TY - THES A1 - Zur Mühlen, Constantin von T1 - Einfluss von supraphysiologisch dosiertem Testosteron auf das Remodeling nach Myokardinfarkt bei der Ratte T1 - Effect of Testosterone on post-myocardial infarction remodeling and function N2 - In den letzten Jahren wurden verstärkt die Auswirkungen von Androgenen auf das kardiovaskuläre System des Menschen untersucht, wobei das mögliche Wirkspektrum sowohl positive als auch negative Aspekte umfasst. Anzumerken ist jedoch, dass gerade negative Beobachtungen, wie der plötzliche Herztod von Bodybuildern nach Androgenmissbrauch, jeweils Einzelfalldarstellungen sind und klinische Studien hierzu fehlen. Epidemiologische Daten zeigen wiederum eine höhere Lebenserwartung von Männern nach Herzinfarkt im Vergleich zu Frauen. Es existieren jedoch keinerlei Angaben darüber, welchen Einfluss Androgene auf das kardiovaskuläre Remodeling nach einem Herzinfarkt haben. Dazu wurden von uns männliche Wistar-Ratten entweder orchiektomiert (ORCH), nicht orchiektomiert (PLAC) oder aber mit supraphysiologischen Dosierungen von Testosteronundecanoat (TUD) intramuskulär behandelt. Vierzehn Tage später erfolgte entweder eine Infarzierung (MI) oder Scheininfarzierung (SHAM) dieser Tiere, acht Wochen danach die kernspintomographische, echokardiographische und hämodynamische Evaluierung der linksventrikulären Funktion. Ferner wurden molekularbiologische Marker wie ANP, MHC und IGF-1 untersucht, um so das kardiale Remodeling näher zu charakterisieren. Bei den scheininfarzierten Tieren führte die Testosteronapplikation zu einer kardialen Hypertrophie (SHAM/TUD vs. SHAM/PLAC und SHAM/ORCH, p<0,02) ohne Erhöhung von ANP-mRNA. Der Quotient aus a/b-MHC war nach Testosteronbehandlung durch verstärkte Expression von a-MHC signifikant höher (SHAM/ORCH vs. SHAM/TUD, p<0,05). Als potentieller Mechanismus dieser Hypertrophieform war die Expression von IGF-1-mRNA fünffach erhöht (SHAM/PLAC und SHAM/ORCH vs. SHAM/TUD, p<0,05). Nach Infarzierung war die Infarktgrösse mit durchschnittlich 38 % und auch die infarktassoziierte Mortalität mit ca. 60% zwischen den Gruppen vergleichbar. Bei der auf das Körpergewicht bezogenen linksventrikulären Masse führte Testosteron zu einer signifikant verstärkten Hypertrophie (MI/TUD vs. MI/PLAC und MI/ORCH p<0,01), der linksventrikuläre enddiastolische Druck war unter Testosteronbehandlung niedriger (MI/TUD vs. MI/PLAC, 14±3 vs. 26±2 mmHg, p<0.02). Durch die Infarzierung erhöhte sich in allen Gruppen die Expression von ANP im Vergleich zu scheininfarzierten Tieren (SHAM vs. PLAC p<0,05), der Quotient aus a/b-MHC unterschied sich trotz testosteroninduzierter Hypertrophie innerhalb der infarzierten Gruppen nicht. Keine Unterschiede zeigten sich auch im myokardialen Kollagengehalt (MI/PLAC vs. MI/TUD vs. MI/ORCH 16.8±8% vs. 16.6±5% vs. 19.0±11%, p=ns). Chronische Testosteronbehandlung führte zu einer spezifischen kardialen Hypertrophie mit signifikanter Erhöhung des linksventrikulären Gewichtes, die nicht durch einen Anstieg von ANP als einem Marker der remodelinginduzierten Hypertrophie charakterisiert war. Ferner führte Testosteron zu einer verstärkten Expression der „schnellen“ a-MHC-Isoform, so dass der beim kardialen Remodeling sonst sinkende Quotient aus a/b-MHC unter Testosteronbehandlung nicht beobachtet wurde. Möglicherweise sind diese Effekte auf eine erhöhte Expression von IGF-1-mRNA zurückzuführen. Bei gleichzeitig erniedrigtem LVEDP als einem wichtigen Prognosefaktor der Herzinsuffizienz kann eine physiologische Form der Hypertrophie hypothetisiert werden. Testosteron scheint also am Herz ein spezifisches „physiologisches“ Hypertrophieprogramm zu induzieren, das die kardiale Funktion nach Myokardinfarkt möglicherweise langfristig positiv beeinflusst. N2 - Effect of Testosterone on post-myocardial infarction remodeling and function Background: Men and women are differently affected by coronary artery disease, suggesting an important role of sex steroids. Moreover, testosterone (T) treatment is increasingly used in elderly males. Therefore, we examined effects of chronic anabolic T administration on left ventricular (LV) remodeling after myocardial infarction (MI). Methods: Adult male rats were treated with intramuscularly placebo, testosterone undecanoate (T), or were orchiectomized. After two weeks, animals underwent sham-operation (sham) or left coronary artery ligation. Left ventricular remodeling and function was assessed by serial magnetic resonance imaging (MRI) at weeks 2 and 8 and hemodynamic investigation at week 8. Results: In sham operated animals T administration increased serum T levels and led to cardiac hypertrophy, but not to an upregulation of ANP mRNA. The a/b-MHC-ratio was significantly higher after T treatment due to an increase in a-MHC. As a potential mechanism for this “physiologic” form of hypertrophy, IGF-1 mRNA expression was significantly increased in T treated animals. After coronary artery ligation, infarct size and mortality were similar among the groups. Left ventricular hypertrophy was enhanced by T treatment. However, in vivo LV end-diastolic pressure and wall stress were decreased by T, whereas other hemodynamic parameters (mean arterial pressure, cardiac output, etc) remained unchanged. Conclusion: Chronic anabolic T treatment led to a specific “physiologic” pattern of myocardial hypertrophy with a significant increase in LV weight, but without differences in ANP and with an upregulation in a/b-MHC, possibly mediated by IGF-1. Testosterone treatment had no detrimental effects following MI. Reduced wall stress and LVEDP may even improve long-term outcome. KW - Herzinfarkt KW - Hypertrophie KW - Remodeling KW - Androgene KW - myocardial infarction KW - hypertrophy KW - remodeling KW - androgens Y1 - 2004 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-8111 ER - TY - THES A1 - Witzel, Catharina-Clara T1 - Effekte von Pioglitazon auf das linksventrikuläre Remodeling nach Myokardinfarkt an der Maus T1 - Peroxisome proliferator activated-receptor agonism and left ventricular remodeling in mice with chronic myocardial infarction N2 - Thiazolidindione, die zunehmend als gut wirkende Insulinsensitizer in der Diabetestherapie im Einsatz sind, besitzen als indikationslimitierende Nebenwirkung eine starke Flüssigkeitsretention mit Kontraindikation bei Herzinsuffizienz. Andererseits wird ihnen in der derzeitigen experimentellen Studienlage auf Zellebene ein positiver Effekt auf kardiale und vaskulär bedingte Erkrankungen zugesprochen. In der vorliegenden Arbeit wird die Hypothese untersucht, inwieweit Pioglitazon einen positiven oder negativen Einfluss auf das Remodeling nach Myokardinfarkt hat und ob sich Folgen für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz ergeben. Dazu wird eine Untersuchung an Mäusen nach Myokardinfarktoperation unter Pioglitazonbehandlung, (ab dem siebten Tag nach OP) und einer entsprechenden Sham- Kontrollgruppe durchgeführt. Die Verabreichung von Pioglitazon versus Placebo erfolgt täglich körpergewichtsbezogen per Schlundsonde. Im Verlauf der Studie werden die Tiere am siebten, 21. und 42. Tag in apikaler Ebene und in Höhe des Papillarmuskels echokardiographiert und die Daten als M- und B-Mode aufgezeichnet und ausgewertet. Weiterhin wird das Gewicht der Tiere am Operationstag und nachfolgend wöchentlich erfasst. Nach Studienende werden die entfernten Herzen der Tiere gewogen sowie der Glucose- und GOT-Wert des Blutes erfasst. Weiterhin erfolgt die Messung der Aortenrelaxation, die Infarktgrößenbestimmung und Kollagenmessung sowie die Bestimmung von TNFα, NF-κB, IL-1β und Endothelin-1. Wie erwartet, kann infarktbedingt eine Dilatation des Ventrikels und eine Zunahme des Kollagengehaltes echokardiographisch und polarisationsmikroskopisch dokumentiert werden. Vergleichend lassen sich weder bezüglich des Gewichtes der Herzen und der Tiere, der Myokardinfarktgröße, des Kollagengehalts im gesunden und infarzierten Myokardgewebe, des Remodeling, der proinflammatorischen Enzyme und Endothelin-1, noch in der Gefäßreaktion signifikante Unterschiede feststellen. Während der Serumglukosewert bei den verwendeten nicht an Diabetes mellitus erkrankten Tieren keinen Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen zeigt, lässt sich in der pioglitazon©behandelten Gruppe eine deutliche Senkung der Triglyceridspiegel feststellen. Auf Basis der vorliegenden Messungen zeigt die Pioglitazonbehandlung keinen positiven oder negativen Effekt auf das Remodeling von infarzierten Mäusen. N2 - Peroxisome proliferator activated receptor (PPAR) has been implicated in several cellular pathways assumed to beneficially affect heart failure progression. In contrast, population-based studies demonstrate an increased incidence of heart failure in patients treated with PPAR agonists. Therefore, we examined the effect of pioglitazone, a PPAR agonist, on chronic left ventricular remodeling after experimental myocardial infarction (MI) in mice. Mice were treated with placebo or pioglitazone (20 mg kg-1 by gavage) from week 1 to week 6 after ligation of the left anterior descending artery. Serial transthoracic echocardiography was performed at weeks 1, 3, and 6. Over 6 weeks, there was no difference in mortality (placebo 12%, pioglitazone 10%). Echocardiography showed significant left ventricular dilatation in animals with MI (week 6, end-systolic area, placebo sham 9.61.3 vs placebo MI 14.42.5 mm2). However, there was no difference between the placebo and pioglitazone groups (week 6, end-systolic area, pioglitazone MI 14.82.9 mm2, P=NS vs placebo). Moreover, there were no changes in metabolic parameters, inflammation, and collagen deposition. Endothelial function in the aorta was not changed by PPAR activation. In conclusion, PPAR activation did not adversely affect left ventricular remodeling and survival in mice with chronic MI. However, we were also not able to identify a protective effect of pioglitazone. KW - Pioglitazon KW - Herzinfarkt KW - Herzinsuffizienz KW - Pioglitazon KW - PPAR KW - Herzinsuffizienz KW - Thiazolidindione KW - Zytokine KW - TNF KW - Interleukin-1 KW - Remodeling KW - Myokardinfarkt KW - Glitazone KW - Infarction KW - heart failure KW - glitazone KW - cytokine KW - collagen Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-24493 ER - TY - THES A1 - Witz, Eva-Katharina T1 - Verbesserung des linksventrikulären Remodelings durch Inhibition des Transkriptionsfaktors Nuclear Factor kappa B (NF-κB) in Makrophagen und Granulozyten T1 - Improvement of left ventricular remodeling by inhibition of Nuclear Factor kappa B in macrophages and granulocytes N2 - Nach einem Myokardinfarkt werden ventrikuläres Remodeling und myokardiale Funktion unter anderem durch die ablaufenden Reaktionen des angeborenen Immunsystems beeinflusst. Von zentraler Bedeutung für die Regulation dieser Immunreaktion ist der Transkriptionsfaktor Nuclear Factor kappa B. Tiere, bei denen NF-κB durch das Fehlen seiner Untereinheit p50 global inaktiv ist, wei- sen einen Schutz vor linksventrikulärem Remodeling auf. Bisher ist jedoch un- klar, welche Zellen für diesen protektiven Effekt verantwortlich sind. Vorange- gangene Studien konnten zeigen, dass die Protektion nicht auf die fehlende NF- κB Aktivierung in Kardiomyozyten zurückzuführen ist. Aus Ischämie- Reperfusions-Experimenten an NF-κB-defizienten Tieren ergaben sich Hinwei- se, dass v.a. die Hemmung von NF-κB in Entzündungszellen die protektiven Effekte vermittelt. Durch Kreuzung von LysMCre- mit lox-IKKβ-Tieren erzeugten wir Tiere, denen makrophagenspezifisch IκB-Kinase β (IKKβ) fehlt. IKK deaktiviert den Inhibitor von NF-κB und ist somit essentiell für eine NF-κB-Aktivierung. Als Modell der Herzinsuffizienz diente der chronische Myokardinfarkt. Die Nachbeobachtung erfolgte über 56 Tage. Die Knockout-Tiere (KO) hatten im Vergleich zu den Wildtyp-Tiere (WT) eine signifikant bessere Überlebensrate (KO vs. WT, 100% vs. 49%, p < 0,01). Präoperativ sowie postoperativ an den Tagen 1, 21 und 56 wurden transthora- kale Echokardiographien durchgeführt. Bei gleicher Infarktgröße zeigten die KO-Tiere eine deutlich geringere linksventrikuläre Dilatation. Es konnte moleku- larbiologisch keine Reduktion der humoralen Entzündungsreaktion nachgewie- sen werden, ebenso blieb das Entzündungszellinfiltrat immunhistochemisch unverändert. Auch bezüglich Apoptoserate und Neovaskularisation zeigte sich kein Unterschied zwischen den Gruppen. Allerdings zeigten die LysM-IKKβ-KO-Tiere 56 Tage nach Myokardinfarkt einen deutlich erhöhten septalen Kollagen- gehalt als Hinweis auf ein verändertes extrazelluläres Remodeling. Aus diesen Ergebnissen kann geschlossen werden, dass die protektiven Effek- te der globalen NF-κB-Hemmung durch die fehlende NF-κB-Aktivierung in Ma- krophagen und Granulozyten, nicht aber in Kardiomyozyten vermittelt wurden. Die durch die makrophagenspezifische NF-κB-Hemmung vermittelten Verände- rungen im Remodeling der extrazellulären Matrix führen zu einer Verbesserung der Überlebensrate, besseren funktionellen Ergebnissen und einem insgesamt verminderten linksventrikulären Remodeling nach Myokardinfarkt. N2 - Improvement of left ventricular remodeling by inhibition of Nuclear Factor kappa B in macrophages and granulocytes KW - Remodeling Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-103828 ER - TY - THES A1 - Weckler, Barbara T1 - Die kardiale Wirkung einer chronisch-anabolen Gabe des Hormons Testosteron auf das Remodeling nach Myokardinfarkt bei weiblichen Ratten : Hinweise auf geschlechtsspezifische Effekte T1 - Influence of testosterone on left ventricular remodeling following experimental myocardial infarction in female rats- evidence of gender specific effects N2 - In den letzten Jahren rückten Androgene verstärkt ins Zentrum der Diskussion, weil sie mit negativen Wirkungen auf das kardiovaskuläre System assoziiert wurden. Ein methodisches Problem vieler Studien bestand jedoch darin, dass individuelle Eigenschaften (genetische Prädisposition, Alter, Ernährungs- bzw. Trainingszustand) und Umweltfaktoren (Art des Androgenderivats, eiweißreiche Kost, gleichzeitige Einnahme anderer Hormonpräparate) unberücksichtigt blieben. Zudem wurde oftmals keine Trennung nach dem Geschlecht vorgenommen. Zur Erforschung der kardiovaskulären Bedeutung von Testosteron wurden daher Untersuchungen an männlichen Ratten durchgeführt, die neutrale bis positive Effekte des Hormons Testosteron auf das kardiale Remodeling nach Myokardinfarkt ergaben. Dagegen ist über den Einfluss von Testosteron auf das postinfarzielle Remodeling beim weiblichen Geschlecht bis heute nicht viel bekannt. Deshalb war es das Ziel dieser Arbeit, die Effekte von Testosteron auf das kardiale Remodeling nach Myokardinfarkt bei weiblichen Ratten zu untersuchen. Dazu wurden weibliche Wistar-Ratten nach Ovarektomie physiologisch mit Östradiol substituiert, selektiv mit supraphysiologischen Dosierungen von Testosteronundecanoat behandelt oder mit einer Kombination aus Östradiol und Testosteronundecanoat therapiert. In Woche 2 nach Beginn der Hormonbehandlung wurde eine Scheininfarzierung bzw. Infarzierung durchgeführt, in Woche 10 erfolgte eine Echokardiographie und in Woche 11 fanden hämodynamische Untersuchungen sowie die Perfusion der Herzen nach Langendorff statt. Im Anschluss wurden molekularbiologische Bestimmungen des α/β-MHC-Quotienten, von IGF-I und des Kollagengehalts am Herzen vorgenommen. Der Hauptbefund dieser Studie war, dass die chronisch-anabole Gabe des Hormons Testosteron bei weiblichen Ratten ein geschlechtsspezifisches Remodeling mit führender linksventrikulärer Dilatation nach Myokardinfarkt induzierte. Diese zusätzliche postinfarzielle Dilatation des linken Ventrikels unter der Behandlung mit Testosteron wurde in der Echokardiographie und der Rechtsverschiebung der linksventrikulären Druck-Volumen-Kurven bei der Langendorff-Perfusion sichtbar, die mit einer signifikant erhöhten Vorlast bis zum Erreichen der maximalen Druckamplitude des linken Ventrikels verbunden war. Unabhängig davon zeigte sich die zusätzliche testosteroninduzierte Dilatation nach Myokardinfarkt in der Planimetrie durch eine signifikante Zunahme der Innenquerschnittsfläche des linken Ventrikels. Studien in der Vergangenheit haben bereits einen Zusammenhang zwischen einer postinfarziellen Dilatation des linken Ventrikels und einer Verschlechterung der Langzeitprognose nach Myokardinfarkt belegt, weshalb die zusätzliche testosteroninduzierte Dilatation des linken Ventrikels nach Myokardinfarkt als Indiz für einen negativen Testosteroneffekt auf den Prozess des postinfarziellen Remodelings bei weiblichen Ratten gewertet werden könnte. Zudem wurden unter der Behandlung mit Testosteron versus Östradiol bei weiblichen Ratten eine signifikant stärkere Zunahme des absoluten Körper- und Herzgewichts nach Myokardinfarkt sowie eine Hypertrophie des linken Ventrikels nachgewiesen. Einen weiteren Hinweis auf einen nachteiligen Effekt von Testosteron auf das postinfarzielle Remodeling bei weiblichen Ratten gab die signifikant reduzierte Verkürzungsfraktion nach Gabe von Testosteron versus Östradiol in der Echokardiographie, wodurch eine testosteroninduzierte Verschlechterung der kardialen Funktion nach Myokardinfarkt angezeigt wurde. Zudem konnte bereits an den scheininfarzierten Versuchsreihen auf Proteinebene eine tendenzielle Abnahme des α/β-MHC-Quotienten unter der Therapie mit Testosteron im Vergleich zu Östradiol nachgewiesen werden, wodurch ein weiterer Beleg für eine Einschränkung der kardialen Leistungsfähigkeit unter supraphysiologischem Testosteroneinfluss geliefert wurde. Mittels Northern-Blot wurde bei den weiblichen scheininfarzierten Versuchsreihen unter der Behandlung mit Testosteron ein Anstieg von IGF-1 registriert, während der Kollagengehalt des linken Ventrikels durch den Hormonstatus nicht beeinflusst wurde. Zusammenfassend scheint Testosteron am Herzen von weiblichen Ratten geschlechtsspezifische Wirkungen zu entfalten, die das kardiale Remodeling nach Myokardinfarkt möglicherweise auch langfristig negativ beeinflussen. N2 - Objective: Aim of the study was the assessment of the influence of androgen levels on left ventricular remodeling following experimental myocardial infarction (MI) in female rats. Background: Clinical data implies increased cardiovascular mortality in females, but not in males with increased serum testosterone. Moreover, there is evidence of an increased risk of a myocardial infarction in women with supraphysiological androgen levels. Therefore, we examined effects of chronic anabolic testosterone administration on left ventricular remodeling after myocardial infarction in female rats. Methods: Adult female rats were ovariectomized and treated either with estradiol (E2), with testosterone (T) or with a combination of testosterone and estradiol (T/E2). After two weeks, animals underwent sham-operation (S) or left coronary artery ligation (MI). Left ventricular remodeling and function were assessed by echocardiography at week 10 and by hemodynamic investigation at week 11. Thereafter, hearts were isolated and perfused isovolumically. Results: The administration of testosterone significantly increased serum T levels in all T and T/E2 groups versus the E2 groups (T/S and T/E2/S vs. E2/S: 11,4 ± 2,0 and 10,6 ± 1,8 vs. 0,5 ± 0,3 ng/ml with p < 0,05; T/MI and T/E2/MI vs. E2/MI: 11,7 ± 1,8 and 16,0 ± 2,1 vs. 0,5 ± 0,2 ng/ml with p < 0,05). Mean infarct size and mortality were similar among the three MI groups. T increased body weight in S + MI groups (T/S vs. E2/S: 277 ± 5 vs. 215 ± 5 g at week 4 with p < 0,001; T/MI vs. E2/MI: 272 ± 5 vs. 201 ± 4 g at week 4 with p < 0,001) and enhanced heart weight post-MI (T/MI vs. E2/MI: 2,1 ± 0,1 vs. 1,5 ± 0,1 g with p < 0,05). These T-induced changes were attenuated by additional E2-replacement. Left ventricular hypertrophy after myocardial infarction tended to be higher under T treatment (T/E2/MI vs. E2/MI: 5,19 ± 0,1 vs. 4,55 ± 0,2 g with p < 0,05 im unpaired student t-test). T led to progressive left ventricular chamber dilation post-MI by inducing an increase in the left ventricular diameters (EDD in T/MI and T/E2/MI vs. E2/MI: 9,9 ± 0,3 and 9,8 ± 0,3 vs. 8,6 ± 0,6 mm with p < 0,05). Left ventricular fractional shortening was severely impaired post-MI. Within the MI groups, T and T/E2 significantly reduced fractional shortening versus E2 indicating a decrease of systolic function under T treatment (T/MI and T/E2/MI vs. E2/MI: 21,8 ± 2,2 and 19,3 ± 1,8 vs. 33,4 ± 4,2 % with p < 0,05). In the sham groups, T significantly increased IGF-1-expression versus E2 and T/E2 (T/S vs. E2/S and T/E2/S: 3,6 ± 0,7 vs. 1,3 ± 0,4 and 1,7 ± 0,4 with p < 0,05), whereas there was no significant influence of the hormonal status on the collagen content in the septum. Conclusion: Chronic anabolic T treatment in female rats adversely affects left ventricular remodeling post-MI inducing increased left ventricular dilation, impaired systolic function and a higher degree of left ventricular hypertrophy. Thus, cardiac effects of T might be highly gender specific. KW - Herzinfarkt KW - Remodeling KW - Hypertrophie KW - Testosteron KW - Dilatation KW - Myocardial infarction KW - remodeling KW - hypertrophy KW - testosterone KW - dilation Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-17083 ER - TY - THES A1 - Schweizer, German T1 - Die Wirkung einer hochdosierten Langzeittherapie mit Cerivastatin auf Letalität, Hämodynamik und linksventrikuläres Remodeling nach Myokardinfarkt bei weiblichen Ratten T1 - Impact of a high-dose long-term therapy with cerivastatin on lethality, hemodynamics and left ventricular remodeling after myocardial infarction in female rats N2 - Die Wirkung einer hochdosierten Langzeittherapie mit Cerivastatin auf Letalität, Hämodynamik und linksventrikuläres Remodeling nach Myokardinfarkt bei weiblichen Ratten Um die Wirkung einer hochdosierten Statintherapie auf das linksventrikuläre Remodeling und Überleben nach Myokardinfarkt zu studieren, behandelten wir weibliche Ratten nach Koronarligatur mit dem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor Cerivastatin (0.6 mg/kg Körpergewicht). Zusätzlich wurde einigen Tieren der NO-Synthase Inhibitor N-Nitro-L-Argininmethylesther (L-NAME, 76 mg/100 ml) in Kombination mit Hydralazin (8 mg/100 ml) um den durch L-NAME induzierten Blutdruckanstieg zu verhindern im Trinkwasser gegeben, um die Rolle von NO bewerten zu können. Nach 12 Wochen wurden die linksventrikuläre Hämodynamik, die maximale Pumpfunktion unter akuter intravenöser Volumenbelastung, die maximale isovolumetrische Druckentwicklung, die passiven Druck-Volumen-Beziehungen und die Herzmorphologie untersucht. Durch die experimentelle Koronarligatur wurden Infarktgrößen von 0% bis 62% erreicht. Das pathophysiologische Spektrum reichte von Herzen mit normaler Hämodynamik bis hin zu extrem dilatierten Ventrikeln mit allen hämodynamischen Zeichen einer schweren linksventrikulären Dysfunktion. Die Cerivastatintheraphie führte zu einer erhöhten Letalität, verschlechterten Herzfunktion und gesteigertem Remodeling. In dieser Studie konnten wir sowohl bei den mit Cerivastatin behandelten Tieren als auch bei den mit Cerivastatin in Kombination mit L-NAME und Hydralazin behandelten Tieren eine immens gesteigerte Letalität beobachten, die ihr Maximum um den 20. Tag post Myokardinfarkt aufzeigte. Die toten Tiere dieser beiden Behandlungsgruppen zeigten histologisch variable Infarktgrößen, während bei toten Placebotieren nur große Infarkte nachgewiesen wurden. Dies lässt auf toxische Effekte von Cerivastatin in dieser Dosierung schließen. Darauf weisen auch die geringeren Körpergewichte der behandelten Tiere hin. Ebenfalls scheint das weibliche Geschlecht eine große Rolle zu spielen. Es wird angenommen, dass weibliche Ratten empfänglicher für toxische Effekte von Cerivastatin sind. N2 - Impact of a high-dose long-term therapy with cerivastatin on lethality, hemodynamics and left ventricular remodeling after myocardial infarction in female rats KW - Cerivastatin KW - Myokardinfarkt KW - Remodeling KW - Hämodynamik KW - Statin KW - cerivastatin KW - infarction KW - hemodynamics KW - remodeling KW - lipid Y1 - 2005 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-21238 ER - TY - THES A1 - Schrader [geb. Siebert], Hanna Mareike T1 - Einfluss des Komplementfaktors C1q auf das Remodelling nach Myokardinfarkt T1 - Influence of complement factor C1q on the remodeling after myocardial infarction N2 - Zur Untersuchung des Einflusses des klassischen Komplementaktivierungsweges auf das Remodelling nach Myokardinfarkt wurden C1qKO-Tiere mit Wildtyp-Tieren (WT) vor und nach Myokardinfarkt echokardiographisch und hämodynamisch untersucht. Nach Myokardinfarkt erfolgten außerdem eine Infarktgrößenbestimmung sowie eine fluoreszenzmikroskopische Messung des Kollagengehaltes. Die Anzahl neutrophiler Granulozyten, Makrophagen sowie apoptotischer Zellen wurde drei Tage nach Myokardinfarkt bestimmt. In der C1qKO-Gruppe zeigten sich vor Myokardinfarkt signifikant höhere Ejektionsfraktionen im Vergleich zur WT-Gruppe. Dies ließ sich nach Myokardinfarkt nicht mehr beobachten. Hier zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen C1qKO-Gruppe und WT-Gruppe. Ebenso zeigten sich keine Unterschiede in den Parametern Mortalität, Infarktgrößen, Organgewichte, Kollagengehalt des Gewebes, Makrophagenanzahl und Neutrophilenanzahl. Allerdings zeigte sich drei Tage nach Myokardinfarkt eine deutlich geringere Anzahl apoptotischer Zellen in der C1qKO- Gruppe im Vergleich zur WT-Gruppe. Insgesamt lassen sich die beobachteten Effekte aus einer vorherigen Studie bei C3-Defizienz nicht in den C1qKO- Tieren reproduzieren. Die Komplementaktivierung nach Myokardinfarkt ist somit nicht ausschließlich auf eine Aktivität des klassischen Komplementaktivierungsweges zurückzuführen. Vielmehr scheint ein Zusammenspiel aller drei Komplementaktivierungswege sowie zusätzlich eine Komplementaktivierung durch komplementunabhängige Proteasen zum linksventrikulären Remodelling nach Myokardinfarkt beizutragen. N2 - To investigate the influence of the classical complement activation pathway on the remodeling after myocardial infarction, C1qKO animals and wild type animals (WT) were examined echocardiographically and hemodynamically before and after myocardial infarction. Furthermore, infarct size determination and fluorescence microscopic measurements of the collagen content were performed after myocardial infarction. The number of neutrophilic granulocytes, macrophages and apoptotic cells was determined three days after myocardial infarction. Significantly higher ejection fractions were found in the C1qKO group before myocardial infarction compared to the WT group. This was no longer observed after myocardial infarction. There were no significant differences between C1qKO and WT animals. Likewise, there were no differences in the parameters mortality, infarct size, organ weight, collagen content of the tissue, number of macrophages and number of neutrophils. However, three days after myocardial infarction, there was a significantly lower number of apoptotic cells in the C1qKO group compared to the WT group. Overall, the observed effects from a previous study with C3 deficiency cannot be reproduced in the C1qKO animals. Complement activation following myocardial infarction is thus not exclusively due to activity of the classical complement activation pathway. Rather, an interaction of all three complement activation pathways as well as additional complement activation by complement-independent proteases seems to contribute to left ventricular remodeling after myocardial infarction. KW - Herzinfarkt KW - Remodeling KW - Komplement KW - myocardial infarction KW - klassischer Aktivierungsweg KW - remodeling KW - complement system KW - classical activation pathway Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-178552 ER - TY - THES A1 - Pfaff, Daniela T1 - Histopathologische und immunhistochemische Charakterisierung von Narbenbildung & Kapillarisierung an chronisch ischämischen Rattenherzen T1 - Histopathological and immunhistochemical characterisation of scar formation and capillarisation in chronically ischemic rat hearts N2 - Die vorliegende Arbeit verfolgte das Ziel, den Prozess der Narbenbildung infolge chronischer Gefäßeinengung (Chronische Koronarstenose) bzw. chronischen Gefäßverschlusses (Chronischer Myokardinfarkt)quantitativ zu erfassen und die resultierenden Veränderungen in der myokardialen Mikrozirkulation histopathologisch und immunhistochemisch zu charakterisieren. Als methodische Grundlage dienten die experimentell erzeugte Chronische Koronarstenose (CS) bzw. der Myokardinfarkt (MI) am Tiermodell der Ratte. Am Beispiel der chronischen Koronarstenose (CS) konnte gezeigt werden, dass es bereits bei nur mittelgradiger Gefäßeinengung binnen 2 Wochen zu signifikanten poststenotischen Myokardzelluntergängen kommt. Eine Methode wurde entwickelt, die es ermöglichte, den Grad der Koronargefäßstenose und die daraus resultierenden poststenotischen Nekroseareale quantitativ zu erfassen. Damit wurde nachgewiesen, dass beide Größen nur ungenügend korrelieren, dass also kein Rückschluss vom Stenosegrad auf das Ausmaß der Myokardzelluntergänge möglich ist. Für das Rattenmodell des chronischen Myokardinfarkts wurde erstmals nachgewiesen, dass das myokardiale Remodeling auch in der Spätphase (8- 16 Wochen) nach nur mittelgroßen Infarkten anhält. Eine stetig progrediente kompensatorische Hypertrophie der überlebenden Myokardzellen geht umgekehrt proportional mit einer relativen Abnahme der Kapillardichte und steigenden Diffusionsstrecken für Sauerstoff einher. Diese Umbauprozesse, die mitverantwortlich für die Progredienz einer Herzinsuffizienz sein könnten, finden dabei nicht nur – wie bisher angenommen - im infarktfernen Hypertrophieareal statt, sondern auch und vor allem in der unmittelbar an die Infarktnarbe angrenzenden Borderzone. Deren Existenz und besondere Ischämiegefährdung wurde durch die gefundenen Daten zweifelsfrei bewiesen. Ein weiteres Augenmerk der Arbeit galt der Etablierung immunhistochemischer Methoden der Endothelzelldarstellung an Formalin-fixiertem Rattengewebe. Für den auf die Erkennung von sterisch intakten Proteinstrukturen als Epitop angewiesenen anti-CD 31-Antikörper wurde ein nicht hinreichend konstantes Bindungsverhalten bewiesen. Dagegen konnte mit dem Lectin GSI- B4 der Griffonia simplicifolia, das endständige Zuckerketten auf Endothelzellmembranen bindet, ein sensitiver und spezifischer Endothelzellmarker für diese schwierigen Fixationsbedingungen eingeführt werden. N2 - This study has been performed to evaluate the process of scar formation due to chronic coronary stenosis - or occlusion respectively. The resulting changes in myocardial microcirculation have been characterised histopathologically and immunohistochemically. Significant poststenotic myocardial necrosis could be demonstrated even in moderate coronary stenosis of only two weeks duration. By analysing the dimensions of the vessel narrowing and the poststenotic necrotic area we revealed the poor correlation of the two quantities. Therefore it is impossible to guess the myocardial damage by investigating the degree of stenosis. We are the first to demonstrate the persistence of myocardial remodeling late (8 to 16 weeks) after myocardial infarction of moderate size in the rat. A progressive hypertrophy of the remaining myocardiocytes is accompanied by a decrease in capillary density and rising distances for oxygen diffusion. Remodeling that might be a contributing factor for the progression of heart failure does occur not only in the remote area (opposite of the scar) – as we knew so far - but and above all in the border zone (adjacent to the scar). Our data supply strong evidence for the existence of a border zone that is at risk of further ischemic damage in particular. Another aim of this study was to establish immunohistochemical methods for detecting endothelial cells in formalin-mounted rat tissue. Anti-CD-31 did not work properly because the antibody depends on the intact protein structure of its Epitop. However Lectin GSI- B4 deriving from Griffonia simplicifolia that is able to connect with the endothelial glycocalix could be introduced successfully. KW - Remodeling KW - Myokardinfarkt KW - Borderzone KW - Lectin GS1-B4 KW - Koronarstenose KW - remodeling KW - myocardial infarction KW - border zone KW - lectin GS1-B4 KW - coronary stenosis Y1 - 2003 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-8664 ER - TY - THES A1 - Nordbeck, Peter Johann T1 - Untersuchungen an Kreatinkinase-Knockout-Mäusen mittels MR-Tomographie : Kardialer Phänotyp und Remodeling nach Myokardinfarkt bei Kreatinkinase-Mangel T1 - Investigations in creatine kinase knockout mice using MRI: Cardiac phenotype and remodeling after myocardial infarction following creatine kinase-deficiency N2 - Transgene Tiermodelle ermöglichen seit einigen Jahren eine gezielte Untersuchung des Einflusses einzelner Gene, und damit auch ihrer entsprechenden Produkte und deren Substrate, auf die Integrität des Organismus. In der vorliegenden Arbeit wurde die Bedeutung der verschiedenen Isoenzyme der Kreatinkinase im Herzen untersucht, indem die kardiale Morphologie und Funktion dreier verschiedener Stämme von Kreatinkinase-Knockout-Mäusen mit der von Wildtyp-Mäusen verglichen wurde. Der Kreatinkinase wird eine wichtige Rolle im intrazellulären System zur Aufrechterhaltung der Energiehomöostase zugeschrieben, beim Menschen gehen verschiedene kardiale Erkrankungen mit Veränderungen des Kreatinkinase-Systems einher. Neben der Bestimmung verschiedener kardialer Parameter von Mäusen mit Knockout der kardialen Isoenzyme der Kreatinkinase wurde geprüft, inwieweit sich ein durch permanente Koronarligatur induzierter chronischer Myokardinfarkt auf die Morphologie und Funktion des Herzens bei Kreatinkinase-Knockout auswirkt. Als Methode kam hierzu die Cine-Fast Low Angle Shot (FLASH)-Magnetresonanzbildgebung zur Anwendung, die eine nicht invasive, präzise Erfassung verschiedener kardialer Parameter in vivo ermöglicht. Myokardmasse, links- und rechtsventrikuläre Volumina, Ejektionsfraktion, Herzzeitvolumina, Wanddicken sowie die Infarktgröße bei den infarzierten Kreatinkinase-Knockout-Mäusen konnten erstmalig in vivo bestimmt und mit Wildtyp-Mäusen verglichen werden. Es konnte gezeigt werden, dass im Alter von durchschnittlich 41 Wochen ein Knockout des mitochondrialen Isoenzyms der Kreatinkinase eine deutliche linksventrikuläre Hypertrophie sowie leichtgradige biventrikuläre Dilatation verursacht. Bei Knockout der M-Untereinheit der zytosolischen Isoenzyme und dadurch bedingtem Fehlen von CK-MM und CK-MB resultiert lediglich eine geringgradige konzentrische linksventrikuläre Hypertrophie. Der rechte Ventrikel zeigte bei allen Knockout-Mäusen lediglich geringe Veränderungen im Vergleich mit den Wildtypen. Die Herzfunktion war bei allen Tieren unter Normalbedingungen voll erhalten, Zeichen einer Herzinsuffizienz fanden sich nicht. Vier Wochen nach Infarzierung zeigten sich bei Knockout- und Wildtyp-Mäusen keine signifikanten Unterschiede in Herzmorphologie und Funktion. Die Mortalität nach Infarkt war in beiden Gruppen identisch. Die aus einem Fehlen der mitochondrialen Kreatinkinase resultierenden Defizite des Herzens können somit durch Ausbildung einer Hypertrophie kompensiert werden. Im Vergleich mit der mitochondrialen Form kommt den zytosolischen Isoenzymen der Kreatinkinase eine geringere Bedeutung bei der Aufrechterhaltung des Metabolismus und damit auch der Funktion des Herzens zu. Ein kombinierter Knockout sowohl der M-Untereinheit der zytosolischen CK als auch der mitochondrialen CK führt bezüglich der Morphologie und Funktion des Herzens zu keiner stärkeren Pathologie als bei selektiv mitochondrialem Knockout. N2 - For several years, transgenic animal models have offered the possibility to determine the influence of specific genes, as well as their products and substrates, on the integrity of an organism. This study investigates the role of different creatine kinase-isoenzymes in the heart by comparing cardiac morphology and function of three different creatine kinase knockout mice with wild types. Creatine kinase is thought to play an important role in intracellular energy homeostasis and there are several human cardiac diseases which are coupled with changes in the creatine kinase system. In addition to assessing cardiac characteristics in creatine kinase-deficient mice, this work also focuses on the effects of chronic myocardial infarction in these animals. This was done by using cine-FLASH magnetic resonance imaging, which allows a non-invasive, precise in vivo-analysis of cardiac characteristics. This work marks the first time myocardial mass, volumes, ejection fraction, cardiac output and wall thickness, as well as infarction extent, were measured in vivo in creatine kinase-deficient mice and compared to wild types. The findings show that a knockout of mitochondrial creatine kinase is followed by distinct left ventricular hypertrophy and moderate biventricular dilatation in mice 41 weeks old. In contrast to these findings, a knockout of the main cytosolic creatine kinase isoenzymes only triggered slight left ventricular hypertrophy, but no dilatation was found. Changes in right ventricular parameters were minor, and there was no sign of diminished cardiac function at rest. Furthermore, no significant differences between creatine kinase knockout and wild type mice hearts were found four weeks after myocardial infarction. Mortality following infarction also did not differ. In conclusion, cardiac shortcomings that accompany a knockout of mitochondrial creatine kinase can be compensated by developing cardiac hypertrophy. Compared to mitochondrial creatine kinase, cytosolic isoenzymes play an inferior role in the upkeep of cardiac metabolism and function. Combined knockout of both mitochondrial and cytosolic creatine kinase does not cause increased pathological effects compared to selective mitochondrial creatine kinase knockout. KW - Kreatinkinase KW - Knockout-Mäuse KW - Myokardinfarkt KW - Remodeling KW - Kleintier-MRT KW - creatine kinase KW - knockout mice KW - myocardial infarction KW - remodeling KW - small animal MRI Y1 - 2005 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-18075 ER - TY - THES A1 - Motschenbacher, Stephanie T1 - Einfluss einer Kombinationstherapie aus dem ACE-Hemmer Ramipril und dem Aktivator der löslichen Guanylatzyklase Ataciguat auf das kardiale Remodeling nach experimentellem Myokardinfarkt T1 - Influence of the ACE-inhibitor Ramipril and the soluble guanylyl cyclase activator Ataciguat on cardiac remodeling as a combination therapy after experimental myocardial infarction N2 - Die Aktivierung der löslichen Guanylatzyklase (sGC) durch Stickstoffmonoxid (NO) ist ein zentraler Mechanismus im NO/sGC/cGMP-Signalweg. Beim Syndrom der chronischen Herzinsuffizienz ist die Signalübertragung durch NO jedoch gestört. Daher untersuchten wir die Effekte des NO-unabhängigen sGC-Aktivators Ataciguat-Natrium (vormals HMR1766) auf Hämodynamik und linksventrikuläres Remodeling in der Postinfarktphase bei Ratten, alleine und in Kombination mit dem ACE-Hemmer Ramipril. 10 Tage nach experimentellem Myokardinfarkt wurden die Tiere für 9 Wochen über eine Sonde entweder mit Placebo, Ataciguat (10 mg/kg, zweimal täglich), Ramipril (1 mg/kg/Tag) oder einer Kombination aus beidem gefüttert. Die Infarktgröße war in allen Gruppen vergleichbar. Die Monotherapie mit Ataciguat bzw. Ramipril verbesserte die linksventrikuläre Funktion und führte zu einem geringeren Anstieg des linksventrikulären Füllungsdruckes (LVEDP) und –volumens (LVEDV) im Vergleich zu Placebo. Die Kombinationstherapie war den Monotherapien überlegen. Weiterhin konnten sowohl die Ventrikelkontraktilität (LV dP/dtmax/IP), als auch -relaxationsfähigkeit (LV dP/dtmin) verbessert werden und die Lungenflüssigkeit sowie die rechtsventrikuläre Hypertrophie signifikant durch die Monotherapien, bzw. noch weiter durch die Kombination gesenkt werden. Die in der Placebo-Gruppe erhöhten Werte für Myozytenquerschnitt und interstitielle Fibrose waren in der Ramipril- und Ataciguat-Gruppe signifikant und in der Kombination noch weiter vermindert. Zusätzlich konnte auch der Superoxidanionenspiegel im kardialen Gewebe am besten durch die Kombinationstherapie gesenkt werden. Dabei zeigte sich eine Beeinflussung der NADPH-Oxidase-Untereinheit gp91phox und des mitochondrialen Enzyms UCP3. Eine Langzeitbehandlung mit Ataciguat verbesserte also die linksventrikuläre Dysfunktion und das kardiale Remodeling bei Ratten nach Myokardinfarkt in vergleichbarem Ausmaß wie die Therapie mit Ramipril. Die Kombination aus Ataciguat und ACE-Hemmer war jedoch wesentlich effektiver. Folglich stellt die sGC-Aktivierung einen vielversprechenden Therapieansatz zur Prävention von kardialem Remodeling und Herzinsuffizienz nach Herzinfarkt dar. N2 - Impairment of nitric oxide (NO) signaling contributes to progression of heart failure. Activation of soluble guanylate cyclase (sGC) by NO is the key event in NO/sGC/cyclicGMP signaling. In this work, the effects of the NO independent sGC activator Ataciguat alone and in combination with the angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor ramipril, on hemodynamics and cardiac remodeling in rats after extensive myocardial infarction (MI) were investigated. KW - Herzinfarkt KW - Ratte KW - Oxidativer Stress KW - ACE-Hemmer KW - Guanylatcyclase KW - Cyclo-GMP KW - Ataciguat KW - Ramipril KW - Remodeling KW - Myokardinfarkt KW - ROS KW - Superoxidanionen KW - gp91phox KW - NOX KW - eNOS KW - cardiac remodeling KW - myocardial infarction KW - sGC KW - oxidative stress KW - Ataciguat Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74288 ER - TY - THES A1 - Meyer, Bernd Josef T1 - Untersuchungen über die vorteilhaften und nachteiligen Effekte einer späten Reperfusion auf das Remodeling im Restmyokard nach Koronarocclusion bei der Ratte T1 - Examinations about the beneficial and detrimental effects of late reperfusion on remodeling of residual myocardium after experimental coronary occlusion in rats N2 - Bislang herrscht Unklarheit darüber, in welchem Zeitfenster eine Reperfusion nach Myokardinfarkt noch einen Benefit bringt. Besonders die späte Reperfusion ist noch wenig untersucht und die Mechanismen, die einen möglichen positiven Effekt ausmachen noch lange nicht verstanden. In dieser Studie haben wir die Effekte einer sehr späten Reperfusion drei Tage (3 Tage) nach Myokardinfarkt mit der Reperfusion nach zwei Stunden (2 Stunden), permanentem Infarkt (Permanent) und sham-Operation (Sham) an 73 Ratten verglichen. Die Tiere wurden auf morphologische und hämodynamische Veränderungen untersucht, sowie auf Unterschiede in der Proteinexpression eine Woche nach Infarkt. Ergebnisse: Die morphologische Untersuchung zeigte innerhalb der Gruppen ähnliche Infarktgrößen (52-59 %) und das typische Remodeling. Die Reperfusion erbrachte eine signifikante Erhöhung des Lunge/KG, LV-Gesamtfläche und MI-Ausdehnungsindex gegenüber Sham. Weiterhin führt eine Reperfusion zu einer signifikant niedrigeren LV-Gesamtfläche gegenüber Permanent, allerdings auch zu einem signifikant größerem MI-Ausdehnungsindex nach drei Tagen Reperfusion gegenüber 2 Stunden und Permanent. Die Reperfusion zeigte auch bei der Hämodynamik deutliche Veränderungen. Es kommt zu einer signifikanten Erniedrigung des LVSP und des Herzindex, sowie zu einer Erhöhung des Arbeitsvolumenindex, des Arbeitsvolumen/LV Gewicht und des Wandstress. Die Analyse der Proteinexpression des Restmyokards für Fibronectin (FN), Matrixmetalloproteinasen (MMPs) und Tissue inhibitors of MMPs (TIMPs) zeigte eine unterschiedliche Expression nach Myokardinfarkt und Reperfusion. Eine Woche nach dem Infarkt kam es zu einer signifikanten Reduktion von TIMP-1, nicht aber von TIMP-2 in allen Infarktgruppen. Fibronectin und MMP-2 wurden nach einem Infarkt stark hochreguliert. Die Reperfusion nach zwei Stunden verursachte einen Anstieg der Expression von MMP-2 nach dem Infarkt. Die Immunlokalisation in gefrorenen Schnitten des linken Ventrikels zeigte nach Permanentinfarkt sowie nach drei Tagen Reperfusion einen Anstieg von MMP-2, das in Verbindung mit der Plasmamembran stand, während eine 2 Stunden Reperfusion davor schützt. Weiterhin konnte eine Kolokalisation von MMP-2 mit Fibronectin, Collagen -1 und -3 gezeigt werden. In der Regressionsanalyse fanden sich signifikante positive Korrelationen von MMP-2 mit dem Ausdehnunsindex. Fibronectin korrelierte überdies über dies mit dem Arbeitsvolumen und dem LVEDP. Zusammenfassend kann man sagen, dass eine Reperfusion drei Tage nach Myokardinfarkt zu einer deutlichen Verbesserung des morphologischen Remodelings führen kann. Dennoch lassen sich in der Frühphase auch negative Auswirkungen erkennen, die jedoch keinen Einfluss auf die Mortalität haben. Nach einem langen Beobachtungszeitraum von 12 Wochen sind diese nicht mehr zu erkennen und somit ergibt sich langfristig ein positiver Nettoeffekt. Möglicherweise geschieht dies durch die Regulation von MMP-2. N2 - The time window for a benefit after myocardial infarction (MI) and late reperfusion has not been fully investigated, nor are the mechanisms of potentially beneficial effects fully understood. Here we examined the effects of a very late reperfusion after 3 days (3d-Re) in comparison to reperfusion after 2 hours (2h-Re), permanent myocardial infarction (MI) and sham operation (sham) in rats. The animals have been examined for morphological and hemodynamical changes as well as changes at the protein expression level 1 wk after MI. Results: The morphological analysis revealed a similarly large MI size (50 – 57%) within groups and the typical remodeling. A significant attenuation through reperfusion was found for lung/BW, LV cavity area (only 12 wks), total LV area and the infarct expansion index (EI). Additionally, 2h-Re led to a significant reduction of RV weight/BW and to a significant increase in LV free wall when compared to MI after 12 wks. Hemodynamics were altered through reperfusion (2h and 3d) and showed an attenuated right atrial pressure (RAP) increase after MI and a reduction of the significant LV systolic pressure drop 1 week after MI. Additionally, 2h-Re after 1 wk was able to attenuate the changes in LV enddiastolic pressure and cardiac index. Protein expression analysis in the remote LV myocardium for fibronectin (FN), matrix metalloproteases (MMPs), and tissue inhibitors of MMPs (TIMPs) showed a differential expression after infarction and reperfusion. 1 wk after MI TIMP-1, but not TIMP-2, was significantly reduced in all infarcted groups. Fibronectin, MMP-1 and –2 were strongly upregulated after MI and associated with the cytoskeletal subfraction of the myocardium. 2h-Re attenuated the increased expression of MMP-1 and -2 after MI. Immunolocalization of MMP-2 in frozen LV tissue sections showed after MI and 3d-Re an association at the plasma membrane, which was prevented through 2h-Re. A colocalization at the plasma membrane with MMP-2 was found for FN, Collagen -1 and -3. Regression analysis revealed a significant positive correlation for MMP-1 and -2 with EI (1wk), while TIMP-1 and -2 were negatively correlated with the LVEDP 12 wks after MI. FN, in contrast, was negatively correlated with the LV relaxation and contractility 12 wks after MI. In conclusion, reperfusion for up to 3d after infarction can improve the morphological remodeling of the heart, probably through regulation of MMPs. KW - Myokardinfarkt KW - Remodeling KW - Reperfusion KW - Matrixmetalloproteinasen KW - myocardial infarction KW - remodeling KW - reperfusion KW - matrixmetalloproteinasen Y1 - 2005 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-17723 ER -