TY - THES A1 - Grünewald, Benedikt T1 - Autoantikörper-vermittelte Störungen der synaptischen Übertragung im ZNS T1 - Autoantibody mediated dysfunction of synaptic transmission in the CNS N2 - Die Anzahl neurologischer Erkrankungen bei denen Autoantikörper gegen zentralnervöse An-tigene bekannt sind, hat in den letzten Jahren deutlich zugenommen. Allerdings gibt es nur für wenige dieser Erkrankungen hinreichende experimentelle Belege für eine pathogene Wir-kung der Autoantikörper. Zwei dieser Erkrankungen wurden im Rahmen dieser Arbeit näher untersucht: die Juvenile Neuronale Zeroid-Lipofuszinose (JNCL) mit Autoantikörpern gegen die 65 kD Isoform der Glutamatdecarboxylase und das Stiff Person Syndrom (SPS) mit Auto-antikörpern gegen Amphiphysin. Die phänotypische Charakterisierung der cln3 knockout-Maus, einem Mausmodell für die JNCL, zeigte eine progressive Verschlechterung der motorischen und koordinativen Fä-higkeiten, eingeschränktes reizbedingtes Lernen und gesteigertes angstähnliches Verhalten. Diese Symptome ähneln denen der humanen Erkrankung. Elektrophysiologisch konnte eine Antikörper-induzierte zerebelläre Dysfunktion identifiziert werden, die einer verminderten lokalen GABAergen Hemmung zugeordnet wird. Eine Reduktion der Antiköperproduktion im Tiermodell durch eine Depletion der Plasmazellen durch den Proteseinhibitor Bortezomib hatte einen positiven Effekt auf die Krankheitsentwicklung. Im zweiten experimentellen Teil der Arbeit wurde der Einfluss von Autoantikörpern gegen Amphiphysin von Patienten mit SPS auf die synaptische Transmission untersucht. Es zeigte sich hierbei in Patch-Clamp Experimenten eine Störung der GABAergen Übertragung v.a. bei hochfrequenter Stimulation, was im Einklang mit dem vermuteten Antikörper-induzierten Endozytosedefekt steht. Passiver Transfer von humanen Autoantikörpern gegen Amphiphysin induzierte angst-ähnliches Verhalten in Ratten, einem weiteren Kernsymptom des SPS. Aktive Immunisierung gegen Amphiphysin und anschließende Öffnung der Blut-Hirn-Schranke in Mäusen führte zu einer subklinischen Veränderung der Reflexverarbeitung von Ia Afferenzen auf Motoneurone im Rückenmark der Mäuse. Insgesamt konnten in zwei Erkrankungen des ZNS autoimmune Mechanismen identifi-ziert werden, die zu einer Antikörper-induzierten Fehlregulation der zentralen synaptischen Transmission führen. Diese Ergebnisse können wegweisend sein auch für die Erforschung der Pathophysiologie anderer Antikörper-assoziierte Erkrankungen des ZNS. N2 - A growing number of neurological disorders are associated with autoantibodies targeting an-tigens within the central nervous system. Only in few cases experimental evidence corrobo-rates a pathogenic role of the autoantibodies. Two autoantibody associated diseases were investigated in detail in this work: the Juvenile neuronal ceroid lipofuscinoses (JNCL) with au-toantibodies against the 65kD isoform of the glutamate decarboxylase and the Stiff Person Syndrome (SPS) with autoantibodies against amphiphysin. The analysis of cln3 knockout mice, an animal model of the JNCL, revealed a phenotype resembling the human disorder, including progressive motor decline, limited cued learning and an increase in anxiety-related behavior. Electrophysiological analysis revealed an autoan-tibody mediated cerebellar dysfunction, which is best explained by diminished local GABAer-gic inhibition. A reduction of autoantibody production in the cln3 knockout mice by depletion of plasma cells after treatment with Bortezomib had a positive effect on the disease out-come. In the second experimental part, the effect of autoantibodies to amphiphysin from SPS patients on synaptic transmission was analysed. In patch-clamp experiments the GABAergic synaptic transmission was found to be disturbed primarily during high-frequent stimulation. This is in line with the hypothesized defect of synaptic vesicle endocytosis induced by autoan-tibodies. Passive transfer of human autoantibodies to rats induced anxiety-related behavior, a key symptom of SPS. The active immunization of mice against amphiphysin and subsequent opening of the blood brain barrier led to subclinical disturbances of the Ia afferent-motor neuron reflex pathway within the spinal cord. In conclusion, for two CNS disorders autoimmune mechanisms were identified leading to antibody-induced deregulations of central synaptic transmission. These findings may have implication for the research on pathomechanisms of other putative antibody mediated dis-orders. KW - Glutamat-Decarboxylase KW - Autoantigen KW - Nervensystem KW - Krankheit KW - Synapse KW - JNCL KW - Batten disease KW - GAD65 KW - Autoantikörper KW - JNCL KW - Batten disease KW - autoantibodies KW - GAD65 Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73283 ER - TY - THES A1 - Kreiß, Matthias T1 - T-Zellrezeptorbindung und Modulation der T-Zellaktivierung durch Autoantigene der Ratte T1 - T-cell receptor binding and modulation of the T-cell activation through autoantigens of the rat N2 - Die EAE ist eine Autoimmunerkrankung im Modell der Ratte. Sie ist eine inflammatorische , hauptsächlich durch CD4+ T-Zellen vermittelte Erkrankung des ZNS. In der Arbeit wurde die Interaktion von MHC, Peptid und TCR, welche typisch für diese Erkrankung sind, näher charakterisiert. N2 - The EAE is an autoimmun desease in the model of the rat. It is characterized by inflammation of the CNS, mediated mainly by CD4+ T-cells. This work characterizes further the relevant interaction of MHC, peptid and TCR, typical found in the EAE. KW - Ratte KW - Autoantigen KW - T-Lymphozyten-Rezeptor KW - Autoimmunerkrankung KW - EAE KW - Ratte KW - MHC KW - EAE KW - rat KW - MHC Y1 - 2004 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-10508 ER - TY - THES A1 - Herzele, Karin T1 - Untersuchung zur Spezifität von Autoantikörpern bei Patienten mit linearer IgA Dermatose T1 - Investigation on specificity of autoantibodies of patients with linear IgA disease N2 - Die lineare IgA Dermatose (LAD) ist eine subepidermal blasenbildende Erkrankung, die durch IgA-Ablagerungen an der kutanen Basalmembran charakterisiert ist. Die IgA-Antikörper von LAD-Seren reagieren mit einem 97 kDa Protein, das aus der Epidermis extrahiert werden kann, und einem 120 kDa Protein, das von kultivierten Keratinozyten in das Kulturmedium sezerniert wird. Beide Antigene stellen Fragmente der extrazellulären Domäne des 180 kDa bullösen Pemphigoid-Autoantigens (BP180, Typ XVII Kollagen) dar. Die vorliegende Studie ging der Frage nach, ob LAD-Seren mit der immunodominanten Region von BP180 (NC16A Region) unmittelbar an der Zellmemran der basalen Keratinozyten reagieren. Diese Region ist das Ziel der IgG-Antikörper im Serum der meisten Patienten mit bullösem Pemphigoid und Pemphigoid gestationis. Tatsächlich zeigte sich im Immunoblot bei 11 von 50 LAD-Patienten eine Reaktivität von IgA-Antikörpern mit einer rekombinanten Form von BP180 NC16A. Wir fanden bezüglich Alter, Geschlecht und immunfluoreszenzoptischer Befunde keine signifikanten Unterschiede zwischen der BP180 NC16A-positiven Gruppe verglichen mit der Gruppe er LAD-Patienten, die keine Reaktivität mit NC16A aufwiesen. Weitere studien sollten die pathogenetische Relevanz der gegen BP180 NC16A gerichteten IgA-Autoantikörper im Serum von LAD-Patienten untersuchen. N2 - Linear IgA Dermatosis (LAD) is a subepidermal blistering disease characterized by IgA desposits at the cutaneous basement membrane zone. IgA antibodies of LAD sera react with a 97 kDa protein extracted from epidermis and a 120 kDa protein secreted from keratinocytes to cell culture medium. Both antigens are fragments of the extracellular domain of the 180 kDa bullous pemphigoid autoantigen (BP180, Typ XVII collagen). This study investigated the reactivity of LAD sera with the immunodominant region of BP180 (NC16A) right next to the cell membrane of basal keratinocytes. This region is the target of IgG antibodies in sera of most patients with bullous pemphigoid or pemphigoid gestationis. Indeed, immunoblot studies proved reactivity of IgA antibodies to a recombinant form of BP180 NC16A in 11 out of 50 patients. There were no differences in age, sex and immunofluorescence findings between the group tested positive to BP180 NC16A and the group with no reactivity to it. Further studies will investigate the pathogenic relevance of IgA autoantibodies directed against BP180 NC16A in sera of LAD patients. KW - LAD KW - linear IgA Dermatose KW - blasenbildende Autoimmunerkrankung KW - BP180 KW - BP 180 NC16A KW - 97 kDa Protein KW - 120 kDa Protein KW - Autoantigen KW - Kollagen KW - LAD KW - linear IgA disease KW - bullous autoimmune disorder KW - BP180 KW - BP180 NC16A KW - 97 kDa protein KW - 120 kDa protein KW - autoantigen KW - collagen KW - epitope Y1 - 2001 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-1182267 ER -