TY  - THES
A1  - Grimm, Martin
T1  - Die Bedeutung der Expression des Tumornekrosefaktor-alpha bei Patienten mit kolorektalem Karzinom
T1  - Tumor Necrosis Factor-α expression in patients with colorectal cancer
N2  - Für Tumorprogression müssen entartete Zellen Wege finden, die immunologische Abwehr und die Apoptose zu umgehen. Tumorzellen haben dafür verschiedene, sogenannte Tumor-Escape-Mechanismen entwickelt. Gegenstand dieser Arbeit war in diesem Zusammenhang die Untersuchung des TNF-α-TNF-R1-Systems. Eine signifikante erhöhte TNF-α Protein- und Genexpression konnte in Gewebeproben kolorektaler Karzinome nachgewiesen werden, wobei eine mäßig starke Korrelation beider Analysemethoden ersichtlich war (т = 0.794). Sowohl die immunhistochemische Analyse als auch die Genexpression durch RT-PCR konnten mit Tumorprogression assoziiert werden. Mit erhöhter Expression des Apoptose-induzierenden Zytokins TNF-α durch Tumorzellen konnte darüber hinaus ein signifikant schlechteres Gesamtüberleben der Patienten mit KRK beobachtet werden. In unmittelbarer Umgebung TNF-α exprimierender Tumorzellen wurden zahlreiche TNF-R1+/CD8+ Zellen analysiert, die als Hinweis auf Apoptose in TILs angesehen werden können. Dieser Weg könnte als Tumor-Escape-Mechanismus verstanden werden. Die Verwendung potentieller TNF-α Biologicals (z.B. Etanercept, Infliximab) bleibt jedoch unter dem Aspekt einer geringfügig erhöhten Lymphominzidenz gegenüber der Normalbevölkerung auch als kritisch zu bewerten. Der Einsatz von Anti-TNF-α-Therapien stellt jedoch eine vielversprechende Option bei Patienten mit metastasiertem KRK und Tumorrezidiv dar. Zusammenfassend liefern die Ergebnisse dieser Arbeit zusätzlichen Einblick in die Regulationsmechanismen, die verantwortlich für die Immunsuppression durch kolorektale Karzinome sein können. Diese basiswissenschaftlichen Erkenntnisse stellen eine mögliche Grundlage neuer Behandlungsmöglichkeiten kolorektaler Karzinomen dar, die weiter erforscht werden sollten.
N2  - The progressive growth of malignancies is accompanied by a decline in the immune response through mechanisms which are poorly understood. Apoptosis and induction of inflammation by tumor released cytokines as tumor escape mechanisms have been proposed to play an important role in colorectal carcinogenesis. Expression of Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) was analyzed in colorectal cancer specimen by immunohistochemistry and RT-PCR. TNF-α expression on protein and mRNA level were correlated with clinical characteristics and impact on survival. TNFR-1 was co-labelled with TNF-α and CD8+ cytotoxic T cells in immunofluorescence double staining experiments. 94% of the patients with CRC expressed TNF-α. High TNF-α expression was significantly associated with positive lymph node stage and recurrence of the tumor. Multivariate analysis revealed high TNF-α expression as an independent prognostic factor. Immunohistochemistry was correlated with RT-PCR results (т = 0.794). Immunofluorescence double staining experiments revealed increased TNFR-1 expression by CD8+ cells. TNF-α expression by tumor cells may be an efficient immunological escape mechanism by inflammation-enhanced metastases and probably by induction of apoptosis in tumor-infiltrating CD8+ immune cells resulting in a down regulation of the tumoral immune response. Our data support the role of tumor-derived TNF-α expression as an important promoter of tumoral immune escape mechanisms and malignant progression. Targeting TNF-α (e.g. Etanercept, Infliximab) may be a promising option, especially in cases with high TNF-α expression and positive lymph node metastases.
KW  - Cancer
KW  - Tumor escape mechanism
KW  - death receptor signalling
KW  - apoptosis
KW  - inflammation
KW  - colorectal carcinoma
Y1  - 2010
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-52757
ER  - 
TY  - THES
A1  - Grimm, Martin
T1  - Untersuchung regulatorischer T-Zellen bei Toleranzinduktion nach experimenteller Nierentransplantation unter Berücksichtigung co-stimulatorischer Signalwege
T1  - Regulatory functions of T cells in experimental kidney transplantation and the expression of co-stimulatory signals
N2  - Neuere klinische Patientenanalysen wie auch experimentelle Daten zeigen die dominierende Bedeutung der über den indirekten Weg der Allo-Erkennung entstehenden T-Zell-gebundenen Immunreaktionen für die chronische Transplantatabtoßung auf. Hierzu wurden etablierte Th1 und Th2 Zellklone aus Transplantaten abstoßender (Th1 Typ) und toleranter (Th2 Typ) Tiere charakterisiert. Hergestellt wurden die T-Zell-Klone durch Stimulation Transplantat-infiltrierender Zellen aus akut abgestoßenen (WF→LEW Empfänger) und tolerierten (CTLA4-Ig behandelte WF→LEW) Nieren mit immundominanten Spender-Klasse II MHC Allopeptiden (RT1.Dμβ20-44) präsentiert durch Empfänger-Antigen präsentierende Zellen. In dieser Arbeit haben wir das regulatorische Potential dieser T-Zell-Klone in einem etablierten Nieren-Transplantationsmodell (WF→LEW) analysiert. LEW-Empfänger wurden mit niedrig dosiertem Cyclosporin A behandelt. Während die WF-Nierentransplantate unbehandelter LEW Empfänger akut abgestoßen wurden, führte die alleinige Cyclosporin-Gabe zu einer Verlängerung des Transplantat-Überlebens. Alle Transplantate wurden chronisch abgestoßen (Glomerulosklerose, interstitielle Fibrose und Zellinfiltration); syngene Kontrollen blieben unbeeinflusst. Der zusätzliche Th2-Zell-Klon-Transfer verhinderte die Abstoßung. Spender-Hauttransplantate wurden spezifisch akzeptiert. Die Nierentransplantate dieser Tiere blieben voll funktionsfähig; die Proteinurie blieb im gesamten Beobachtungszeitraum minimal. Immunhistologische Analysen tolerierter Transplantate (Th2-Zell-Klon Behandlung) wiesen im Gegensatz zu abgestoßene Transplantate eine stärkere Expression von GATA-3 auf, sowie von T1/ST2 und Th2 typischen Zytokinen auf zusammen mit verstärkten Expression von CD4+CD25+ Zellen sowie durch einer verstärkte T-Zell-Signale (B7-1-/B7-2CTLA-4) gekennzeichnet. Tiere mit übertragene Th1-Zell-Klonen stießen ihre Transplantate dagegen beschleunigt ab. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse erstmals die Funktion alloreaktiver Th1 und Th2 T-Zell-Klone in einem allogenen Transplantationsmodell auf. Die Beobachtungen zeigen die pathogene Rolle von Th1-Zellen bei der Transplantatabstoßung und die regulierenden Eigenschaften von Th2-Zellen gegenüber Th1-Zellen in vivo anschaulich auf.
N2  - Current concepts suggest that indirect allorecognition mediates chronic rejection. In this study the characteristics and functions of Th1/Th2 clones generated from allografts of rejecting (Th1 type) and tolerant (Th2 type) animals were investigated. T cell clones were established by stimulating graft infiltrating cells of acutely rejected (WF→LEW recipients) and tolerant (CTLA4Ig treated WF→LEW recipients) kidneys with donor-derived immunodominant class II MHC allopeptide (RT1.Duß20-44) presented by recipient antigen-presenting cells (indirect allorecognition). Furthermore, we analyzed the in vivo functional/regulatory capacities of these T cell clones in an established WF→LEW kidney transplant model. Recipients were treated with low dose cyclosporine A. Unmodified LEW recipients acutely rejected WF renal allografts. Short-term cyclosporine therapy resulted in prolongation of graft survival but all grafts were ultimately rejected with evidence of progressive changes of chronic allograft nephropathy with vasculopathy, glomerulosclerosis, tubular atrophy, and interstitial mononuclear cell infiltration not apparent in the syngeneic controls which remained virtually normal. Adoptive transfer of Th2 cell clones prevented allograft rejection and induced tolerance proven by acceptance of donor specific skin in long-term surviving recipients. Renal allografts from these animals remained fully functioning; urine protein excretion remained virtually at baseline throughout the follow-up period. Enrichement of regulatory T cells producing Th2 type cytokines was observed immunohistologically in the target organ as well as intragraft staining of GATA-3 and T1/ST2. Double immunostaining in accepted grafts (Th2 injected) showed in contrast to rejected grafts (Th1 injected) activated T cells (CD4+CD25+) and upregulated signalling (B7-1-/B7-2- CTLA-4). In contrast, animals injected with the Th1 cell clones chronically rejected their allografts in an accelerated manner. In summary, in this study we provide the first description, to our knowledge, of the characteristics and function of Th1 and Th2 alloreactive T cell clones generated via the indirect pathway of allorecognition. Our observations indicate that Th1 cells may play a pathogenic role in allograft rejection, whereas Th2 cells may provide a protective role by regulating Th1-cell clones in vivo.
KW  - Regulatorische T-Zellen
KW  - T-Zell Klon
KW  - Toleranzinduktion
KW  - regulatory T-cells
KW  - T cell clone
KW  - induction of tolerance
Y1  - 2006
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-22040
ER  -