TY - THES A1 - Zipfel, Julian T1 - Interaktion von B-Zellen und Dendritischen Zellen am Beispiel der chronischen Graft-versus-Host Disease T1 - Disturbed B cell and DC-Homeostasis in Pediatric cGVHD Patients-Cocultivation Experiments and Review of the Literature N2 - Interaktion von B-Zellen und Dendritischen Zellen am Beispiel der chronischen Graft-versus-Host Disease N2 - B cells and DCs are suspected to play an important role in the pathogenesis of cGvHD, which is a serious complication of HSCT with high morbidity. It is characterized by immune responses of donor immune cells against recipient-derived antigens. Pathogenesis is not yet fully understood, however reconstitution of B cells after HSCT has similarities to physiologic ontogeny. Immunophenotyping and co-cultivation-experiments of B cells and DCs from pediatric patients with cGvHD as well as healthy donors were conducted. Significant differences between patients and healthy donors were observed with increased memory, transitional, CD69+ and CD86+ phenotype and lower levels of naïve B cells due to apoptosis. Co-cultivation revealed this to be primarily B cell-dependent without major effects of and with DCs. There was a decreased CD11c- phenotype in patients and less apoptosis of DCs. Our data suggest a disturbed homeostasis in B cells with increased memory phenotype in patients, whereas DCs could not influence these differences, therefore DCs are not imposing as promising targets. B cell-dependent approaches should be further investigated. KW - Pädiatrie KW - Onkologie KW - cGvHD Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-162002 ER - TY - JOUR A1 - Sonntag, Katja A1 - Hashimoto, Hisayoshi A1 - Eyrich, Matthias A1 - Menzel, Moritz A1 - Schubach, Max A1 - Döcker, Dennis A1 - Battke, Florian A1 - Courage, Carolina A1 - Lambertz, Helmut A1 - Handgretinger, Rupert A1 - Biskup, Saskia A1 - Schilbach, Karin T1 - Immune monitoring and TCR sequencing of CD4 T cells in a long term responsive patient with metastasized pancreatic ductal carcinoma treated with individualized, neoepitope-derived multipeptide vaccines: a case report JF - Journal of Translational Medicine N2 - Background Cancer vaccines can effectively establish clinically relevant tumor immunity. Novel sequencing approaches rapidly identify the mutational fingerprint of tumors, thus allowing to generate personalized tumor vaccines within a few weeks from diagnosis. Here, we report the case of a 62-year-old patient receiving a four-peptide-vaccine targeting the two sole mutations of his pancreatic tumor, identified via exome sequencing. Methods Vaccination started during chemotherapy in second complete remission and continued monthly thereafter. We tracked IFN-γ+ T cell responses against vaccine peptides in peripheral blood after 12, 17 and 34 vaccinations by analyzing T-cell receptor (TCR) repertoire diversity and epitope-binding regions of peptide-reactive T-cell lines and clones. By restricting analysis to sorted IFN-γ-producing T cells we could assure epitope-specificity, functionality, and TH1 polarization. Results A peptide-specific T-cell response against three of the four vaccine peptides could be detected sequentially. Molecular TCR analysis revealed a broad vaccine-reactive TCR repertoire with clones of discernible specificity. Four identical or convergent TCR sequences could be identified at more than one time-point, indicating timely persistence of vaccine-reactive T cells. One dominant TCR expressing a dual TCRVα chain could be found in three T-cell clones. The observed T-cell responses possibly contributed to clinical outcome: The patient is alive 6 years after initial diagnosis and in complete remission for 4 years now. Conclusions Therapeutic vaccination with a neoantigen-derived four-peptide vaccine resulted in a diverse and long-lasting immune response against these targets which was associated with prolonged clinical remission. These data warrant confirmation in a larger proof-of concept clinical trial. KW - pancreatic carcinoma KW - therapeutic vaccines KW - neoepitope-derived peptides KW - T-cell responses KW - CDR3 sequences Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-239276 VL - 16 ER - TY - JOUR A1 - Silwedel, Christine A1 - Speer, Christian P. A1 - Haarmann, Axel A1 - Fehrholz, Markus A1 - Claus, Heike A1 - Buttmann, Mathias A1 - Glaser, Kirsten T1 - Novel insights into neuroinflammation: bacterial lipopolysaccharide, tumor necrosis factor α, and Ureaplasma species differentially modulate atypical chemokine receptor 3 responses in human brain microvascular endothelial cells JF - Journal of Neuroinflammation N2 - Background: Atypical chemokine receptor 3 (ACKR3, synonym CXCR7) is increasingly considered relevant in neuroinflammatory conditions, in which its upregulation contributes to compromised endothelial barrier function and may ultimately allow inflammatory brain injury. While an impact of ACKR3 has been recognized in several neurological autoimmune diseases, neuroinflammation may also result from infectious agents, including Ureaplasma species (spp.). Although commonly regarded as commensals of the adult urogenital tract, Ureaplasma spp. may cause invasive infections in immunocompromised adults as well as in neonates and appear to be relevant pathogens in neonatal meningitis. Nonetheless, clinical and in vitro data on Ureaplasma-induced inflammation are scarce. Methods: We established a cell culture model of Ureaplasma meningitis, aiming to analyze ACKR3 variances as a possible pathomechanism in Ureaplasma-associated neuroinflammation. Non-immortalized human brain microvascular endothelial cells (HBMEC) were exposed to bacterial lipopolysaccharide (LPS) or tumor necrosis factor-α (TNF-α), and native as well as LPS-primed HBMEC were cultured with Ureaplasma urealyticum serovar 8 (Uu8) and U. parvum serovar 3 (Up3). ACKR3 responses were assessed via qRT-PCR, RNA sequencing, flow cytometry, and immunocytochemistry. Results: LPS, TNF-α, and Ureaplasma spp. influenced ACKR3 expression in HBMEC. LPS and TNF-α significantly induced ACKR3 mRNA expression (p < 0.001, vs. control), whereas Ureaplasma spp. enhanced ACKR3 protein expression in HBMEC (p < 0.01, vs. broth control). Co-stimulation with LPS and either Ureaplasma isolate intensified ACKR3 responses (p < 0.05, vs. LPS). Furthermore, stimulation wielded a differential influence on the receptor’s ligands. Conclusions: We introduce an in vitro model of Ureaplasma meningitis. We are able to demonstrate a pro-inflammatory capacity of Ureaplasma spp. in native and, even more so, in LPS-primed HBMEC, underlining their clinical relevance particularly in a setting of co-infection. Furthermore, our data may indicate a novel role for ACKR3, with an impact not limited to auto-inflammatory diseases, but extending to infection-related neuroinflammation as well. AKCR3-induced blood-brain barrier breakdown might constitute a potential common pathomechanism. KW - atypical chemokine receptor 3 KW - human brain microvascular endothelial cells KW - meningitis KW - neuroinflammation KW - Ureaplasma species Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-175952 VL - 15 IS - 156 ER - TY - JOUR A1 - Salzmann-Manrique, Emilia A1 - Bremm, Melanie A1 - Huenecke, Sabine A1 - Stech, Milena A1 - Orth, Andreas A1 - Eyrich, Matthias A1 - Schulz, Ansgar A1 - Esser, Ruth A1 - Klingebiel, Thomas A1 - Bader, Peter A1 - Herrmann, Eva A1 - Koehl, Ulrike T1 - Joint Modeling of Immune Reconstitution Post Haploidentical Stem Cell Transplantation in Pediatric Patients With Acute Leukemia Comparing CD34(+)-Selected to CD3/CD19-Depleted Grafts in a Retrospective Multicenter Study JF - frontiers in Immunology N2 - Rapid immune reconstitution (IR) following stem cell transplantation (SCT) is essential for a favorable outcome. The optimization of graft composition should not only enable a sufficient IR but also improve graft vs. leukemia/tumor effects, overcome infectious complications and, finally, improve patient survival. Especially in haploidentical SCT, the optimization of graft composition is controversial. Therefore, we analyzed the influence of graft manipulation on IR in 40 patients with acute leukemia in remission. We examined the cell recovery post haploidentical SCT in patients receiving a CD34(+)-selected or CD3/CD19-depleted graft, considering the applied conditioning regimen. We used joint model analysis for overall survival (OS) and analyzed the dynamics of age-adjusted leukocytes; lymphocytes; monocytes; CD3(+), CD3(+) CD4(+), and CD3(+) CD8(+) T cells; natural killer (NK) cells; and B cells over the course of time after SCT. Lymphocytes, NK cells, and B cells expanded more rapidly after SCT with CD34(+)-selected grafts (P = 0.036, P = 0.002, and P < 0.001, respectively). Contrarily, CD3(+) CD4(+) helper T cells recovered delayer in the CD34 selected group (P = 0.026). Furthermore, reduced intensity conditioning facilitated faster immune recovery of lymphocytes and T cells and their subsets (P < 0.001). However, the immune recovery for NK cells and B cells was comparable for patients who received reduced-intensity or full preparative regimens. Dynamics of all cell types had a significant influence on OS, which did not differ between patients receiving CD34(+)-selected and those receiving CD3/CD19-depleted grafts. In conclusion, cell reconstitution dynamics showed complex diversity with regard to the graft manufacturing procedure and conditioning regimen. KW - immune reconstitution KW - allogeneic stem cell transplantation KW - CD34 selection KW - CD3/19 depletion KW - children Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-227302 VL - 9 ER - TY - JOUR A1 - Ruf, Katharina A1 - Wirbelauer, Johannes A1 - Beissert, Antje A1 - Frieauff, Eric T1 - Successful treatment of severe arterial hypotension and anuria in a preterm infant with renal tubular dysgenesis– a case report JF - Maternal Health, Neonatology and Perinatology N2 - Background: Oligohydramnios sequence can be caused by renal tubular dysgenesis (RTD), a rare condition resulting in pulmonary and renal morbidity. Besides typical features of Potter-sequence, the infants present with severe arterial hypotension and anuria as main symptoms. Establishing an adequate arterial blood pressure and sufficient renal perfusion is crucial for the survival of these infants. Case presentation: We describe a male preterm infant of 34 + 0 weeks of gestation. Prenatally oligohydramnios of unknown cause was detected. After uneventful delivery and good adaptation the infant developed respiratory distress due to a spontaneous right-sided pneumothorax and required thoracocentesis and placement of a chest tube; he showed no major respiratory concerns thereafter and needed only minimal ventilatory support. Echocardiography revealed no abnormalities, especially no pulmonary hypertension. However, he suffered from severe arterial hypotension and anuria refractory to catecholamine therapy (dobutamine, epinephrine and noradrenaline). After 36 h of life, vasopressin therapy was initiated resulting in an almost immediate stabilization of arterial blood pressure and subsequent onset of diuresis. Therapy with vasopressin was necessary for three weeks to maintain adequate arterial blood pressure levels and diuresis. Sepsis and adrenal insufficiency were ruled out as inflammation markers, microbiological tests and cortisol level were normal. At two weeks of age, our patient developed electrolyte disturbances which were successfully treated with fludrocortisone. He did not need renal replacement therapy. Genetic analyses revealed a novel compound hyterozygous mutation of RTD. Now 17 months of age, the patient is in clinically stable condition with treatment of fludrocortisone and sodium bicarbonate. He suffers from stage 2 chronic kidney disease; blood pressure, motor and cognitive development are normal. Conclusions: RTD is a rare cause of oligohydramnios sequence. Next to pulmonary hypoplasia, severe arterial hypotension is responsible for poor survival. We present the only second surviving infant with RTD, who did not require renal replacement therapy during the neonatal period. It can be speculated whether the use of vasopressin prevents renal replacement therapy as vasopressin increases urinary output by improving renal blood flow. KW - potter sequence KW - oligohydramnios sequence KW - renal tubular dysgenesis KW - arterial hypotension KW - vasopressin KW - respiratory distress KW - anuria KW - preterm KW - dry lung syndrome KW - neonatal renal failure Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-177405 VL - 4 IS - 27 ER - TY - JOUR A1 - Ruf, Katharina A1 - Demerath, Antonia A1 - Hebestreit, Helge A1 - Kunzmann, Steffen T1 - Is sweat testing for cystic fibrosis feasible in patients with down syndrome? JF - BMC Pulmonary Medicine N2 - Background: Recurrent airway infections are common in patients with Down's syndrome (DS). Hence, ruling out Cystic Fibrosis (CF) in these patients is often required. In the past, the value of sweat testing the gold standard to diagnose CF -has been questioned in DS as false positive results have been reported. However, these reports are based on measurements of sweat osmolality or sodium concentrations, not chloride concentrations. This study analyses sweat secretion rate and chloride concentration in sweat samples of patients with DS in comparison to healthy controls. Methods: We assessed sweat samples in 16 patients with DS and 16 healthy controls regarding sweat secretion rate (SSR) and sweat chloride concentration. Results: All measured chloride concentrations were within the normal range. The chloride concentrations were slightly, but not significantly lower in patients with DS (15,54 mmol/l (±4,47)) compared to healthy controls (18,31 mmol/l (±10,12)). While no gender gap in chloride concentration could be found, chloride concentration increased with age in both groups. Insufficient sweat was collected in 2 females with DS (12.5% of the study group) but not in an individual of the control group. A significant lower sweat secretion rate was found in the DS group (27,6 μl/30 min (± 12,18)) compared to the control group (42,7 μl/30 min (± 21,22)). In a sub-analysis, female patients produced significantly less sweat (20,8 ± 10,6 μl/30 min) than male patients with DS (36,4 ± 7,8 μl/30 min), which accounts for the difference between patients and controls. Furthermore, while the sweating secretion rate increased with age in the control group, it did not do so in the DS group. Once again this was due to female patients with DS, who did not show a significant increase of sweat secretion rate with age. Conclusions: Sweat chloride concentrations were within the normal range in patients with DS and therefore seem to be a reliable tool for testing for CF in these patients. Interestingly, we found a reduced sweat secretion rate in the DS group. Whether the last one has a functional and clinical counterpart, possibly due to a disturbed thermoregulation in DS patients, requires further investigation. KW - sweat secretion rate KW - sweat osmolality KW - gender gap KW - non-responder KW - thermoregulation Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-175519 VL - 18 IS - 8 ER - TY - THES A1 - Krämer-Gabert, Marc Benjamin T1 - Effekt körperlicher Belastung auf die Zahl zirkulierender mesenchymaler Stammzellen bei allergischem Asthma bronchiale T1 - Effect of physical exercise on the number of circulating mesenchymal progenitor cells in patients with allergic Asthma bronchiale N2 - Asthma bronchiale gehört weltweit zu den häufigsten chronischen Erkrankungen des Menschen. In verschiedenen Leitlinien zur Asthmatherapie sind Sport bzw. regelmäßige körperliche Aktivität als nicht-medikamentöse Maßnahmen mittlerweile ein integrativer Bestandteil. Etliche Studien haben gezeigt, dass regelmäßige körperliche Aktivität sowohl die Lebensqualität als auch den Krankheitsverlauf bei Asthmatikern positiv beeinflussen kann. Welche Mechanismen genau die positiven Effekte von Sport bei dieser Erkrankung vermitteln, ist jedoch noch nicht abschließend geklärt. Die Erklärungsansätze reichen dabei von einer Zunahme der kardiopulmonalen Fitness sowie Verbesserung der Lungenfunktion über eine immunologisch vermittelte Reduzierung der Atemwegsinflammation bis hin zu einer Verbesserung körpereigener Reparaturmechanismen. Letztere ist in den letzten Jahren zunehmend in den Fokus wissenschaftlicher Arbeiten gerückt, wobei man vermutet, dass dabei insbesondere CD34+ Progenitorzellen und MSCs eine bedeutende Rolle spielen könnten. In der hier vorliegenden Arbeit wurde untersucht, inwieweit sich körperliche Belastung auf die Anzahl zirkulierender CD34+ Progenitorzellen und MSCs bei Patienten mit einem allergischen Asthma bronchiale gegen Hausstaubmilben der Art Dermatophagoides pteronyssinus verglichen mit gesunden Kontroll-Probanden auswirkt. Hierfür unterzogen sich sieben Patienten und zwölf Gesunde einem spiroergometrischen Ausdauerleistungstest bis zur subjektiven körperlichen Ausbelastung. Vor und nach der Spiroergometrie erfolgten Blutentnahmen. Neben einer Bestimmung von Entzündungsparametern wurde jeweils ein Blutbild inklusive Differenzierung angefertigt und die Anzahl zirkulierender CD34+ Progenitorzellen und MSCs mittels FACS-Analyse bestimmt. Weiterhin wurde überprüft, ob sich mithilfe einer gängigen Methode zur Kultivierung von MSCs aus Knochenmark diese auch aus peripherem Blut isolieren und kultivieren lassen. Bezüglich der CD34+ Progenitorzellen und der MSCs kam es dabei nach Belastung bei getrennter Berechnung für die beiden Studiengruppen zu keiner signifikanten Veränderung. Die Gesamtheit der Studienteilnehmer wurde daher nochmals in einer Gesamtgruppe zusammengefasst, für die ebenfalls durch Belastung hervorgerufene Veränderungen berechnet wurden. Hier ließ sich ein signifikanter Anstieg von CD34+ Progenitorzellen feststellen, wohingegen bei den MSCs weiterhin keine Veränderung zu beobachten war. In den Versuchen zur Kultivierung von MSCs aus peripherem Blut ließen sich keine nennenswerten Mengen dieser Zellen kultivieren, wenngleich die Kulturen doch möglicherweise zu Beginn einige dieser Zellen enthielten. Im Gegensatz dazu war die Kultivierung von MSCs aus Knochenmark erfolgreich. Dass es nach körperlicher Aktivität bzw. Sport zu einem Anstieg CD34+ Progenitorzellen im peripheren Blut kommt, ist in der Literatur bereits vielfach beschrieben. Es wird vermutet, dass diese Zellen an körpereigenen Reparaturvorgängen beteiligt sind. Dieser Mechanismus könnte eine mögliche Erklärung für die positiven Effekte von Sport bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen darstellen. Auch bei Lungenerkrankungen wird CD34+ Progenitorzellen eine Rolle bei Reparaturvorgängen zugeschrieben. Obwohl es zunehmend Hinweise dafür gibt, dass auch MSCs für diese Vorgänge von Bedeutung sind, ist die Frage, welche spezifische Rolle diesen Zellen im zirkulierenden peripheren Blut zukommt, weiterhin nicht hinreichend geklärt. Bei Untersuchungen zu diesem Thema kommt erschwerend hinzu, dass MSCs im peripheren Blut nur in sehr geringer Frequenz nachweisbar sind und die Gruppe dieser Zellen eine sehr große Heterogenität aufweist. Auch eine Kultivierung von MSCs aus peripherem Blut scheint nicht so ohne weiteres möglich zu sein. All dies bereitet Schwierigkeiten bei der genauen Quantifizie-rung und Charakterisierung dieser Zellen. Auch wenn es in dieser Studie nicht gelang einen Effekt körperlicher Belastung auf die Anzahl zirkulierender MSCs nachzuweisen, sollten dennoch weitere Untersuchungen zu den durch Sport vermittelten Effekten auf diese Zellen folgen. Der Fokus sollte dabei insbesondere auf die Untersuchung von Einflüssen körperlicher Aktivität auf die für das Homing dieser Zellen verantwortlichen Mechanismen gelegt werden. Auch weitere Untersuchungen zur Isolation und Expansion von MSCs aus peripherem Blut scheinen notwendig zu sein, um diesbezüglich langfristig eine sichere, erfolgsversprechende Kulturmethodik entwickeln zu können. Besonders vielversprechend scheint hier der Einsatz vorselektierter Zellen aus mobilisiertem Blut zu sein. Zusammenfassend könnte all dies einen wichtigen Beitrag dazu leisten, die Mechanismen körpereigener Reparaturvorgänge besser zu verstehen. Diese Erkenntnisse wiederum könnten dann zur Entwicklung neuer Strategien zur Therapie diverser Lungenerkrankungen wie auch Asthma beitragen. N2 - Asthma brochiale is one of the most common human chronic diseases. Current guidelines on Asthma therapy recommend sports and regular physical exercise as an non-drug measure for Asthma therapy. Several studies have shown, that regular physical exercise can positively influence life quality as well as the course of the disease in patients with Asthma bronchiale. Even though, the underlying mechanisms for these positive effects are not fully understood, yet. Explanatory approaches imply an increase of cardiopulmonary fitness, amelioration of lung function and immunologically mediated reduction of airway inflammation up to improvement of endogenous repair mechanisms. In recent years science has been more and more focussing on the latter, whereby CD34+ endothelial (EPC) and mesenchymal progenitor cells (MSC)are assumed to play an important role. ln this study patients with allergic Asthma bronchiale with an allergy to house dust mites and healthy controls underwent an incremental exercise test. Before and after the exercise blood samples were drawn with regard to the number of CD34+ and mesenchymal progenitor cells. Additionally MSC were tried to be isolated and cultured from peripheral blood using a common method for isolation and large scale expansion of bone marrow-derived MSC. No signficant increase in CD34+ progenitor cells and MSCs could be seen in either group with no difference between the groups. Regarding the entirety of participants of this study, a significant increase of CD34+ progenitor cells could be shown. MSCs could not successfully be isolated and cultured in significant numbers from peripheral blood, whereas MSC could be successfully isolated and cultured from bone marrow. An increase of the number of circulating CD34+ progenitor cells following exercise has been described multiple times in literature. These cells seem to play an important role for repair mechanisms especially in cardiovacular diseases, but also in lung diseases as it has been shown in patients with COPD and pneumonia. Besides CD34+ progenitor cells, study data indicate that also MSC contribute to these repair mechanisms. But little is known about their specific role in peripheral blood, especially because the frequency of MSC in peripheral blood is very low and MSC are a very heterogenous group of cells. These facts do not only make it difficult to quantify and characterize them more precisely but also complicates their isolation and cultivation from peripheral blood. Even though no significant effect of a maximal exercise bout could be seen in this study and isolation and cultivation of MSC from periphal blood was not successful, further research on these topics seems to be needed with regard especially on homing mechanisms and to improve MSC culturing methods. For the latter a promising approach seems to be the use of preselected MSC from mobilized blood. All this could contribute to a better understanding of endogenous repair mechanisms, which could be useful for developing new therapy approaches for different pulmonary diseases including Asthma bronchiale. KW - Bronchialasthma KW - Mesenchymale Progenitorzellen KW - MSC KW - mesenchymal progenitor cells KW - exercise KW - Körperliche Belastung KW - asthma bronchiale KW - cell culture Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-158911 ER - TY - JOUR A1 - Klenke, Daniela A1 - Quast, Anja A1 - Prelog, Martina A1 - Holl-Wieden, Annette A1 - Riekert, Maximilian A1 - Stellzig-Eisenhauer, Angelika A1 - Meyer-Marcotty, Philipp T1 - TMJ pathomorphology in patients with JIA-radiographic parameters for early diagnosis- JF - Head & Face Medicine N2 - Background Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is often accompanied by pathomorphological changes to the temporomandibular joint (TMJ). By analyzing orthodontical orthopantomograms of JIA patients the aims of the study were a) classification of condyle changes, b) quantification of bony asymmetries of condylar destruction and c) detection of relationships between disease duration and TMJ-involvement. Patients/Methods 46 caucasian JIA-patients (28 female; 18 male; < 16.0 years) were enrolled, each joint (n = 92) was morphologically assessed by means of orthopantomogram, quantitatively analysed and compared with duration of general disease. Condyle morphology was assessed using the Billiau scale for severity of destruction [1]. The quantitative analysis was based on ratios of condyle, ramus and mandible height. Results Patients were divided into groups (Group I – slightly affected, n = 36; Billiau severity 0–2; condyle findings: X-ray normal, condyle erosions, condylar flattening; Group II – severely affected, N = 10; Billiau severity 3–4; condyle findings: condylar flattenings and erosions, unilateral/bilateral complete loss of condyles), based on morphological analysis of condylar destruction. Duration of disease was significantly longer in Group II (8.9 ± 5.2 years) than in Group I (4.6 ± 4.7 years). Asymmetries of condyle, ramus and mandible height, quantitatively analysed by contralateral comparison, were significantly more marked in patients of Group II than of Group I. Conclusions Orthopantomogram imaging can be used in orthodontics clinical routine to detect TMJ-pathologies and is an important reference for monitoring progression of JIA. Classification into severe and slightly affected TMJ is possible by analysis of condylar pathomorphology. An association between degree of destruction, extent of lower jaw asymmetry and disease duration is suggested by the results. KW - juvenile idiopathic arthritis KW - TMJ KW - OPT KW - asymmetry KW - condyle pathomorphology Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-325882 VL - 14 ER - TY - THES A1 - Klein, Matthias Ferdinand T1 - Charakterisierung peripherer T-Zellpopulationen, regulatorischer T-Zellen und Th17 Zellen bei Patienten mit Systemischer Sklerose T1 - Characterization of peripheral T-cells, regulatory T-cells and Th17 cells in patients with Systemic Sclerosis N2 - Unklarheit herrscht bis dato über die genauen Zusammenhänge bei der Pathogenese der SSc. T-Zellen scheinen allerdings eine entscheidende Rolle in der Entstehung dieser Autoimmunerkrankung zu spielen. Zur Untersuchung dieses Aspekts wurde in dieser Arbeit eine Charakterisierung peripher zirkulierender T-Zellen sowie eine Überprüfung der Funktionalität von regulatorischen T-Zellen vorgenommen. Generell zeigte sich in den peripheren CD4+ und CD8+ T-Zellen der SSc-Patienten ein höheres Maß an Inflammationsbereitschaft und Immunoseneszenz. Dies spiegelte sich einerseits durch niedrigere Proportionen von naiven CD4+ und CD8+ T-Zellen und größeren Mengen an Gedächtnis-T-Zellen wider. Andererseits zeigte sich, dass gerade die bei SSc-Patienten vermehrt vorkommenden CD4+ Gedächtnis-T-Zellen durch Produktion von TNF-α, einem proinflammatorischen Zytokin, zur vermehrten proinflammatorische Bereitschaft der T-Zellen bei SSc-Patienten beitragen könnten. CD8+ Effektor und Gedächtniszellpopulationen zeigten im Gegensatz zu den CD4+ T-Zellen keine vermehrte Produktion von proinflammatorischen Zytokinen wie TNF-α und IFN-γ. Allerdings konnten sie als Produzenten von in der Literatur als profibrotisch beschriebenen Zytokinen wie IL-13 und IL-4 identifiziert werden. Besonders bei Patienten mit der diffusen Form der SSc zeigten sich die beschriebenen Auffälligkeiten in deutlicherem Ausmaß als bei den Patienten mit der limitierten kutanen Form, die mit einem leichteren klinischen Phänotyp einhergeht. Eine besonders in den Fokus gerückte Population der CD4+ T-Zellen sind die Th-17 Zellen, denen vor allem proinflammatorische Aspekte und Beteiligung an der Pathogenese verschiedener Autoimmunerkrankungen zugeschrieben wird. Hier konnte gezeigt werden, dass Th-17 vor allem bei SSc-Patienten mit schwereren Phänotypen der Erkrankung in vermehrtem Maße zu finden sind und dass diese im Vergleich zu gesunden Probanden auch vermehrt Interleukin-17 produzieren, was als Leitzytokin der Th17 gilt und starke inflammatorische Effekte bedingt. Regulatorische T-Zellen, die man als Gegenpol der inflammatorischen T-Zellen sieht, scheinen in Patienten mit SSc zwar vermehrt vorhanden zu sein, allerdings zeigten sich die suppressiven Effekte der Tregs bei SSc-Patienten vermindert. Dies könnte zum Beispiel an der hier gezeigten verminderten Produktion von IL-10 durch Tregs bei SSc-Patienten liegen. Eine Stabilisierung des Treg-Phänotyps, wie sie bereits experimentell bei GVHD-Patienten bzw. bei Patienten mit chronischen Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen durchgeführt wird, könnte nach Interpretation unserer Ergebnisse ebenfalls bei der SSc einen Versuch wert sein. Außerdem könnten Studien zur Effektivität von bereits bei anderen Autoimmunerkrankungen erprobten Antikörpern gegen IL-17A und IL-13 bei SSc-Patienten erfolgversprechend sein, da in der Literatur der negative Einfluss dieser profibrotischen Zytokine auf das Fortschreiten der Erkrankung suggeriert wird und in dieser Arbeit die vermehrte Produktion der zwei Zytokine durch verschiedene T-Zell-Subpopulationen bei SSc-Patienten gezeigt wurde. N2 - There is still ambiguity about the exact links in the immunopathogenesis of SSc. T-cells seem to play a crucial role in the emergence of this autoimmune disease. To investigate this aspect, a characterization of circulating peripheral T-cells and examination of the functionality of regulatory T-cells was performed in this project. Generally, a higher level of disposition for inflammation, as well as immunosenescence was shown in peripheral CD4+ and CD8+ T-cells in SSc-patients. This could be reflected through lower proportions of naïve CD4+ and CD8+ T-cells and higher amounts of memory T-cells in SSc-patients. Otherwise, it was shown here, that especially CD4+ memory T-cells, which appear in higher proportions in SSc-patients, may have a significant impact on the disposition for inflammation through production of the proinflammatory cytokine TNF-α. CD8+ effector and memory T-cell populations showed no elevated levels in production of proinflammatory cytokines such as TNF-α and IFN-γ in comparison to CD4+ T-cells. Nevertheless, they could be identified as producers of the most likely profibrotic cytokines IL-13 and IL-4. Especially in patients with the diffuse form of SSc all the previously described features were seen in a larger extent, as in patients with limited cutaneous SSc, the less severe clinical phenotype of the disease. An especially interesting population of CD4+ T-cells are Th-17 cells that seem to play important roles in the development of autoimmune disorders through proinflammatory mechanisms. Here, we showed that this population of T-cells was primarily occurring in higher proportions in SSc-patients with the more severe phenotype of the disease. Also, we showed that Th-17 T-cells of SSc-patients produce larger proportions of IL-17, the most important and inflammatory cytokine of this population of T-cells. Regulatory T-cells, as a counterpart of inflammatory T-cells seemed to appear in higher proportions in SSc-patients but showed less suppressive effects in SSc-patients. This may be explained due to diminished production of IL-10 by Tregs in SSc-patients that was shown here. A stabilization of the Treg-phenotype in SSc-patients that is already beeing tested in GVHD-patients and patients with chronic organ-rejection problems after organ-transplantation, may contribute to treatment of SSc. Besides, studies to test the effectiveness of antibodies against IL-17A and IL-13 that were already tested in other autoimmune disorders should be done, because the present literature suggests a negative influence of these two cytokines on the progression of SSc and our data show the increased production of those two cytokines by T-cell-populations that were investigated in this thesis. KW - Sklerodermie KW - Systemische Sklerose KW - T-Zellen KW - regulatorische T-Zellen KW - Th17-Zellen Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-163039 ER - TY - THES A1 - Keller, Sabrina Irene T1 - Erreger und antibiotische Therapie bei Kindern und Jugendlichen mit Pleuraempyemen und parapneumonischen Ergüssen in Deutschland T1 - Pathogens and antibiotic therapy of children and youth with pleural empyema and parapneumonic effusion in Germany N2 - In der Dissertation wurden die Daten von 645 Kindern und Jugendlichen in Deutschland mit Pleuraempyemen oder parapneumonischen Ergüssen (PE/PPE) analysiert, welche im Zeitraum von Oktober 2010 bis Juni 2013 in deutschen Kinderkliniken stationär aufgenommen wurden. Schwerpunkte der Arbeit waren die Erfassung und Analyse der vorkommenden Erreger, der Pneumokokkenserotypen und des Pneumokokkenimpfstatus, sowie der antibiotischen Therapie 203 von 645 Kindern und Jugendlichen mit PE/PPE wiesen einen positiven Erregernachweis in der Blutkultur, der Pleurapunktatkultur und/oder der Pleurapunktat-PCR auf. Der häufigste vorkommende Erreger war mit 55% S. pneumoniae. S. pyogenes stellte mit 15% den zweithäufigsten Erreger dar. S. epidermidis machte 4% und S. aureus 3% der nachgewiesenen Erreger aus. Bei allen drei Nachweismethoden (Blutkultur, Pleurapunktatkultur und Pleurapunktat-PCR) war einzeln betrachtet S. pneumoniae jeweils der häufigste nachgewiesene Erreger. Beim Vergleich von Patienten mit positivem Erregernachweis in Blutkultur, Pleurapunktatkultur oder Pleurapunktat-PCR mit Patienten ohne Erregernachweis, zeigten die Patienten mit positivem Erregernachweis eine längere Krankenhausaufenthaltsdauer (19 vs. 16 Tagen im Median, p-value <0,001), eine höhere Komplikationsrate (80% vs. 57%, p-value <0,001)) sowie eine häufigere Eröffnung des Pleuraraumes (94% vs. 71%, p-value<0,001). Es kam bei Patienten mit positivem Erregernachweis ebenso häufiger zu einer Intensivpflichtigkeit (74% vs. 51%, p-value<0,001), sowie zu gesicherten oder möglichen Krankheitsfolgen (25% vs. 15%, p-value 0,004). Vergleicht man, bei Patienten mit positivem Erregernachweis, die unterschiedlichen Erreger (S. pneumoniae, S. pyogenes, S. epidermidis, S. aureus, „andere Erreger“) hinsichtlich der klinischen Charakteristika, so zeigen sich keine wesentlichen Unterschiede bezüglich des klinischen Verlaufes, sowie der Akut- und Langzeit-Komplikationen. Die Serotypen des am häufigsten aufgetretenen Erregers S. pneumoniae wurden molekularbiologisch identifiziert. Insgesamt konnte bei 36% der Patienten mit S. pneumoniae der Pneumokokkenserotyp nachgewiesen werden. Der häufigste Serotyp war Serotyp 1, der zweithäufigste Serotyp 3. Diese beiden Serotypen sind nicht im Pneumokokken-Konjugatimpfstoff PCV-7, jedoch im Pneumokokken-Konjugatimpfstoff PCV-13 enthalten. Es wurde nur ein Serotyp (35F) nachgewiesen, welcher in keinem der derzeit zugelassenen polyvalenten Konjugatimpfstoffen enthalten ist. Bei der Betrachtung des Pneumokokkenimpfstatus der Kinder und Jugendlichen mit PE/PPE zeigte sich, dass 60% der Patienten (294 von 490 Patienten mit bekanntem Pneumokokkenimpfstatus) mit mindestens einer Dosis Pneumokokkenimpfstoff geimpft worden waren. Der am häufigsten verwendete Impfstoff war der Pneumokokken-Konjugatimpfstoff PCV-7, der zweithäufigste der Pneumokokken-Konjugatimpfstoff PCV-13. Bei 6 der geimpften Patienten wurde ein Pneumokokkenserotyp nachgewiesen, welcher in dem mindestens einmal geimpften Pneumokokkenimpfstoff enthalten war. Dabei wurde bei 2 von den 6 Patienten mit Durchbruchsinfektion der Serotyp 3 nachgewiesen. Die verwendeten Antibiotika bei den Kindern und Jugendlichen mit PE/PPE wurden genauer analysiert. 35% der Patienten erhielten eine vorstationäre Antibiotikatherapie. Am häufigsten wurden dabei Cephalosporine eingesetzt. Patienten, welche vorstationär Antibiotika erhalten haben, hatten eine kürzere Krankenhausaufenthaltsdauer (16 vs. 18 Tage im Median, p-value 0,026), eine geringere Wahrscheinlichkeit für eine Intensivpflichtigkeit (51% vs. 62%, p-value 0,009), jedoch eine längere Dauer der vorstationären Erkrankung (7 vs. 4 Tage im Median, p-value <0,001) bei jeweils gleicher Gesamtdauer des Pleuraergusses (14 Tage im Median). Außerdem war die Nachweiswahrscheinlichkeit eines Erregers in Blutkultur, Pleurapunktatkultur und/oder Pleurapunktat-PCR bei Patienten mit vorstationärer Antibiotikagabe geringer (26% vs. 35%, p-value 0,024) und es gab Unterschiede in der Erregerverteilung zwischen Patienten mit und ohne vorstationärer Antibiotikagabe. So machte S. pneumoniae bei Patienten mit vorstationärer Antibiotikagabe 41% der Erreger aus, bei Patienten ohne vorstationäre Antibiotikagabe 61%. Bei Patienten mit vorstationärer Antibiotikagabe zeigte sich dafür ein höherer Anteil von 37% der Gruppe der „anderen Erreger“ (welche nicht zu den vier häufigsten Erregern S. pneumoniae, S. pyogenes, S. epidermidis und S. aureus gehören), als bei Patienten ohne vorstationäre Antibiotikatherapie. Bei Patienten ohne vorstationäre Antibiotikagabe machten die „anderen Erreger“ lediglich 16% der Erreger aus. Stationär erhielten 99% der Patienten eine intravenöse Therapie und 45% der Patienten orale Antibiotika. Am häufigsten wurden intravenös Cephalosporine der 2. Generation, wie beispielsweise Cefuroxim, verabreicht. Oral wurden stationär am häufigsten Makrolide, zum Beispiel Erythromycin oder Clarithromycin, eingesetzt. Der relativ häufige Einsatz von Makroliden (59% der stationär eingesetzten oralen Antibiotika sowie 26% der vorstationären Antibiotika) ist bei nicht optimaler Wirksamkeit und hoher Resistenzrate von S. pneumoniae gegenüber Makroliden bei Kindern (Imöhl et al. 2010) kritisch zu betrachten. Bei parapneumonischen Ergüssen, bzw. Pleuraempyemen, handelt es sich um eine schwere Erkrankung im Kindes- und Jugendalter, deren häufigster Erreger S. pneumoniae ist. Die zwischen Oktober 2010 und Juni 2013 gefundenen Pneumokokkenserotypen waren größtenteils nicht in dem, zwischen 2006 und 2009 überwiegend verwendeten, 7-valenten Pneumokokkenkonjugatimpfstoff enthalten, während Pneumokokkenserotypen, welche im seit 2009 überwiegend verwendeten 13-valenten Pneumokokkenkonjugatimpfstoff enthalten sind, vorherrschten. Damit besteht aktuell eine gute Möglichkeit der Impfprävention gegenüber dieser schweren Komplikation der ambulant erworbenen Pneumonie. Die Wirksamkeit gegenüber dem prinzipiell durch den 13-valenten Impfstoff erfassten Pneumokokken-Serotyp 3, bei dem in der vorliegenden Erhebung 2 Durchbruchsinfektionen beobachtet wurden, erscheint jedoch möglicherweise als nicht ausreichend. In dem hier betrachteten Zeitraum von Oktober 2010 bis Juni 2013 kam es nicht zu einer Zunahme der Krankenhausaufnahmen aufgrund von PE/PPE bei Kindern und Jugendlichen. Dies steht im Gegensatz zu Studien aus anderen Ländern, welche auf einen Anstieg der Pleuraempyeminzidenz bei Kindern hinweisen (Hendrickson et al. 2008; Byington et al. 2006; Sakran et al. 2014). Eine weitere Surveillance der Inzidenz und verursachenden Erreger von parapneumonischen Ergüssen und Pleuraempyemen im Kindesalter ist daher, insbesondere bezüglich eines möglichen Serotypenreplacements oder einer Erregerverschiebung, notwendig und damit auch für die Impfprävention von hoher Bedeutung. N2 - 645 children and youth with pleural empyema or parapneumonic effusion in Germany were included. Pathogens and antibiotic therapie were analysed. The most common pathogen was S. pneumoniae. The most common pneumococcal serotype was serotype 1. KW - Pleuraempyem KW - Kinder KW - Deutschland KW - Pleuraerguss KW - Antibiotikatherapie KW - Pleuraempyem KW - Kinder KW - Deutschland KW - Erreger KW - pleural empyema KW - children KW - germany KW - pathogen Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-157344 ER -