konditionierungsstudien kein vorheriges Training erforderlich ist und somit natürliches Verhalten beobachtet werden kann. Zusammen mit dem ökonomischen und unkomplizierten Versuchsaufbau hat sich das EPM daher im Laufe der Jahrzehnte zu einem Standardtest für präklinische Angstforschung bei Nagern entwickelt. Um diese Angsttests von Nagern zu validieren, wurde kürzlich versucht, diese auf den Menschen zu übertragen. Eine wichtige Voraussetzung für die artenübergreifende Validierung ist nicht nur die einfache Translation dieser Tiertests, sondern auch die Beobachtung von Angstverhalten, das evolutionär über alle Arten hinweg konserviert ist. Darauf aufbauend könnte es möglich sein, auf verschiedene Faktoren zu schließen, die mit der Entstehung und Aufrechterhaltung von Angststörungen beim Menschen in Verbindung stehen. Bislang fehlt es noch an einer überzeugenden Übertragung des EPM auf den Menschen. Aus diesem Grund besteht das primäre Ziel dieser Dissertation darin, das EPM in drei Studien neu zu übersetzen und die speziesübergreifende Validität kritisch zu bewerten. Zweitens sollen die durchgeführten Studien eine dem EPM-Verhalten von Nagetieren äquivalente Bewegungsaktivität beobachten, d.h. die Vermeidung offener Arme. Drittens zielten die durchgeführten Studien darauf ab, das Ausmaß zu bewerten, in dem Angstmerkmale das Explorationsverhalten des Menschen auf der Plattform beeinflussen, um sie mit der Annahme in Verbindung zu bringen, dass das EPM-Verhalten von Nagetieren Ängstlichkeit repräsentiert. Schließlich war die virtuelle Realität (VR) die Methode der Wahl, um die ökonomische Validität zu erhalten und das EPM in seiner Größe an den Menschen anpassen zu können. In Studie 1 (N = 30) wurde das Tier-EPM hinsichtlich des Testdesigns und des Versuchsablaufs unter Verwendung einer computergesteuerten virtuellen Umgebung (CAVE) direkt auf den Menschen übertragen. Die Ergebnisse zeigten, dass Menschen im Gegensatz zu Nagern während der freien Exploration generell eine Annäherung zu den offenen Armen zeigen. Die Vermeidung offener Arme war jedoch mit hoher Traitängstlichkeit und Akrophobie (Höhenangst) verbunden, die aufgrund der Höhe der virtuellen Plattform zunächst als Kontrollvariable erhoben wurde. Regressionsanalysen und subjektive Angstbewertungen deuteten auf einen stärkeren Einfluss der Akrophobie auf die Vermeidung der offenen Arme hin. Darüber hinaus wurde angenommen, dass die Vermeidung der offenen Arme aus klaustrophobischen Tendenzen resultieren könnte, die in den geschlossenen Armen aufgrund der hohen Wände auftreten. In Studie 2 (N = 61) wurde versucht, den Einfluss von Traitängstlichkeit und Akrophobie zu differenzieren und das virtuelle EPM an den Menschen anzupassen. Daher waren Teile der Plattform mit einer halbtransparenten Gitterbodenstruktur versehen, und die Wandhöhe in den geschlossenen Armen wurde auf die Höhe eines Standardgeländers reduziert. Darüber hinaus wurden die Versuchsteilnehmer vorselektiert um klinisch signifikante Werte von Akrophobie, Klaustrophobie und Agoraphobie auszuschließen. Die Daten zu generellem Explorationsverhalten zeigten, dass keine Armpräferenz besteht. Die durchgeführte Regressionsanalyse demonstrierte, dass die Vermeidung der offenen Arme mit Akrophobie zusammenhängt, was die Ergebnisse von Studie 1 bestätigt. Überraschenderweise konnte das Ergebnis von Studie 1 in Bezug auf Traitängstlichkeit nicht repliziert werden. Stattdessen wurde für Ängstlichkeit kein signifikanter Effekt gefunden, was darauf hindeutet, dass hauptsächlich Höhenangst das menschliche EPM-Verhalten sogar in einem subklinischen Stadium prägt. In Studie 3 (N = 57) wurde das EPM in eine städtische Umgebung eingebettet, um 1) eine für den Menschen natürlichere Umgebung zu schaffen und 2) den Faktor Höhe zu eliminieren. Darüber hinaus wurde für die VR-Präsentation eine Virtual-Reality-Brille verwendet, und Arousalratings eingeführt. Die Teilnehmer wurden auf hohe und niedrige Werte von Traitängstlichkeit und Agoraphobie sowie Klaustrophobie untersucht. Wie in Studie 2 konnte kein Unterschied zwischen der Explorationstendenzen der offenen und der geschlossenen Arme beobachtet werden, und es wurde kein Effekt in Bezug auf die erhobenen Angstmerkmale festgestellt. Die Daten zu Angstbewertungen und Klaustrophobie deuten auf eine positive Korrelation hin, was darauf bedeutet, dass bei diesem Stadt-EPM klaustrophobische Tendenzen eine Rolle bei der Vermeidung des geschlossenen Arms spielen könnten. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Arbeit wertvolle Einblicke in die Retranslation eines gut etablierten Standard-Angsttests für Nager liefert. Sie stellt jedoch auch die derzeitigen Erkenntnisse über die artenübergreifende Validität des EPM in Frage. Verschiedene Erklärungsmodelle für die Ergebnisse werden kritisch diskutiert und mit klinischen Implikationen für die zukünftige Forschung verbunden. KW - Virtuelle Realität KW - Angststörung KW - Elevated Plus-Maze KW - Explorationsverhalten Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-281478 ER - TY - THES A1 - Frey, Lillien Mara T1 - Furchtgeneralisierung und Attentional Bias bei Kindern und Jugendlichen mit einer Störung des Sozialverhaltens T1 - Fear Generalization And Attentional Bias in Children And Adolescents With Conduct Disorder N2 - Bereits vorangegangene Studien haben zeigen können, dass eine verstärke Generali- sierung von Furcht sowohl bei Erwachsenen, bei denen beispielsweise eine Angststörung oder eine PTSB diagnostiziert wurde, aber auch bei gesunden Kindern eine Rolle spielt. In unserer Studie untersuchten wir eine Gruppe Kinder und Jugendliche (n = 31, m = 25, w = 6; Alter = 13.35 ± 2.03), die eine Störung des Sozialverhaltens aufwiesen, auf die Konditionierbarkeit von Furcht und eine mögliche Furchtgeneralisierung. Diese Gruppe verglichen wir mit einer gesunden Kontrollgruppe (n = 29, m = 11, w = 18; Alter = 14.28 ± 2.43). Als Generalisierungsstimuli verwendeten wir ein Furchtgeneralisierungsparadigma mit zwei Frauengesichtern, die in vier Schritten aneinander angeglichen wurden. Zusätzlich führten wir mit beiden Probandengruppen ein Dot-Probe-Paradigma zur Objektivierung von Aufmerksamkeitsprozessen im Sinne eines Attentional Bias oder Attentional Avoidance mit emotionalen Gesichtern durch. Wir konnten eine erfolgreiche Furchtkonditionierung für beide Gruppen erreichen. Im Vergleich mit der gesunden Kontrollgruppe zeigte die externalisierende Probandengruppe eine verstärke Furchtgeneralisierung. Hinsichtlich der subjektiven Valenz- und Kontingenzratings wurden die Unterschiede besonders deutlich. Eine verstärkte Generalisierungsneigung bei erhöhter Trait-Angst konnten wir nicht finden. Die externalisierende Gruppe zeigte im Vergleich mit neutralen Gesichtern bei den emotionalen Gesichtern insgesamt einen Attentional Bias. Am deutlichsten war dabei eine verstärkte Aufmerksamkeitslenkung hin zu glücklichen Gesichtern festzustellen. Für die gesunde Kontrollgruppe konnten wir keine Besonderheiten bezüglich der Aufmerksamkeitsrichtung finden. Weiterführende Studien sollten mit größ- eren Probandengruppen und nach Geschlecht und Alter gepaarten Probanden durch- geführt werden. Mit externalisierenden Probanden sollte ein Furchtgeneralisierungs- paradigma mit neutralen Stimuli (z.B. Ringe) gewählt werden, um eine subjektive Wertung emotionaler Gesichter bei den Ratings als Störfaktor auszuschließen. Für externalisierende Probanden sollte außerdem die Ausprägung von CU-Traits erfasst und die Dauer der Testung verkürzt oder auf zwei Termine aufgeteilt werden, um eine ausreichende Konzentrationsfähigkeit zu ermöglichen. N2 - Previous studies have already been able to show that increased generalization of fear plays a role both in adults diagnosed with anxiety disorder or PTSD, but also in healthy children. In our study we examined a group of children and adolescents (n = 31, m = 25, f = 6; age = 13.35 ± 2.03) with conduct disorder for possible fear conditioning and overgeneralization of fear. We compared this group with a healthy control group (n = 29, m = 11, f = 18; age = 14.28 ± 2.43). As generalization stimuli we used a fear generalization paradigm with two female faces that were matched in four steps. In addition both groups performed a dot-probe task to objectify attentional processes in terms of attentional bias or attentional avoidance with emotional faces. We were able to achieve successful fear conditioning for both groups. Compared with the healthy control group the externalizing subject group showed increased fear generalization. Regarding the subjective valence and contingency ratings the differences were particularly evident. We could not find an increased generalization tendency for subjects with increased trait anxiety. The externalizing group showed an attentional bias towards emotional faces compared to neutral faces. Most clearly there was an increased attentional bias towards happy faces. For the healthy control group we could not find any particularities regarding attentional bias or avoidance. Further studies should be conducted with larger subject groups and subjects paired by gender and age. With externalizing subjects a fear-generalization paradigm with neutral stimuli (e.g., rings) should be chosen to exclude subjective scoring of emotional faces in the ratings as a confounding factor. For externalizing subjects, the expression of CU traits should also be recorded and the duration of testing should be shortened or divided into two sessions to enable sufficient concentration. KW - Psychische Störung KW - Kind KW - Furchtgeneralisierung KW - Attentional Bias KW - Attentional Avoidance KW - Störung des Sozialverhaltens KW - Verhaltensstörung KW - Jugend KW - Sekundärkrankheit KW - Angststörung Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-259746 ER - TY - THES A1 - Vietz, Melanie Sabrina T1 - Prävention von Angsterkrankungen: Etablierung und Validierung des Kognitiven Angstsensitivitätstrainings (KAST) - Deutsche Version T1 - Prevention of Anxiety Disorders: Implementation and Validation of the Cognitive Anxiety Sensitivity Treatment (CAST) - German Version N2 - Angsterkrankungen stellen mit einer 12-Monats-Prävalenz von 14% die häufigsten psychischen Erkrankungen in der westlichen Gesellschaft dar. Angesichts der hohen querschnittlichen wie sequentiellen Komorbidität von Angsterkrankungen, der ausgeprägten individuellen Einschränkungen sowie der hohen ökonomischen Belastung für das Gesundheitssystem ist neben therapeutischen Behandlungsansätzen die Entwicklung von kurzzeitigen, kostengünstigen und leicht zugänglichen Präventionsmaßnahmen von großer Bedeutung und steht zunehmend im Fokus des gesundheitspolitischen Interesses, um die Inzidenz von Angsterkrankungen zu reduzieren. Voraussetzung für die Entwicklung von gezielten und damit den effektivsten Präventionsmaßnahmen sind valide Risikofaktoren, die die Entstehung von Angsterkrankungen begünstigen. Ein Konstrukt, das in der Literatur als subklinisches Symptom in Form einer kognitiven Vulnerabilität für Angsterkrankungen und damit als Risikofaktor angesehen wird, ist die sogenannte Angstsensitivität (AS). AS umfasst die individuelle Tendenz, angstbezogene körperliche Symptome generell als bedrohlich einzustufen und mit aversiven Konsequenzen zu assoziieren. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war daher die Etablierung und Validierung eines Präventionsprogramms zur Reduktion der AS an einer nicht-klinischen Stichprobe von 100 Probanden (18-30 Jahre) mit einer erhöhten AS (Anxiety Sensitivity Index [ASI-3] ≥17) sowie die Rekrutierung von 100 alters- und geschlechtsangeglichenen Probanden mit niedriger Angstsensitivität (ASI-3 <17). In einem randomisiert-kontrollierten Studiendesign durchliefen die Probanden mit hoher AS entweder das über fünf Wochen angelegte „Kognitive Angstsensitivitätstraining“ (KAST) als erste deutschsprachige Übersetzung des Computer-basierten „Cognitive Anxiety Sensitivity Treatment“ (CAST) von Schmidt et al. (2014) oder wurden der Wartelisten-Kontrollgruppe zugeteilt. Das KAST Training bestand aus einer einmaligen Vermittlung kognitiv-behavioraler Psychoedukation zum Thema Stress und Anspannung sowie deren Auswirkungen auf den Körper und der Anleitung von zwei interozeptiven Expositionsübungen (‚Strohhalm-Atmung‘ und ‚Hyperventilation‘), die über den anschließenden Zeitraum von fünf Wochen in Form von Hausaufgaben wiederholt wurden. Es konnte gezeigt werden, dass die Teilnehmer des KAST-Programms nach Beendigung des Trainings (T1) eine signifikant niedrigere AS-Ausprägung im Vergleich zur Wartelisten-Kontrollgruppe aufwiesen und diese Reduktion auch über den Katamnese-Zeitraum von sechs Monaten (T2) stabil blieb. Ergänzend wurde auch die Targetierbarkeit weiterer intermediärer Risikomarker wie der Trennungsangst (TA), des Index der kardialen Sensitivität sowie der Herzratenvariabilität (HRV) untersucht, die jedoch nicht durch das KAST-Training direkt verändert werden konnten. Im Vergleich der Subgruppen von Probanden mit hoher AS und gleichzeitig hoher TA (Adult Separation Anxiety Questionnaire [ASA-27] ≥22) und Probanden mit hoher AS, aber niedriger TA (ASA-27 <22) zeigte sich, dass die AS-TA-Hochrisikogruppe ebenfalls gut von der KAST-Intervention profitieren und eine signifikante Reduktion der AS erzielen konnte, indem sie sich bei T1 dem Niveau der Gruppe mit niedriger TA anglich. Zudem korrelierte die prozentuale Veränderung der Einstiegswerte der inneren Anspannung während der Strohhalm-Atmungsübung positiv mit der prozentualen Veränderung der dimensionalen TA bei T1. Zusammenfassend weisen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit erstmalig auf die Wirksamkeit der deutschsprachigen Übersetzung des CAST-Programms (Schmidt et al., 2014), eines Computer-basierten, und damit leicht zu implementierenden sowie kostengünstigen Programms, in Bezug auf die Reduktion der AS sowie indirekt der TA hin und können damit zur indizierten und demnach besonders effektiven Prävention von Angsterkrankungen in Hochrisikogruppen beitragen. N2 - With a 12-month prevalence of 14%, anxiety disorders represent the most common mental disorders in Western societies. In the light of the high cross-sectional and sequential comorbidity of anxiety disorders, the pronounced individual impairment as well as the high economic burden on the health care system, the development of brief, cost-effective and easy accessible preventive interventions in addition to therapeutic treatment approaches is of great importance and progressively in the focus of health policy interest in order to reduce the incidence of anxiety disorders. Precondition for the development of targeted and therefore most effective preventive measures are valid risk factors, which facilitate the pathogenesis of anxiety disorders. One construct, which has been proposed as a subclinical symptom in terms of a cognitive vulnerability for anxiety disorders and therefore as a risk factor, is the so-called anxiety sensitivity (AS). AS encompasses the individual tendency to interpret anxiety-related bodily symptoms in general as threatening and associated with aversive consequences. Hence, the overarching goal of this thesis was the implementation and validation of a preventive program aimed at the amelioration of AS in a non-clinical sample of 100 probands (18-30 years) with elevated AS (Anxiety Sensitivity Index [ASI-3] ≥17) as well as the recruitment of 100 age- and sex-matched probands with low anxiety sensitivity (ASI-3 <17). In a randomized-controlled study design, participants with high AS either underwent the five-weeks “Kognitives Angstsensitivitätstraining” (KAST) as the first German translation of the computer-based Cognitive Anxiety Sensitivity Treatment (CAST) by Schmidt et al. (2014), or were assigned to a waitlist-control group. The KAST Training consisted of a single session of cognitive-behavioral psychoeducation about stress and tension as well as their effects on the body and the instruction of two interoceptive exposure exercises (‘straw-breathing’ and ‘hyperventilation’), which were repeated over the subsequent time period of five weeks in form of homework. It could be shown that participants in the KAST-program displayed a significant lower degree of AS after completion of the training (T1) compared to the waitlist-control group, and that this reduction remained stable over the follow-up-period of six months (T2). In addition, the effectivity in targeting other intermediate risk markers, such as separation anxiety (SA), index of cardiac sensitivity as well as heartrate variability (HRV), was investigated, but could not be observed to be directly altered by the KAST Training. A comparison of the subgroups of participants with high AS and simultaneously high SA (Adult Separation Anxiety Questionnaire [ASA-27] ≥22) and participants with high AS but low SA (ASA-27 <22) showed that the AS-SA-high-risk group could also benefit well from the KAST intervention and achieved a significant reduction of AS in so far, that they assimilated to the level of the group with low TA at T1. Moreover the percentage change of the initial values of internal tension during the straw-breathing exercise correlated positively with the percentage change of dimensional SA at T1. Taking together, the results of the present thesis for the first time indicate effectivity of the German translation of the CAST program (Schmidt et al., 2014), a computer-based and therefore easy-to-implement and cost-effective program, in terms of a reducing AS and, indirectly, also SA and can therefore contribute to indicated and thus especially effective prevention of anxiety disorders in high-risk groups. KW - Angststörung KW - Prävention KW - Angstsensitivität KW - Angsterkrankungen KW - Angst KW - Trennungsangst Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-223122 ER - TY - THES A1 - Hilligardt [geb. Rück], Deborah T1 - Methylierung pro- und antiinflammatorischer T-Helfer-Zell-spezifischer Transkriptionsfaktoren bei ausgewählten Krankheitsbildern T1 - Methylation of pro- and anti-inflammatory t-helper cell specific transcription factors in different disease pattern N2 - Die Regulation krankheitsrelevanter Gene und deren Proteine über Veränderungen in der DNA-Methylierung stellen einen wichtigen und zugleich noch unzureichend erforschten Bereich bei Erkrankungen mit inflammatorischer Komponente dar. In dieser Arbeit wurde die Methylierung pro- und antiinflammatorischer Gene im hypoxischen Setting hervorgerufen durch Präeklampsie, Angsterkrankung und Inflammation bei Sklerodermie untersucht. Zur Bestimmung der prozentualen Methylierung wurde Pyrosequenzierung durchgeführt. Bei einem Teil der Proben erfolgte zusätzlich die Bestimmung der Genexpression mittels Real Time PCR. Bei Angsterkrankung zeigte sich eine signifikante Hypermethylierung am Promotor des Treg spezifischen Transkriptionsfaktors FOXP3. Daraus könnte eine beeinträchtigte Funktion der Tregs und somit eine erhöhte Komorbidität resultieren. In der Gruppe der an Sklerodermie erkrankten Personen zeigte sich entgegen den Erwartungen eine signifikant höhere RORC1 und RORC2 Methylierung. Eine Genexpressionsanalyse erbrachte eine signifikant niedrigere Expression von RORC bei Sklerodermie im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Diese überraschenden Ergebnisse könnten der Methodik geschuldet sein. Auf eine Auftrennung der verschiedenen T-Zellen vor Messung der Methylierung wurde verzichtet. Plazentagewebe bei Präeklampsie zeigte eine signifikant geringere Methylierung am FOXP3 Promotor als Plazentagewebe von gesunden Schwangeren. Die Veränderbarkeit der DNA-Methylierung durch äußere Einflüsse und Medikamente stellt hierbei einen vielversprechenden Ansatzpunkt für zukünftige Therapien dar und sollte in weiteren Studien konkretisiert werden. N2 - Epigenetic research offers new insights about the regulation of gene activities and provides important knowledge of the pathogenesis of diseases. Hypoxic conditions through preeclampsia, panic disease and inflammation in systemic sclerosis were used to measure the methylation level of pro- and anti-inflammatory genes. The analyses were performed with PBMCs and placental tissue. To determine the methylation level pyrosequencing was used. Gene expression through real time PCR was additionally analyzed with part of the samples. A significant hypermethylation of the promoter of the Treg specific transcription factor FOXP3 in patients with panic diseases was shown. This could be a reason for the impaired function of Tregs in panic disorder and could cause the comorbidity of several diseases. Against expectations the transcription factor RORC was significantly higher methylated in patients with scleroderma and the gene expression was lower compared to the healthy control group. This surprising result might be caused through the used methods: t-cells were not divided into their subgroups. It could be possible that Th1- and Th2-cells are responsible for the hypermethylation of RORC. Placental tissue of patients with preeclampsia showed significant lower methylation levels of the FOXP3 promoter than tissue of healthy pregnant women. The convertibility of DNA methylation with external factors and pharmaceuticals is a promising approach for therapies and should be substantiated in future studies. KW - Methylierung KW - Epigenetik KW - Präeklampsie KW - Angststörung KW - Sklerodermie Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-249499 ER -