TY - THES A1 - Schweitzer, Sophie Emily T1 - Differentialdiagnostik von Nebennierentumoren mittels massenspektrometrischer Steroidhormon-Untersuchungen und targeted Metabolomics T1 - Differential diagnosis of adrenal tumors using mass spectrometric analysis of steroid hormones and targeted metabolomics N2 - Das Nebennierenrindenkarzinom (ACC) ist eine sehr seltene maligne Erkrankung, die mit einer infausten Prognose vergesellschaftet ist. In Zeiten apparativ geprägter Medizin treten suspekte Befunde der Nebenniere gehäufter auf als je zuvor. Diese Nebennierenraumforderungen, die zumeist bei Bildgebungen auffallen, die aus anderen Gründen indiziert waren, werden Nebenniereninzidentalome genannt und sind meist benigne Befunde. Dennoch wird es angesichts dieser steigenden Zahl an Inzidentalomen immer wichtiger, die Entität der gefundenen Raumforderung schnell zu sichern, um die entsprechende Therapie einleiten zu können. Somit sollen das Zeitfenster bis zur Krebstherapie verkleinert und gleichsam unnötige chirurgische Eingriffe bei Patient*innen mit benignen Nebennierentumoren vermieden werden. Um die diagnostischen Schritte weiter zu verbessern, wurde in der vorliegenden Arbeit eine bioinformatische Regressionsanalyse an Steroidhormonkonzentrationen von ACC-Patient*innen und Kontrollen durchgeführt und der diagnostische Wert der berechneten Steroidsignaturen untersucht. Dabei zeigte sich im geschlechtsspezifischen Modell jeweils eine 6-Steroid-Signatur mit bester Trennschärfe zwischen benignen und malignen NN-Befunden. So konnte mit der 6-Steroid-Signatur in der männlichen Patientengruppe mit einer Sensitivität von 80% und Spezifität von 97%, in der weiblichen Patientinnengruppe mit einer Sensitivität von 78% und Spezifität von 97% die Diagnose richtig zugewiesen werden. Im Rahmen der targeted Metabolomics Untersuchung konnten Tumor-assoziierte Stoffwechselalterationen aufgezeigt werden. Eine Plasma-Metabolit-Signatur zur Differenzierung von ACCs und Nebennierenadenomen, welche die gängige Diagnostik bei der Abklärung von unklaren Nebennierentumoren erleichtern könnte, erscheint jedoch angesichts der großen Anzahl an zu bestimmenden Metaboliten - auch unter ökonomischen Gesichtspunkten - zu diesem Zeitpunkt noch nicht mit der Routine-Patient*innenversorgung vereinbar. N2 - Adrenocortical carcinoma (ACC) is a very rare malignant disease and is associated with poor prognosis. Suspicious findings of the adrenal gland occur more frequently than ever before. Adrenal mass which is detected on imaging that is not performed for suspected adrenal disease is called adrenal incidentaloma. In most cases adrenal incidentalomas reveal benign findings. Malignancy is rare. Nevertheless, in view of this increasing number of incidentalomas diagnostic tools are needed to be able to initiate the appropriate therapy. In order to further improve the diagnostic steps, a bioinformatic regression analysis of steroid hormone concentrations of ACC patients and controls was carried out in the present work and the diagnostic value of the calculated steroid signatures was examined. The gender-specific model revealed a 6-steroid signature to be most discriminative between benign and malignant adrenocortical tumors. Thus, by applying the 6-steroid signature in the male patient group diagnosis could be correctly assigned with a sensitivity of 80% and specificity of 97%, in the female patient group with a sensitivity of 78% and specificity of 97%. As part of the targeted metabolomics examination, tumor-associated metabolic alterations were detected. However, a plasma metabolite signature for the differential diagnosis of adrenocortical tumors does not yet seem compatible with routine patient care regarding the large number of metabolites to be determined - also from an economic point of view. KW - Nebennierenrindenkrebs KW - Nebennierentumor KW - Tandem-Massenspektrometrie KW - Steroidhormon KW - Steroide KW - Targeted Metabolomics Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-261370 ER - TY - THES A1 - Raida, Anna T1 - Messung der Plasmametanephrine mit Immunoassay oder Tandem-Massenspektrometrie zur Diagnose von Phäochromozytomen T1 - Measurements of Plasma Metanephrines by Immunoassay versus LC-MS/MS for Diagnosis of Pheochromocytoma N2 - Die biochemische Diagnostik von Phäochromozytomen und Paragangliomen (PPGL) basiert auf einem gesteigerten Katecholaminmetabolismus in dessen Folge es zu erhöhten Plasmametanephrinkonzentrationen (Normetanephrin NMN und/oder Metanephrin MN) kommt. Die variable endokrine Aktivität der Tumoren sowie Hormonzentrationen im Nanomol-pro-Liter-Bereich stellen hohe Anforderungen an analytische Messmethoden. Nicht oder spät diagnostizierte PPGL können lebensbedrohliche katecholaminerge Krisen verursachen. Demzufolge sind präzise Nachweisverfahren und validierte Messmethoden für die biochemische Diagnostik unerlässlich. Inwiefern die Messverfahren enzymgekoppelter Immunoassay (EIA) und Flüssigkeitschromatographie mit Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS) zur Analyse von Plasmametanephrinen in gleichem Maße geeignet sind, ist aufgrund der kontroversen Studienlage unklar. Hierfür wurde eine Substudie im Rahmen der prospektiven monoaminproduzierenden Tumor (PMT)-Studie an fünf europäischen Zentren durchgeführt. Es wurden 341 Patienten (174 Männer, 167 Frauen), darunter 54 Patienten mit PPGL eingeschlossen. Die Blutproben wurden unter Standardbedingungen entnommen und mit beiden Messmethoden in spezialisierten Zentren analysiert. Für den EIA zeigte sich ein negativer Bias von 60% für NMN und 39% für MN. Dieser führte unter Verwendung oberer Grenzwerte nach Herstellerangaben zu einer Sensitivität von 74,1% und einer Spezifität von 98,9%. Für LC-MS/MS wurde eine signifikant höhere Sensitivität von 98,1% und eine Spezifität von 99,7% gezeigt. Die Berechnung der area under the curve (AUC) im Zuge der receiver-operating-characteristic (ROC)-Kurven-Analyse indizierte jedoch eine vergleichbar hohe diagnostische Testleistung für EIA (0,993) und LC-MS/MS (0,985). Durch eine Bias-korrigierte Grenzwertoptimierung stieg die Sensitivität des EIAs auf 96,2% bei einer Spezifität von 95,1% und führte dadurch zu einer vergleichbaren diagnostischen Testqualität wie LC-MS/MS. Fazit: Bei diesem kommerziell erhältlichen EIA resultiert die Verwendung oberer Grenzwerte nach Herstellerangaben in einer insuffizienten Sensitivität. Dies birgt das Risiko, Patienten mit PPGL nicht zu diagnostizieren. Eine Rekalibrierung des EIAs sowie eine Validierung der Referenzintervalle sind erforderlich. N2 - Context: Reports conflict concerning measurements of plasma metanephrines for diagnosis of pheochromocytomas/paragangliomas (PPGL) by immunoassays compared to other methods. Objective: To compare the performance of a commercially available enzyme-linked immunoassay (EIA) with liquid chromatographic tandem mass spectrometric (LC-MS/MS) measurements of metanephrines to diagnose PPGLs. Design: Sub-study of a prospective, multicenter trial to study the biochemical profiles of monoamine-producing tumors Patients: Patients included 174 males and 167 females with suspected PPGL (median age 54 years), of whom 54 had confirmed PPGL. Interventions: Plasma metanephrines were measured by EIA and LC-MS/MS, each in a specialized laboratory. Results: Plasma normetanephrine and metanephrine were measured 60% and 39% lower by EIA than by LC-MS/MS. Using upper cut-offs stipulated for the EIA, diagnostic sensitivity was only 74.1% at a specificity of 99.3%. In contrast, use of similar cut-offs for metanephrine and overall lower age-adjusted cutoffs for normetanephrine measured by LC-MS/MS returned a diagnostic sensitivity and specificity of 98.1% and 99.7%. Areas under receiver-operating characteristic curves, nevertheless, indicated comparable diagnostic performance of the EIA (0.993) and LC-MS/MS (0.985). Diagnostic sensitivity for the EIA increased to 96.2% with minimal loss in specificity (95.1%) following use of cut-offs for the EIA adapted to correct for the negative bias. Conclusions: EIA underestimates plasma metanephrines and diagnostic sensitivity is poor using commonly stipulated cut-offs, resulting in high risk for missing patients with PPGLs. Correction of this shortcoming can be achieved by appropriately determined cut-offs resulting in comparable diagnostic performance of EIA and LC-MS/MS assays. KW - Phäochromozytom KW - Immunassay KW - Tandem-Massenspektrometrie KW - Catecholamine KW - Plasmametanephrine KW - Immunoassay KW - Metanephrin KW - Normetanephrin Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-167105 ER -