TY - THES A1 - Seager, Anna T1 - Die urämische Neuropathie - ein Vitamin-B\(_{12}\)-Mangel? T1 - Uremic Neuropathy - a Vitamin B\(_{12}\) Deficiency? N2 - Eine Vielzahl von Patienten mit fortgeschrittener, beziehungsweise dialysepflichtiger Niereninsuffizienz entwickeln eine Polyneuropathie. Die Pathogenese der urämischen Neuropathie (UN) ist nicht geklärt, sodass auf der Suche nach dem Pathomechanismus auch ein Vitamin-B12-Mangel diskutiert werden muss, da dieser ähnliche Symptome wie die UN hervorrufen kann. Ziel dieser Studie war es, den Zusammenhang zwischen den Parametern des Vitamin-B12-Stoffwechsels und der UN darzustellen. In einer prospektiven Studie mit insgesamt 54 teilnehmenden Patienten wurden diese vor und nach einer Vitamin-B12-Substitution laborchemisch untersucht. Zudem erhielten die Patienten neben einer klinischen Untersuchung eine elektroneurographische Diagnostik des N. suralis und des N. tibialis, sowie eine QST-Untersuchung. N2 - Uremic neuropathy (UN) is the most common neurological disorder in end-stage renal disease. The pathophysiology of uremic neuropathy is complex and is not yet fully understood. Vitamin B12 deficiency can cause severe neurological disorders and symptoms are similar to UN. To investigate whether UN is due to Vitamin B12 deficiency, we conducted a study measuring Vitamin B12 Biomarkers on 54 dialysis patients before and after administering Vitamin B12. In addition a full neurological clinical exam, as well as electroneurography and QST were conducted before and after Vitamin B12 supplementation. KW - Urämie KW - Polyneuropathie KW - Chronische Niereninsuffizienz KW - Vitamin-B12-Mangel KW - Dialyse KW - Methylmalonsäure Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-291094 ER - TY - THES A1 - Hauser, Tobias Gregor T1 - Mineralocorticoid-receptor antagonism and its metabolic consequences in haemodialysis patients T1 - Mineralkortikoidrezeptorantagonismus und seine metabolischen Folgen in Hämodialysepatienten N2 - Patients on haemodialysis are highly susceptible to different forms of heart failure. To date, the benefit of Mineralocorticoid-receptor antagonist (MRA) administration in haemodialysis patients remains subject to discussion. Biomarkers play an important role in therapy guidance and pose a promising tool to detect pathological processes of heart failure in an earlier stage. The randomised-controlled Mineralocorticoid-Receptor Antagonists in End-Stage Renal Disease (MiREnDa) trial was set up to investigate the effect of 50 mg of spironolactone once daily on left ventricular mass index in haemodialysis patients and several secondary endpoints. This dissertation reports findings from the MiREnDa trial on (a) the efficacy of spironolactone to influence serum levels of biomarkers of heart failure, fibrosis and inflammation and electrolytes and (b) the ability of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP), Galectin-3 and soluble source of tumorigenicity 2 (sST2) to reflect left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction assessed by imaging characteristics. Treatment of spironolactone over a 40-week period did not alter serum levels of biomarkers of heart failure, fibrosis and inflammation including NT-proBNP, Galectin-3 and sST2. A small but significant effect on serum sodium but not potassium was observed. NT-proBNP was significantly different in the presence or absence of left ventricular hypertrophy (LVH) (normal vs. LVH (median [IQR]): 2,120 [810; 5,040] vs. 6,340 [2,410; 15,360] pg/ml, p<0.01) or moderate and severe diastolic dysfunction (DD) (normal diastolic function and DD grade I vs. DD grade II and DD grade III: 2,300 [850; 6,050] vs. 12,260 [3,340; 34,830] pg/ml, p=0.02). NT-proBNP further showed a significant correlation at baseline with LVMi (Spearman’s rho=0.41, p<0.001), LAVi (Spearman’s rho=0.55, p<0.001) and septal E/e’ (Spearman’s rho=0.45, p<0.001). No correlation was observed between Galectin-3 and the investigated functional and morphological parameters. sST2 was mildly correlated to LVMi at baseline (Spearman’s rho=0.21, p=0.05) and NT-proBNP at baseline (Spearman’s rho=0.37, p<0.001). In conclusion, spironolactone did not affect the investigated parameters but NT-proBNP proved to be significantly correlated to cardiac imaging measurements. N2 - Dialysepatienten erkranken häufig an Formen der Herzinsuffizienz. Zugleich ist der Nutzen von Mineralkortikoidrezeptorantagonisten bei Dialysepatienten bis heute umstritten. Biomarkermessungen ermöglichen es, pathologische Prozesse am Herzen in einem möglichst frühen Stadium zu erkennen. In der randomisiert-kontrollierten "Mineralocorticoid-Receptor Antagonists in End-Stage Renal Disease" (MiREnDa) Studie wurde der Effekt der täglichen Einnahme von 50 mg Spironolacton auf den linksventrikulären Massenindex bei Dialysepatienten zusammen mit verschiedenen sekundären Endpunkten untersucht. Diese Arbeit beleuchtet Ergebnisse der MiREnDa-Studie zur Wirkung von Spironolacton auf Serumspiegel von Biomarkern für Herzinsuffizienz, Fibrose und Entzündung sowie von Elektrolyten. Darüber hinaus wird der Zusammenhang zwischen N-terminalen natriuretischen Peptid Typ B (NT-proBNP), Galectin-3 und Soluble source of tumorigenicity 2 (sST2) und Veränderungen in den wichtigsten bildgebenden Merkmalen linksventrikulärer Hypertrophie und diastolischer Dysfunktion beschrieben. Die Einnahme von Spironolacton über 40 Wochen hatte keinen Effekt auf Biomarker für Herzinsuffizienz, Fibrose und Entzündung wie NT-proBNP, Galectin-3 und sST2. Lediglich die Natriumspiegel, nicht aber die Kaliumspiegel, wurden signifikant beeinflusst. NT-proBNP unterschied sich signifikant zwischen Patient*innen mit und ohne links-ventrikulärer Hypertrophie (LVH) (normal vs. LVH (Median [IQR]): 2.120 [810; 5.040] vs. 6.340 [2.410; 15.360] pg/ml, p<0,01) beziehungsweise mit und ohne relevanter diastolischer Dysfunktion (DD) (normale diastolische Funktion und DD Grad I vs. DD Grad II und DD Grad III: 2.300 [850; 6.050] vs. 12.260 [3.340; 34.830] pg/ml, p=0,02). NT-proBNP korrelierte außerdem signifikant mit LVMi (Spearman's rho=0,41, p<0,001), LAVi (Spearman's rho=0,55, p<0,001) und E/e' (Spearman's rho=0,45, p<0,001). Galectin-3 war unabhängig von allen untersuchten Parametern. sST2 korrelierte mäßig mit LVMi (Spearman's rho=0,21, p=0,05) und deutlich mit NT-proBNP (Spearman's rho=0,37, p<0,001). Zusammenfassend beeinflusste Spironolacton keinen der untersuchten Parameter relevant und lediglich NT-proBNP wies eine signifikante Korrelation zu kardialen Bildgebungsparameters auf. KW - Dialyse KW - Spironolacton KW - Biomarker KW - haemodialysis KW - spironolactone KW - biomarker Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-259382 ER - TY - THES A1 - Triebswetter, Susanne T1 - Charakterisierung von Langzeitüberlebenden in einem Kollektiv hämodialysepflichtiger Patienten mit Typ 2 Diabetes T1 - Long-term Survivor Characteristics in Hemodialysis Patients with Type 2 Diabetes N2 - Die Mortalitätsrate von Dialysepatienten ist gegenüber der Allgemeinbevölkerung deutlich erhöht; im Besonderen bei Patienten, die zugleich an einem Diabetes mellitus Typ 2 leiden. Es gibt zahlreiche Studien, die versuchen, Prädiktoren für das Kurz- und Langzeitüberleben von Dialysepatienten zu ermitteln. Studien, die dasselbe für hämodialysepflichtige Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus versuchen, sind jedoch noch selten. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Überlebenden der Deutschen Diabetes Dialyse Studie (4D Studie) zu charakterisieren und Überlebenszeitanalysen durchzuführen, um Hypothesen für zukünftige Studien zu generieren und mögliche Risikofaktoren für eine erhöhte Mortalität zu ermitteln. In der vorliegenden Arbeit wurden mit Hilfe der Daten der 4D-Studie Überlebenszeitanalysen für 1255 hämodialysepflichtige Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 aus 178 Dialysezentren in Deutschland durchgeführt (mittlere Beobachtungsdauer: 11,5 Jahre). Der primäre Endpunkt war die Gesamtmortalität. Mit dem Cox Proportional Hazards Modell wurden Hazard Ratios für zehn ausgewählte Parameter (Alter, Geschlecht, Pflege, Body Mass Index, Albumin, Diabetesdauer, HbA1c, und kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre, periphere vaskuläre Vorerkrankungen) sowohl für das gesamte Kollektiv als auch für nach Geschlecht, Alter und Diabetesdauer aufgeteilte Subgruppen berechnet. Anschließend wurden für alle drei Subgruppen Interaktionsanalysen durchgeführt. Die Überlebenden des gesamten Studienzeitraumes von 11,5 Jahren sind im Durchschnitt jünger und häufiger männlich, haben weniger Vorerkrankungen und sind seltener pflegebedürftig, sind kürzer an Diabetes mellitus erkrankt, das HbA1c ist besser eingestellt und BMI und Serumalbumin liegen höher als bei den Verstorbenen. Pflegebedürftigkeit (HR = 1,199, p = 0,018), ein niedriges Serumalbumin (HR = 0,723, p = 0,002) sowie kardiovaskuläre (HR = 1,423, p < 0,001) und periphere vaskuläre Erkrankungen (HR = 1,549, p < 0,001) erhöhen das Mortalitätsrisiko signifikant. Weibliche Patienten verlieren ihren, in der Gesamtbevölkerung üblichen, Überlebensvorteil (HR = 1,019, p < 0,79). N2 - Data concerning long-term mortality predictors among large, purely diabetic hemodialysis collectives are scarce. With data from a multicenter, prospective, randomized trial among 1255 hemodialysis patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) and its observational follow-up study (the 4D study) the association of ten baseline candidate variables with mortality was assessed by Cox proportional hazards regression. Overall 103 participants survived the median follow-up of 11.5 years. Significant predictors of mortality were age, cardiovascular, and peripheral vascular disease, higher HbA1c and loss of self-dependency. Higher albumin and BMI had protective associations. There was no significant association with sex, diabetes duration and cerebrovascular diseases. Subgroup analyses by age and diabetes duration showed stronger associations of cerebrovascular disease and loss of self-dependency in younger patients. In conclusion long-term mortality risk in patients with T2DM on hemodialysis was associated with higher age, vascular diseases, higher HbA1c, loss of self-dependency and low energy resources, while it does not vary between sexes, diabetes duration and gender. KW - Chronische Niereninsuffizienz KW - Diabetes mellitus KW - Sterblichkeit KW - Risikofaktor KW - Dialyse KW - dialysis KW - diabetes KW - mortality KW - risk factors KW - chronic kidney disease KW - Diabetes Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-189821 ER - TY - THES A1 - Schönfeld, Stephan T1 - Aldosteron und Cortisol bei Dialysepatienten – Effekt auf kardiale und vaskuläre Ereignisse T1 - Aldosterone and cortisol in haemodialysis patients – effect on cardiac and vascular events N2 - Dialysepatienten weisen eine hohe Anzahl kardiovaskulärer Ereignisse auf. Betrachtet man die häufigsten Todesursachen von Dialysepatienten, so fällt ein großer Teil in den kardiovaskulären Bereich. In dieser Arbeit wurde der Einfluss von Aldosteron und Cortisol auf kardiale und vaskuläre Ereignisse bei Dialysepatienten mit Diabetes mellitus untersucht. Dazu wurden Daten von 1255 Dialysepatienten mit Diabetes mellitus aus der Deutschen Diabetes Dialyse Studie analysiert. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass mit erhöhten Aldosteronkonzentrationen ein signifikanter Anstieg des Risikos für plötzlichen Herztod (HR: 1.69; 95% CI: 1.06–2.69) einhergeht. Das Risiko an plötzlichem Herztod zu versterben war bei hohen Konzentrationen von Aldosteron und gleichzeitig vorliegenden hohen Konzentrationen von Cortisol noch deutlicher erhöht (HR: 2.86, 95% CI: 1.32–6.21). Ebenso war die Gesamtsterblichkeit signifikant erhöht bei Patienten, die hohe Aldosteron- und Cortisolkonzentrationen aufwiesen im Vergleich zu Patienten mit niedrigen Spiegeln beider Hormone (HR: 1.62, 95% CI: 1.01–2.62). In dieser Arbeit konnte somit ein deutlicher Zusammenhang hoher Aldosteron- und Cortisolkonzentrationen mit plötzlichem Herztod und Gesamtsterblichkeit gezeigt werden. N2 - Dialysis patients demonstrate a high number of cardio-vascular events. Investigating the most common causes of death of dialysis patients reveals a large share of causes lying in the cardio-vascular area. This paper examines the influence of aldosterone and cortisol on cardiac and vascular events of dialysis patients with diabetes mellitus. In doing so, data from 1255 dialysis patients with diabetes mellitus from the German Diabetes Dialysis Study was analyzed. The findings of this study show that a heightened concentration of aldosterone significantly increases the risk of sudden cardiac death (HR: 1.69; 95% CI: 1.06–2.69). The combined presence of high aldosterone and cortisol levels raises this risk even more (HR: 2.86, 95% CI: 1.32–6.21). Furthermore, the mortality rate is substantially increased for patients that demonstrate high concentrations of Aldosterone and Cortisol as compared to patients with low levels of both hormones (HR: 1.62, 95% CI: 1.01–2.62). In conclusion, the thesis demonstrates a significant association between high concentrations of aldosterone, cortisol and sudden cardiac death as well as overall mortality. KW - Aldosteron KW - Dialyse KW - Aldosteron KW - Cortisol KW - Plötzlicher Herztod Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-96156 ER - TY - THES A1 - Fischer, Regina Maria T1 - Einfluß verschiedener extrakorporaler Dialyseverfahren auf endotheliale Vorläuferzellen T1 - Endothelial progenitor cells in patients on extracorporeal maintenance dialysis therapy N2 - Zirkulierende endotheliale Vorläuferzellen, kurz EPCs, werden als Biomarker für kardiovaskuläre Erkrankungen genutzt. In einer prospektiven, randomisierten Cross-over-Studie wurden 18 chronische Dialysepatienten während jeweils vier Wochen mit Low-Flux-HD, High-Flux-HD sowie Hämodiafilatration behandelt. EPCs wurden zu Beginn sowie am Ende jedes Intervalls bestimmt. Trotz deutlicher Unterschiede bezüglich der Toxinentfernung im mittelmolekularen Bereich zeigte sich kein Einfluss auf Qualität und Quantität der EPCs N2 - The number and function of endothelial progenitor cells (EPCs) are associated with the cardiovascular risk. In a prospective, randomized, cross-over trial, 18 maintenance dialysis patients were subjected to four weeks of each low-flux HD (LF-HD), high-flux HD (HF-HD), and online predilution hemodiafiltration (HDF). EPCs were determined at baseline and at the end of each four-week period. Despite a clear separation in middle molecular uremic toxin removal, there was no difference found in the effects of LF-HD, HF-HD, and HDF on EPCs KW - endotheliale Vorläuferzellen KW - Dialyse KW - Urämietoxine KW - endotheliale Vorläuferzellen KW - Dialyse KW - Urämietoxine KW - endothelial progenitor cells KW - hemodialysis KW - uremic toxins Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71353 ER - TY - THES A1 - Hackl, Andrea T1 - Einfluss von Dialyseverfahren und Dialysemembranpermeabilität auf die Entfernung von Urämietoxinen T1 - Protein-bound uraemic toxin removal in haemodialysis and post-dilution haemodiafiltration N2 - Im Vergleich zur Normalbevölkerung ist die Morbidität und Mortalität chronisch hämodialysepflichtiger Patienten signifikant erhöht. Daher wird intensiv an der Optimierung der Nierenersatztherapie einschließlich der Effizienzsteigerung der Dialysemembranen gearbeitet. PUREMA® H ist eine innovative synthetische High-Flux-Membran, die in Form der durchlässigeren PUREMA® H+ nochmals weiterentwickelt wurde. In der vorliegenden Untersuchung wurde ein klinischer Vergleich der PUREMA® H- und H+-Membranen sowohl im HD-, als auch im HDF- Verfahren hinsichtlich der Elimination von Urämietoxinen in Abhängigkeit von der Permeabilität der Membranen für Albumin angestellt. In einer prospektiven, randomisierten „Cross-over-Studie“ an acht chronisch dialysepflichtigen Patienten wurde die Behandlungseffizienz anhand von Plasmaclearances, Reduktionsraten und Dialysatmassentransfer von kleinmolekulargewichtigen Proteinen, sowie proteingebundenen Toxinen gemessen. Weder für die kleinmolekularen Substanzen Harnstoff, Kreatinin und Phosphat noch für die mittelmolekularen Marker b2m und Cystatin C ließen sich in HD und HDF Unterschiede zwischen den beiden Membranen ermitteln. Lediglich hinsichtlich der Reduktionsraten der größeren Substanzen Myoglobin und Retinol-bindendem Protein wurden im HD-Verfahren mit PUREMA® H+ signifikant bessere Ergebnisse erzielt..Dagegen ließ sich die Überlegenheit von HDF gegenüber HD im Bereich der mittelmolekularen und größeren Proteine durchgehend nachweisen. So lagen die Clearances für b2m in HDF im Schnitt 52% über den im HD-Verfahren ermittelten Werten. Bezüglich der proteingebundenen Toxine konnte weder zwischen den Membranen, noch zwischen HD und HDF ein signifikanter Unterschied in der Entfernung nachgewiesen werden. Die Reduktionsraten für die proteingebundenen Anteile von pCs betrugen zwischen ca.,40 und 48%, bei Indoxylsulfat lagen sie zwischen 50 und 55%. Interessanterweise fand sich ein hochgradiger direkter positiver Zusammenhang zwischen der Konzentration von pCs und IS im Plasma vor der Behandlung und der entfernten Masse der freien Fraktion im Dialysat. Der Albuminverlust ins Dialysat war bei PUREMA® H+ in beiden Verfahren signifikant größer als bei PUREMA® H, betrug jedoch maximal 1,4 g (PUREMA® H+ in HDF). Eine derartige Größenordnung ist klinisch als sehr gering einzustufen, so dass die Albuminpermeabilität von PUREMA® H+ noch gesteigert werden könnte, um damit über eine konsekutive Erhöhung der internen Filtration ggf. eine Verbesserung der konvektiven Entfernung von kleinmolekulargewichtigen Urämietoxinen herbeizuführen. Ob eine Steigerung der Porengröße auch zu einer effizienteren Elimination von proteingebundenen Urämietoxinen führt, dürfte jedoch höchst fraglich sein, da die Ergebnisse der vorliegenden Untersuchung im Gegensatz zu Diffusion nur für eine unbedeutende Rolle von Konvektion bei der Entfernung dieser Substanzen sprechen. Diesbezüglich sind alternative, z.B. adsorptive Behandlungsstrategien möglicherweise vielversprechender. N2 - The elimination of protein-bound compounds into dialysate is predicted by the level of pre-treatment plasma concentrations and depends particularly on diffusion. Lacking enhanced removal in online post-dilution haemodiafiltration emphasizes the minor significance of convection for the clearance of these solutes. Compared to LMW proteins, the highly protein-bound toxins pCS and IS are less effectively eliminated with all treatment forms. For a sustained decrease of pCS and IS plasma levels, alternative strategies promise to be more efficient therapy forms. KW - Dialyse KW - Urämie KW - Urämietoxine KW - Dialysemembran KW - HD KW - HDF KW - dialysis KW - uremic toxin Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-57593 ER - TY - THES A1 - Fischer, Martina T1 - Erythropoietin-Resistenz bei Dialysepatienten T1 - Erythropoietin resistance in dialysis patients N2 - Hintergrund Sowohl die Anzahl der Patienten, die an Diabetes mellitus Typ II erkrankten als auch die Zahl der Patienten, die sich einer Dialysetherapie unterziehen mussten, stiegen in den letzten Jahren stetig an. Im Vergleich zur Normalbe-völkerung ist die Mortalität bei Dialysepatienten um ein Vielfaches erhöht. Da mit dem Verlust der Nierenfunktion nicht nur die exkretorischen sondern auch die inkretorischen Aufgaben der Nieren, wie beispielsweise die Ausschüttung des Hormons Erythropoie-tin, nicht mehr geleistet werden können, sind diese Patienten auf eine Substitution angewiesen. Einige Dialyse-Patienten benötigen allerdings überdurchschnittlich viel Erythropoietin um den Ziel Hb-Wert zu erreichen und zu halten. Man spricht hier von EPO-Resistenz. Zwei kleine observationelle Studien haben im letzten Jahr suggeriert, dass die Gabe von Atorvastatin eine Verbesserung der EPO Resistenz bewirken könnte. Auch ein Zusam-menhang des erreichten Hämoglobinwertes und Inflammation mit einer EPO Resistenz wurde diskutiert10,11 Diese Studien waren allerdings weder verblindet noch an einem ausreichend großen Patienten-Klientel getestet. Das Ziel der vorliegenden Untersuchung lag daher darin, den Einfluss von Statinen auf die EPO-Resistenz in einer großen ran-domisierten Studie zu untersuchen. Des Weiteren wurden Zusammenhänge von EPO-Resistenz mit klinischen Parametern und Endpunkten evaluiert. Methoden Den Untersuchungen lagen die Daten der 4D-Studie („Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie“), einer multizentrischen, randomisierten, prospektiven Doppelblind-Studie mit 1255 an Diabetes mellitus erkrankten Dialysepatienten zu Grunde. Die Patienten wur-den in dieser Studie randomisiert, entweder 20 mg Atorvastatin pro Tag oder das ent-sprechende Placebo über einen mittleren Beobachtungszeitraum von 4 Jahren zu erhalten. 10 Alle Patienten wurden weniger als 2 Jahre dialysiert und waren im Alter zwischen 18 und 80 Jahren alt. Nach einer Anlaufperiode von 4 Wochen erfolgte die Randomisierung: 619 Studienteilnehmer wurden auf Atorvastatin- und 636 auf Placebo randomisiert. Der primäre Endpunkt der 4D-Studie bestand aus Tod aufgrund kardialer Ursa-chen, tödlichem oder nicht tödlichem Schlaganfall und nicht tödlichem Myokardinfarkt. Die sekundären Endpunkte waren definiert als Tod durch spezifische kardiale und zerebrovaskuläre Ereignisse, sowie Tod infolge anderer Ursachen. In regelmäßigen Abständen wurden die Teilnehmer unter Anderem auf Komedikation, Körpergewicht, Blutdruck, Puls und diverse hämatologische und biochemische Laborparameter untersucht. Im Speziellen wurde getestet, ob eine Wirkung von Atorvastatin 20 mg auf die EPO Resistenz bei Dialysepatienten mit Diabetes mellitus besteht. Dafür wurden die durch-schnittlichen Hämoglobinwerte, die mittlere EPO-Dosis und der mittlere EPO Resistenz Index für beide Patienten Gruppen über den gesamten Beobachtungszeitraum der Studie dokumentiert und miteinander verglichen. Weiterhin waren die Zusammenhänge zwischen EPO Dosis in Kombination mit Hb-Wert bezogen auf die Gesamtmortalität, kardiovaskuläre Ereignisse, plötzlichem Herztod, Schlaganfall und Myokardinfarkt ein Hauptpunkt der Analyse. Des Weiteren wurde die Assoziation von Hb-Variabilität zu den klinischen Endpunkten und die Beziehung zwischen Inflammation und EPO- Resis-tenz in der 4D-Studie evaluiert. Ergebnisse Obwohl eine deutliche Senkung der Lipidparameter durch Atorvastatin auch in dieser Studie nachgewiesen werden konnte (Atorvastatin-Gruppe von 121 mg/dl auf 72 mg/dl in vier Wochen, Placebo-Gruppe weitgehend unverändert), zeigte sich in der Primärstu-die keine signifikante Reduktion des primären Endpunktes. In den speziellen Analysen zur EPO Resistenz in der vorliegenden Arbeit konnte im Rahmen einer Post-hoc Auswertung der 4D Studiendaten gezeigt werden, dass Statine die EPO Resistenz, sowie EPO-Dosis und Hb-Wert von Dialysepatienten nicht signifikant beeinflussen. In der Atorvastatin-Behandlungsgruppe war gegenüber der Placebo-Gruppe keine Verbesserung dieser 3 Parameter während der 4 jährigen Beobachtungszeit zu verzeichnen. Hohe EPO Dosierungen, insbesondere in Zusammenhang mit nied-rigem Hb waren mit erhöhter Mortalität, kardiovaskulären Endpunkten und plötzlichem Herztod assoziiert. Die EPO-Resistenz, repräsentiert durch den EPO-Resistenz-Index ging mit erhöhten Inflammationswerten einher. Die Hämoglobin-Variabilität über ein Jahr zeigte in unserer Studie allerdings keinen Einfluss auf klinische Endpunkte. Schlussfolgerung Es gilt wissenschaftliche Arbeiten mit kleinen Fallzahlen und observationellem Charak-ter durch randomisierte große Studien kritisch zu beurteilen. Die erhöhte Mortalität und die gesteigerte Rate kardialer Ereignisse und Schlaganfälle bei EPO resistenten Patienten geben Anlass zu erhöhter Vorsicht bei der Gabe hoher EPO-Dosen an Dialysepatienten. Statine üben keinen beweisbaren klinisch bedeutsa-men günstigen Effekt auf die EPO-Resistenz bei diesen Patienten aus. Angesichts des Zusammenhanges zwischen EPO-Resistenz und Inflammation ist der antiinflammatorische Beitrag von Statinen -gemessen an anderen EPO-Resistenz bedingenden Faktoren- möglicherweise relativ zu klein, um sich klinisch bemerkbar zu machen. Weitere Studien zur Erforschung von Risikofaktoren für eine EPO-Resistenz sind daher zwingend notwendig, um weitere Zusammenhänge beleuchten und neue Therapiestrategien etablieren zu können. N2 - Atorvastatin does not improve erythropoietin resistance in hemodialysis patients: results from the 4D study ABSTRACT Background: Statins have been suggested to improve erythropoietin resistance in dialysis patients, but data from randomized clinical studies are missing. Furthermore, little is known about the impact of erythropoietin resistance status on specific cardiovascular outcomes in dialysis patients. Methods: We conducted a post-hoc analysis of the German Diabetes and Dialysis Study (4D Study), a multicenter, randomized, double blind prospective study of 1255 patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. Patients were randomly assigned to receive 20mg atorvastatin per day or matching placebo. Erythropoietin resistance status was evaluated every 6 months during a median follow-up of 4 years. By Cox regression analyses, we furthermore determined hazard ratios (HR) for pre-specified, adjudicated endpoints according to baseline erythropoietin resistance status and hemoglobin variability: sudden death (n=160), myocardial infarction (MI, n=200), stroke (n=103), cardiovascular events (CVE; n=469), and all-cause mortality (n=617). Results: Patients had a mean age of 66±8 years (54% male). No differences in hemoglobin, erythropoietin dose requirements, or erythropoietin resistance index were found between the atorvastatin- and the placebo-treated groups for any of the time points analysed during follow-up. Erythropoietin resistance was associated with inflammation, and meaningfully affected adverse outcomes: Patients with Epo doses > 100 IU/week/kg necessary for a sufficient hemoglobin level of 11 g/dl had an adjusted 2.5 fold increased risk of stroke. Similarly, these patients experienced significant, ≥70% higher rates of sudden death, combined cardiovascular events and mortality, while the risk of myocardial infarction was not affected. Higher hemoglobin variability did not increase adverse outcomes in the present analysis. Conclusions: This study in the 4D randomised controlled trial did not suggest any effect of atorvastatin in improving responsiveness to EPO therapy in maintenance hemodialysis patients. Resistance to erythropoietin was strongly associated with stroke, sudden death, combined cardiovascular events and mortality. Further studies are needed to reduce erythropoietin resistance in hemodialysis patients. INTRODUCTION Despite an increase in the use of erythropoietin over the last decade, a substantial proportion of patients with chronic kidney disease (CKD) fail to achieve hemoglobin targets as recommended by the international guidelines (1,2). In this setting, the term epo-resistance is used to define the patients who fail to attain the target Hb despite a higher than usual dose of erythropoietin, or who continuously need a higher dose to maintain it. Approximately 10% of patients with CKD would fulfil this definition, but the true incidence of Epo hyporesponsiveness is not precisely known. The excessive administration of Epo in hyporensponsive patients poses an enormous burden on the social communities. It is accompanied by very high costs requiring large budgets, and competing with other patients needs. Most importantly, Epo resistance has been shown to be associated with an increased mortality (3). Therefore, it is important to reduce Epo resistance, with the potential to improve patient outcomes and support social healthcare systems. Chronic kidney disease, and in particular end-stage renal disease (ESRD) has been recognized as an inflammatory state with increased levels of CRP, IL-6 and TNF alfa. Evidence suggests that the inflammatory state increases the resistance to erythropoietin. Important mechanisms involved may be that cytokines could directly inhibit erythropoiesis and promote apoptosis of erythroid precursors (4-7), decrease iron availability for erythropoiesis and upregulate hepcidine. Likewise, statins have been suggested to decrease or attenuate inflammation in ESRD patients, and potentially reduce Epo resistance (8,9). However, the latter studies were small and uncontrolled, and the anti-inflammatory effect of statins did not translate into an improvement of survival in randomized trials (10,11). In this context, there has furthermore been much discussion and controversy about the impact of target haemoglobin and Epo responsiveness on cardiovascular events and survival in dialysis patients. The effect of statins on Epo resistance remains largely unclear, as the role of Epo resistance and target hemoglobin for the different components of cardiovascular events and survival in these patients. Hence, we conducted a post-hoc analysis of the 4D study, a randomized controlled trial to evaluate the effect of cholesterol lowering therapy in 1255 dialysis patients with type 2 diabetes mellitus. Our primary aim was to investigate the effect of atorvastatin 20mg od on ESA responsiveness in the patients receiving ESA therapy. Second, we hypothesized an association between ESA responsiveness and inflammation in dialysis patients. Finally, we assessed the effect of ESA responsiveness on sudden cardiac death, stroke, myocardial infarction, combined cardiovascular events and mortality, as the effect of haemoglobin variability on these endpoints. Statistical Analysis Patient characteristics are presented according to categories of Erythropoietin resistance status. Patients were divided into the following four groups: 1) Hb 8804; 11g/dl, EPO use 8804; 100 IU/kg/week 2) Hb 8804; 11g/dl, EPO use > 100 IU/kg/week, 3) Hb > 11g/dl, EPO use 8804; 100 IU/kg/week, 4) Hb > 11g/dl, EPO use > 100 IU/kg/week. Continuous variables were expressed as mean with standard deviation or median with interquartile range (IQR) as appropriate, and categorical variables were expressed as percentages. In order to investigate the impact of statins on erythropoietin resistance, the mean haemoglobin,the mean EPO dose,and the mean ESA index per patient for the 5 years of study were determined. The darbepoetin dose (ug/kg/wk) was converted to the equivalent EPO dose by multiplying x 200.The ESA index was computed from the EPO dose (U/kg/wk) divided by the Hb (g/dL). A comparison was made of the values for each of these three measurements between the atorvastatin- and placebo-treated groups. Furthermore, haemoglobin, Epo dose, and Esa index values were investigated longitudinally across the 5 years of study including differences from baseline by treatment. Second, the values of Epo dose and ESA index at baseline were compared between patients with different levels of CRP in order to assess the association of Epo resistance with inflammation. Patients were thereby grouped according to a CRP level of < or 8805;5mg/dl, and a level of < or 8805;10mg/dl in a second step. Third, the effect of erythropoietin resistance on clinical outcomes was assessed by Kaplan-Meier estimates for incidences of the pre-specified endpoints grouped by the categories of Erythropoietin resistance status (see above). Furthermore, relative risks were derived from Cox regression analyses, i.e. hazard ratios (HR) and corresponding 95% confidence intervals. The analyses were adjusted for the potential confounders age, gender, duration of diabetes, duration of haemodialysis, time on EPO therapy, co-morbidity, cholesterol level, CRP level, and ferritin. Similarly, in order to assess the impact of hemoglobin variability on clinical outcomes, Kaplan-Meier and Cox regression analyses were performed. The standard deviation for the first 4 hemoglobin values (baseline, 1, 6, and 12 months) was determined and patients grouped according to quartiles of this parameter. Kaplan-Meier plots were constructed for each of the four groups, as were adjusted hazard ratios and 95% confidence intervals calculated. All p-values are reported two-sided. Analyses were performed using SAS version 9.1.3. RESULTS Patient characteristics Between March 1998 and October 2002, a total of 1255 patients were included into the 4D study. The mean follow-up period was 3.96 years (median 4.0 years) on atorvastatin and 3.91 years (median 4.08 years) on placebo. During follow-up, 617 patients died, of whom 160 patients died of sudden cardiac death. Furthermore, a total of 200 patients experienced a fatal or non-fatal myocardial infarction. In the study population (n=1255), the mean (SD) age was 65.7 (8.3) years, and 54% of the patients were male. A total of 81% of the patients received erythropoietin. The mean (SD) baseline hemoglobin level was 10.9 (1.4) g/dl; with no significant difference between the atorvastatin and placebo groups. The baseline patient characteristics are shown in Table 1. Effect of atorvastatin on erythropoietin resistance There was no difference between the atorvastatin and placebo groups in mean haemoglobin, mean Epo dose, and mean ESA index, when the mean values over 5 years were calculated per patient. The respective values were 11.2 (1.0) vs 11.2 (1.1) g/dl for haemoglobin (p=0.99), 83.6 (48.5) vs 86.6 (49.8) IU/kg/week for Epo dose (p=0.33) and 7.6 (4.9) vs 7.9 (5.0) IU/kg/week/Hb for the ESA index (p=0.32). The results of the longitudinal analyses investigating the single timepoints separately across the 5 years of study including differences from baseline by treatment are shown in Figures 1A-C. Overall, the differences were very small and not statistically significant. Association of inflammation with erythropoietin resistance Patients with a CRP level above 5mg/L had higher doses of erythropoietin and a higher ESA index as compared to the patients with a CRP below 5mg/L. The median level of epo dose was 69 IU/kg/week (IQR 45 - 101) in the patients without, and 76 IU/kg/week (IQR 47 - 108) in the patients with inflammation, as defined by the cutoff of the CRP at 5mg/L. Accordingly, the values for the ESA index were 6,4 (IQR 4,1 - 9,5) and 7,1 (IQR 4,4 -10,8), respectingly, the comparison of which indicated a trend for a difference, as reflected by a p-value of 0.09. Further analyses were performed, using a higher cutoff for the presence of inflammation with a CRP level of 10mg/L. The association of epo resistance with inflammation was more pronounced, as reflected by significantly different levels of the ESA index in patients with and without inflammation. The ESA index was 6,4 (IQR 4,1 - 9,6) in patients with a CRP ≤ 10 mg/L, and 7,2 (IQR 4,5 - 11,1) in patients with a CRP > 10 mg/L (p = 0,034). The doses of erythropoietin were 70 (IQR 45 - 101,5) and 77 (IQR 48-113) IU/kg/week, respectively. Erythropoietin resistance status and risk of adverse clinical outcomes In Kaplan-Meier analyses, the group of patients with a sufficient haemoglobin >11 g/dL and low Epo dose ≤100 IU/week/kg showed the best survival and lowest rates of adverse cardiovascular outcomes (Figures 2A-D). When investigating relative risks by Cox regression analyses, these patients were used as the reference group. Compared to those, patients with sufficient hemoglobin >11 g/dl, but higher Epo use > 100 IU/week/kg had an adjusted 2.5 fold higher risk of stroke. Furthermore, the risk of sudden death was increased by 79%, and the risk of combined cardiovascular events by 73%, respectively. Similarly, these patients experiened a 70% higher mortality as compared to the reference group. Of note, low hemoglobin levels also affected outcomes, both with the use of low or high Epo doses. These patients with low hemoglobin levels < 11g/dl showed higher risks of sudden death, combined cardiovascular events and mortality as compared to the reference group. In contrast, myocardial infarction was not affected by neither combination of hemoglobin and Epo use (Table 2). Hemoglobin variability and risk of adverse clinical outcomes Overall, the risks of sudden death, stroke and myocardial infarction did not meaningfully differ between the quartiles of hemoglobin variability. Surprisingly, there was a lower incidence of cardiovascular events in the highest as compared to the lowest hemoglobin variability group, when cardiovascular events were analyzed in the combined endpoint. However, the risk of all-cause mortality did not differ across the quartiles of hemoglobin variability. DISCUSSION This study investigated the effect of statin use on erythropoietin resistance in hemodialysis patients, using data from the randomized controlled German Diabetes and Dialysis Study (4D Study). We have shown in a large group of 1255 patients that atorvastatin did not meaningfully affect erythropoietin resistance, the dose of erythropoietin, and the level of hemoglobin during a median of 4 years follow-up. There was an association between erythropoietin resistance and inflammation, as patients with a higher ESA index had higher levels of C-reactive protein. Furthermore, patients with higher Epo doses necessary for a sufficient hemoglobin level of 11 g/dl had an adjusted 2.5 fold increased risk of stroke. Similarly, these patients experienced significantly higher rates of sudden death, combined cardiovascular events and mortality. Hemoglobin variability did not meaningfully impact on adverse outcomes in the present analysis. - comparison with literature - mechanisms This study had certain limitations. It was a post-hoc analysis within a selected cohort of German patients with type 2 diabetes mellitus on hemodialysis. Therefore, the associations found may not be generalisable to other patient populations. The double-blind treatment and setting of a randomized clinical trial was the major strength of this study. Further important strengths include the specific clinical outcomes to be analyzed. In this context, the long-term follow-up, adequate sample size and high incidence of pre-specified and centrally adjudicated endpoints are further to be mentioned. In conclusion, this post hoc analysis of 1255 patients in the 4D randomised controlled trial did not suggest any effect of atorvastatin in improving responsiveness to EPO therapy in maintenance HD patients. Resistance to erythropoietin was a strong risk factor for stroke, and furthermore increased the risks of sudden death, combined cardiovascular events and mortality. Further studies with novel treatments are needed in order to address the problem of erythropoietin resistance in hemodialysis patients. KW - Diabetes mellitus KW - Dialyse KW - Extrakorporale Dialyse KW - Erythropoietin KW - Atorvastatin KW - Statine KW - ERI KW - 4D-Studie KW - Niereninsuffizienz KW - Diabetes mellitus KW - dialysis KW - erythropoietin resistance KW - ERI KW - Atorvastatins KW - kidney Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-50866 ER - TY - THES A1 - Treutlein, Anna-Teresa T1 - Genomprotektive Wirkung der Vitamine Folsäure und Vitamin B12 in Dialysepatienten T1 - Reduction of the Genomic damage level in hemodialysis patients by Folis acid and Vitamin B12 Supplementation N2 - Bei Dialysepatienten sind vermehrte Genomschäden bekannt, sie unterliegen auch einer erhöhten Karzinominzidenz. Erhöhte Genomschäden können in vivo durch die Substitution von Folsäure reduziert werden, unter Gabe von Vitamin B12 sinkt die Empfindlichkeit gegenüber genotoxischen Agentien. 27 Dialysepatienten nahmen an dieser Studie teil. Die 9 Patienten der Substitutions-gruppe Folsäure erhielten dreimal wöchentlich 15 mg Folsäure intravenös, den 10 Patienten der Substitutionsgruppe Folsäure + Vitamin B12 wurde zusätzlich einmal wöchentlich 1000 µg Vitamin B12 intravenös verabreicht. 8 Dialysepatienten und 7 nicht dialysepflichtige Probanden dienten als Kontrolle. Zu drei Zeitpunkten vor und drei Zeitpunkten nach Substitutionsbeginn wurden die Mikrokernfrequenzen in peripheren, doppelkernigen Lymphozyten bestimmt. Mikro-kerne dienen als Marker für Genomschäden, die Methode ist gut erprobt und es ist ein Zusammenhang zwischen erhöhten Mikrokernfrequenzen und einer prospektiv erhöhten Karzinominzidenz beschrieben. Weiterhin wurden die Homocystein-Plasmaspiegel vor und nach Substitutionsbeginn gemessen. Homocystein zählt zu den Urämietoxinen, in vitro steigt bei erhöhten Homocysteinwerten dosisabhängig der Genomschaden in Form von Mikrokernen an. Vor Substitutionsbeginn wiesen die Dialysepatienten um ein mehrfaches gegenüber den Referenzwerten erhöhte Mikrokernfrequenzen auf, wobei die Mikrokernfrequenzen der Frauen deutlich über denen der Männer lagen. Mit zunehmender Dialysedauer kam es zu einer Reduktion der Mikrokernfrequenz, wobei diese immer noch gegenüber den Referenzwerten erhöht blieb. Unter Gabe von Folsäure + Vitamin B12 kam es zu einem signifikant stärkeren Rückgang der Mikrokernfrequenz als unter alleiniger Folsäuregabe. Dieser Rückgang unter Vitaminsubstitution nahm mit zunehmendem Dialysealter zunächst zu, bei einer Dialysedauer von länger als 10 Jahren nahm er wieder ab. Die Homocysteinspiegel waren vor Substitutionsbeginn deutlich erhöht. Unter kombinierter Gabe von Folsäure und Vitamin B12 kam es zu einer signifikanten Reduktion der Homocysteinwerte, so dass diese sogar unterhalb der im Normbereich liegenden Homocysteinwerte der nicht dialysepflichtigen Kontrollgruppe lagen. Ob die in der Studie vielversprechende kombinierte Substitution von Folsäure und Vitamin B12 tatsächlich das Krebsrisiko von Dialysepatienten beeinflussen kann, wird nur durch prospektive Langzeitstudien zu klären sein. Ebenfalls werden weitere Studien nötig sein, um die optimale Dosis, welche möglicherweise in Abhängigkeit von Alter, Geschlecht, Dialysedauer und Grunderkrankung variieren kann, zu ermitteln. Weitere Vorteile einer therapeutischen Gabe von Folsäure und Vitamin B12 liegen sicherlich einerseits in den vergleichsweise geringen Kosten und andererseits in der guten Verträglichkeit, welche für die Compliance der Patienten von großer Bedeutung ist. N2 - A reduction of genomic damage in PBL can be achieved in dialysis patients by supplementation with folic acid and vitamin b12. This may be mediated by a combination of homocsteine reduction and enhancement of plasma antioxidant capacity. KW - Folsäure KW - Vitamin B12 KW - Dialyse KW - genomprotektiv KW - Mikrokerne KW - folic acid KW - vitamin b12 KW - dialysis patients KW - genomic damage KW - micronuclei Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-36028 ER - TY - THES A1 - Weinert, Philipp T1 - Lebensqualität bei Patienten mit diabetischen Plantarulcera unter besonderer Berücksichtigung der Nierenfunktion T1 - Quality of life in patients with diabetic foot ulcers and end stage renal failure N2 - Ziel dieser Arbeit war es, die Auswirkung einer chronischen Wunde auf die Lebensqualität von Diabetikern zu untersuchen. Dazu sollte die Lebensqualität von Diabetikern ohne chronische Wunde mit der Lebensqualität von Diabetikern mit chronischer Wunde verglichen werden. Analog dazu erfolgte ein Vergleich von Patienten mit und ohne chronischer Wunde, aber zusätzlicher dialysepflichtiger Niereninsuffizienz. Befragt wurden insgesammt 215 Patienten. Bei Patienten mit chronischer Wunde erfolgten jeweils drei Befragungen um eventuelle Veränderungen der Lebensqualität im Therapieverlauf zu ermittlen. Die Interviews erfolgten zum Zeitpunkt der Erstbefragung sowie nach einem und drei Monaten. Gemessen wurde die Lebensqualität durch die krankheitsübergreifenden Messinstrumente "Short-Form-36" (SF-36), dem "Nottingham Health Profile" (NHP)sowie dem neu entwickelten, krankheitsspezifischen "Würzburger Wundscore". Es zeigte sich, dass schon das Bestehen eines Diabetes mellitus zu einer erheblichen Verschlechterung der Lebensqualität führt. Durch eine chronische Wunde kommt es ebenfalls zu einer deutlichen Verschlechterung der Lebensqualität, vor allem sind hier physische Bereiche stark eingeschränkt. Durch eine Dialysepflichtigkeit wird die Lebensqualität zwar auch eingeschränkt, jedoch nicht im selben Umfang wie durch eine chronische Wunde bzw. durch das alleinige Bestehen eines Diabetes mellitus. Bei Patienten mit chronischer Wunde wurde bei Untersuchungen im Therapieverlauf zwischen einem günstigen und einem ungünstigen Verlauf unterschieden. Es konnte hier keine signifikanten Veränderungen der Lebensqualität im Verlauf gezeigt werden. Es zeigte sich, dass eine gute Lebensqualität vor allem bei physischen Komponenten negativ mit dem Alter der Befragten korreliert. Männliche Diabetiker mit chronischer Wunde haben in fast allen Bereichen eine bessere Lebensqualität als Frauen. Der "Würzburger Wundscore" erwies sich als ein valides Instrument zur Messung der Lebensqualität bei Diabetikern mit chronischer Wunde mit einer höheren Änderungssensitivität bei Veränderungen der Lebensqualität bei günstigem Heilungsverlauf im Vergleich zu den SF-36 und NHP. N2 - The aim of this study was to evaluate the influence of chronic wounds on quality of life in diabetic patients with and without end stage renal failure. 215 patients were asked in according to their quality of life. The interviews in patients with chronic wounds were repeated after one and three month in order to meassure the change in quality of life as a result of wound healing. Quality of lilfe was meassured with the generic questionnaires "Short-Form-36", the "Nothingham Helath Profile" and the new developed disease specific "Wuerzburg Wound Score". Patients with diabetes mellitus were significantly impaired in most dimensions of their quality of life. Diabetic patients with chronic wounds also were impaired in their quality of life, especially in physical aspects. End stage renal failure also impaired the quality of life in diabetic patients, but not in the same dimension like a chronic wound or diabetes mellitus alone. In diabetic patients with chronic wounds no significant changes in quality of life during the time of treatment could be shown. Old patients had a worse quality of life, especially in physical dimensions, compared to younger patients. Male diabetics had a better quality of life than female diabetic patients. The "Wuerzburg Wound Score" showed to be a valide instrument to measure quality of life in diabetic patients with chronic wounds. The sensitivity to change in quality of life in diabetic patients with chronic wounds and a good wound healing process meassured with the "Wuerzburg Wound Score" showed to be better than the sensitivity to change meassured with the generic questionaires SF-36 and NHP. KW - Lebensqualität KW - Diabetes mellitus KW - Chronische Wunde KW - Dialyse KW - Quality of life KW - Diabetes KW - Chronic wound KW - Dialysis Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-22900 ER - TY - THES A1 - Winkler, Michaela T1 - Einfluss einer fortgesetzten Benfotiamintherapie auf die Konzentration zirkulierender Advanced Glycation Endproducts, proinflammatorischer Zytokine und DNA-Läsionen bei Hämodialysepatienten T1 - Influence of a prolonged therapy with benfotiamine on the concentration of circulating advanced glycation endproducts, proinflammatory cytokines and DNA-lesions at hemodialysis patients N2 - Der Einsatz der Vitamin B 1 Vorstufe Benfotiamin hat sich im Tiermodell durch Verhinderung oder gar Aufhebung typischer diabetischer Folgeschäden wie Ne- phropathie, Retinopathie und Neuropathie ausgezeichnet. Diese Wirkung wird unter anderem der Aktivitätssteigerung des Enzyms Transketolase zugeschrie- ben, welches auch bei Dialysepatienten ohne diabetische Grunderkrankung sup- primiert ist. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war, die Auswirkungen einer ora- len Benfotiaminsubstitution auf den Stoffwechsel von Langzeithämodialysepati- enten zu untersuchen. Die 15 rekrutierten Patienten mit und ohne Diabetes mel- litus erhielten über einen Zeitraum von 2 Monaten eine Dosis von 300 mg/d Benfotiamin, die in den folgenden 2 Monaten bis maximal 450 mg/d gesteigert wurde. Um einen Eindruck über den Verlauf der Entzündungssituation und des oxidativen Stresses zu gewinnen, wurden im Patientenvollblut AGEs und pro- inflammatorische Zytokine gemessen. Außerdem wurden peripheren Lympho- zyten mit Hilfe des alkaline Comet-Assay und des Mikrokerntestes auf DNA- Schädigungen analysiert. In beiden Patientengruppen lässt die Senkung der Mi- krokernraten den Schluss zu, dass Benfotiamin DNA-Schäden und somit eventu- ell das Krebsrisiko reduziert. Dieses vielversprechende Ergebnis korreliert jedoch nicht mit dem Resultat des Comet-Assay. Da hier der relative DNA-Schaden ten- dentiell ansteigt, sollte es Ziel weiterer Studien sein, diesen Sachverhalt an ei- nem größeren Patientenkollektiv mit Kontrollgruppen zu überprüfen. Eventuell ist letzteres Testsystem wegen seiner hohen Sensitivität in diesem Fall nicht op- timal geeignet. Außerdem sollte gezielt auf die beobachtete schnellere und stär- kere Mikrokernsenkung der diabetischen Patienten eingegangen werden, da die- se in der vorliegenden Studie zahlenmäßig unterrepräsentiert waren. Positiv zu bewerten ist der leichte CRP-Abfall sowie der Anstieg des Gesamtproteins und Albumin im Serum, was auf eine Reduktion der Mikroinflammation und oder eine verbesserte Ernährungssituation hinweist. Andererseits spricht der Anstieg des Neopterin- und Interleukin 6-Spiegels gegen die Veränderung des Inflamma- tionsstatus. Entgegen der Erwartung ließ sich in dieser Studie keine Reduktion der zirkulierenden AGEs und AOPPs im Serum erzielen. Um eine Reduktion des oxidativen Stresses besser beurteilen zu können, sollten in Folgestudien direkte und leicht veränderliche Marker wie der Glutathionspiegel verwendet werden. Zusammenfassend reduzierte Benfotiamin bei Hämodialysepatienten mit und ohne Diabetes mellitus DNA-Schäden in peripheren Lymphozyten bei unver- änderter Inflammationssituation und steigerte die Plasmaproteinkonzentration. Dies wurde eventuell durch Reduktion von oxidativem Stress und oder Beein- flussung seiner Ursachen wie Reduktion von Urämietoxinen erreicht.Weitere kli- nische Studien sind notwendig, um dieses vielversprechende Medikament in der täglichen Praxis einsetzen zu können. Besonders vorteilhaft ist seine gute Verträg- lichkeit auch in hoher Dosierung. Darüber hinaus soll das Präparat auch neuro- patische Schmerzen reduzieren, die sich bei Dialysepatienten häufig manifestie- ren, und wirkt somit multikausal. N2 - It has been shown in animal models, that Benfotiamine, a precursor of the vitamine B1, prevents typical complications of diabets, like nephropathy, retinopathy and neuropathy. This effect is attributed to the increased activity of the enzyme trankelotase. The latter is also suppressed in patients of the hemodialysis program who are not diabetic. The goal of this thesis was to show the effects of an oral administration of benfotiamine on longterm hemodialysis patients. Fifteen patients were treated with 300 mg per day of benfotiamine which was increased in the following two months to 450 mg per day. The patient group consisted of a sub-group of diabetic and non-diabetic individuals. Advanced glycation endproducts (AGEs) and proinflammatory cytocines were measured in patients full-blood to show the impact on the inflammation and the oxidative stress situation. The DNA-damage in peripheral lymphocytes was determined using the alkaline comet-assay and the micronucleus-assay. The rate of micronuclei was diminished in both patient groups which could be attributed to the reduction of DNA-damage by benfotiamine and so eventually to a reduced risk of cancer. However, this result does not agree with the comet-assay experiments. The relative DNA-damage increased in the course of the study and so seems to be unaffected by the benfotiamine therapy. This may be attributed to the high sensitivity of the comet-assay technique. Therefore, further investigations with a bigger patient group in a double-blind study are necessary. Additionally, there should be a greater focus on diabetic patients that showed a faster and increased reduction of micronuclei which were underrepresentated in this study. The slight reduction of CRP and the increased protein and serum-albumine concentration correlates to a better nutritional status. On the other hand, the increasing neopterine and interleukine 6 level do not agree to the changes in the inflammatory situation. Against all expectations there was no reduction of AGEs and AOPPs in patients serum. Following studies should focus on rapidly changing direct markers like the glutathione level. In summary, benfotiamine reduces DNA-damage in peripheral lymphocytes in hemodialysis patients with or without diabetes. The plasma protein concentration was increased but unexpectedly the inflammatory situation was stable. These effects may be due to a reduction of oxidative stress or its causes like diminished ureamic toxines. One of Benfotiamines advantages is its good tolerance, even in increased dosages. Furthermore it seems to diminish neuropathic pain which is frequent in hemodialysis patients. However, more clinical studies are neccessary for a use in daily practice. KW - Benfotiamin KW - Advanced glycosylation end products KW - Comet Assay KW - Dialyse KW - Cytokine KW - Mikronukleus-Assay KW - benfotiamine KW - advanced glycosylation end product KW - hemodialysis patients KW - comet-assay Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27563 ER -