TY - JOUR A1 - Anders, Diana A1 - Trautmann, Axel T1 - Allergic anaphylaxis due to subcutaneously injected heparin JF - Allergy, Asthma & Clinical Immunology N2 - Heparins are one of the most used class of anticoagulants in daily clinical practice. Despite their widespread application immune-mediated hypersensitivity reactions to heparins are rare. Among these, the delayed-type reactions to s.c. injected heparins are well-known usually presenting as circumscribed eczematous plaques at the injection sites. In contrast, potentially life-threatening systemic immediate-type anaphylactic reactions to heparins are extremely rare. Recently, some cases of non-allergic anaphylaxis could be attributed to undesirable heparin contaminants. A 43-year-old patient developed severe anaphylaxis symptoms within 5–10 minutes after s.c. injection of enoxaparin. Titrated skin prick testing with wheal and flare responses up to an enoxaparin dilution of 1:10.000 indicated a probable allergic mechanism of the enoxaparin-induced anaphylaxis. The basophil activation test as an additional in-vitro test method was negative. Furthermore, skin prick testing showed rather broad cross-reactivity among different heparin preparations tested. In the presented case, history, symptoms, and results of skin testing strongly suggested an IgE-mediated allergic hypersensitivity against different heparins. Therefore, as safe alternative anticoagulants the patient could receive beneath coumarins the hirudins or direct thrombin inhibitors. Because these compounds have a completely different molecular structure compared with the heparin-polysaccharides. KW - Anaphylaxis KW - Allergy KW - Basophil activation test KW - Enoxaparin KW - Heparin KW - Hypersensitivity KW - Immunoglobulin E KW - Immediate-type Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-96214 UR - http://www.aacijournal.com/content/9/1/1 ER - TY - THES A1 - Oschatz, Chris Tina T1 - Mechanisms and functions of the mast cell-activated contact system in inflammatory reactions T1 - Mechanismen und Funktionen des Mastzell-aktivierten Kontaktsystems für Entzündungsreaktionen N2 - SUMMARY Mast cell activation in allergic and inflammatory disease causes increased vascular permeability and edema. This thesis identifies a paracrine mechanism, by which heparin released from intracellular granules, is involved in mast cell-evoked alteration of endothelial barrier function in vivo. Negatively charged heparin initiated factor XII-driven contact activation. Activated factor XII triggered the formation of the inflammatory mediator bradykinin in plasma. Congenital deficiency and pharmacological targeting of factor XII and kinin B2 receptor provided protection from mast cell-heparin-induced leukocyte-endothelial adhesion and hypotension in rats and mice. Intravital laser scanning microscopy and tracer measurements showed that heparin increased leakage with fluid extravasation in skin microvessels in mice. Deficiency in factor XII or kinin B2 receptor conferred resistance to heparin-induced skin edema and largely protected mice from endothelial barrier dysfunction, caused by allergen-induced mast cell activation and anaphylactic reactions. In contrast, heparin and mast cell activation caused excessive edema formation in mice, deficient in the major inhibitor of factor XII, C1 esterase inhibitor. Hereditary angioedema patients, lacking C1 esterase inhibitor, suffered from allergeninduced edema. The data indicate that mast cell-heparin-initiated bradykinin formation plays a fundamental role in defective barrier function of pathological mast cell-mediated inflammation, hypotension and edema formation. N2 - ZUSAMMENFASSUNG Aktivierte Mastzellen sind bei Allergien und Entzündungskrankheiten an der Ödembildung beteiligt. Diese Arbeit zeigt, wie von aktivierten Mastzellen freigesetztes Heparin die Gefäßpermeabilität erhöht. Mastzell-Heparin aktiviert im Plasma den Blutgerinnungsfaktor XII. Aktiver Faktor XII startet die Bildung des Entzündungsmediators Bradykinin durch Plasmakallikrein-vermittelte Spaltung von hochmolekularem Kininogen. Bradykinin führt zur Ödembildung und Vasodilatation. Bei Ratten und Mäusen blockieren Faktor XII- oder Kinin B2 Rezeptor-Inhibitoren die Heparin-induzierte und Bradykinin-vermittelte Leukozyten-Endothel Adhäsion und den arteriellen Blutdruckabfall. Um den Heparin-vermittelten Flüssigkeitsaustritt aus Mikrogefäßen in der Haut von Mäusen zu analysieren, wurde eine intravitale konfokale Mikroskopietechnik etabliert. Genetische Inaktivierung oder pharmakologische Blockierung von Faktor XII oder Kinin B2 Rezeptoren hemmen den Heparinvermittelten Flüssigkeitsaustritt. Sowohl in systemischen als auch in cutanen passiven Anaphylaxiemodellen waren Faktor XII- und Kinin B2 Rezeptor-defiziente Mäuse vor Allergen-induzierten Ödemen und anaphylaktischen Reaktionen geschützt. Im Gegensatz dazu führte eine Allergenexposition zu einer überschiessenden Ödembildung in C1 Esterase Inhibitor-defizienten Mäusen, bei denen das Gen für den wichtigsten Inhibitor von Faktor XII inaktiviert wurde. Bei Hereditären Angioödem- Patienten, denen funktionaler C1 Esterase Inhibitor fehlt, lösen allergischen Reaktionen Ödemattacken aus. Zusammenfassend zeigen diese Daten erstmals, dass die durch Heparin gestartet Bradykinin-Bildung, eine bedeutende Rolle bei der fehlerhaften Barrierenfunktion der pathologischen Mastzell-vermittelten Entzündungen, Blutdruckabfall und Ödembildung spielt. KW - Heparin KW - Allergie KW - Mastzelle KW - Gerinnungsfaktor XII KW - Allergie KW - Faktor XII KW - Heparin KW - Mast cells KW - Allergy KW - Factor XII Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71539 ER -