TY  - THES
A1  - Beck, Andreas Erich
T1  - Die Rolle des mitochondrialen Kalzium-abhängigen Kalium-Kanals mit großer Leitfähigkeit bei der Desfluran-induzierten Postkonditionierung
T1  - Role of the mitochondrial large-conductance calcium-activated potassium channel in desflurane-induced post-conditioning
N2  - Die rechtzeitige Reperfusion eines ischämischen Gewebes kann einen zusätzlichen Schaden induzieren. Gezielte Interventionen in der frühen Reperfusionsphase können diesen sogenannten Reperfusionsschaden jedoch vermindern. Letzteres Phänomen beschreibt der Begriff Postkonditionierung. Volatile Anästhetika sind in der Lage, den genannten Mechanismus zu aktivieren. Dieser Vorgang wird Anästhetika-induzierte Postkonditionierung (APOST) genannt. Die vorliegende Arbeit hatte zum Ziel, die Rolle des mitochondrialen Kalzium-abhängigen Kalium-Kanals mit großer Leitfähigkeit (mBKCa) und der mitochondrialen permeability-transition-Pore (mPTP) in der Desfluran-induzierten Postkonditionierung zu beleuchten. 
Zur Untersuchung der genannten Phänomene wurde ein etabliertes in vivo-Mausmodell des akuten Myokardinfarkts verwendet. Hierbei reduzierte die Gabe von 1,0 MAC Desfluran in der frühen Reperfusionsphase die Infarktgröße signifikant. Somit konnte eine Desfluran-induzierte Postkonditionierung beobachtet werden. Die pharmakologische Aktivierung des mBKCa mittels NS1619 reduzierte die Infarktgröße in einem vergleichbaren Ausmaß wie Desfluran. Weiterhin zeigten sich keine additiven Effekte bei der Kombination beider Interventionen. Als Bestätigung dessen hob die Blockade des mBKCa mittels Iberiotoxin die APOST auf. Diese Ergebnisse lassen auf eine Beteiligung des mBKCa bei der Desfluran-induzierten Postkonditionierung schließen. Durch Pharmakologische Aktivierung der mPTP mittels Atractylosid wurde die APOST aufgehoben. Das Gegenexperiment zeigte keine additiven Effekte bei gleichzeitiger Desflurangabe und Inhibierung der mPTP mittels Cyclosporin A. Die alleinige mPTP-Inhibition resultierte in Infarktgrößen, welche mit denen bei Desflurangabe vergleichbar waren. Folglich erscheint eine Beteiligung der mPTP an der Desfluran-induzierten Postkonditionierung wahrscheinlich. Die Aktivierung der mPTP konnte die kardioprotektiven Auswirkungen der mBKCa-Öffnung nicht vollständig aufheben. Ebenso wurde durch Inhibition der mPTP der Effekt der mBKCa-Blockierung nur teilweise aufgehoben. Demzufolge scheint die Signalvermittlung der APOST über den mBKCa, zumindest teilweise, mPTP-unabhängig zu sein. 
Die Ergebnisse der vorliegenden Studie demonstrieren eine Beteiligung des mBKCa und der mPTP an der Desfluran-induzierten Postkonditionierung in Mäusen in vivo. Weiterhin legen sie die Vermutung nahe, dass die Signalvermittlung der APOST über den mBKCa teilweise unabhängig von der mPTP erfolgt.
N2  - Reperfusion of ischemic tissue may induce additional damage itself. Through interventions during early reperfusion this so-called reperfusion injury can be decreased. This phenomenon is called post-conditioning. Volatile anesthetics are capable of activating this mechanism which we call anesthetic-induced post-conditioning (APOST). The objective of this work was to elucidate the role of the mitochondrial large-conductance calcium-activated potassium channel and the mitochondrial permeability transition pore in desflurane-induced postconditioning.
An established in-vivo mouse-model for myocardial infarction was used to investigate the mentioned phenomenon. The administration of 1.0 MAC desflurane during early reperfusion reduced infarct size significantly. Thus a desflurane-induced post-conditioning was observed. Pharmacological activation of mBKCa by NS1619 reduced infarct sizes to similar extend as desflurane. No additional effects of both interventions were found. Affirming this conclusion blockade of mBKCa by iberiotoxin abolished APOST. These results suggest mBKCA to be involved in desflurane-induced post-conditioning. Activation of mPTP by atractyloside abolished APOST. The control experiment demonstrated no additional effects by simultaneous administration of desflurane and inhibition of mPTP by cyclosporine A. Inhibition of mPTP alone resulted in infarct sizes similar to desflurane application alone. Consequently mPTP is likely to be involved in desflurane-induced post-conditioning. Activation of mPTP was not able to completely abolish the cardioprotective effect of mBKCa opening. Likewise the effect of mBKCa inhibition was only neutralized partially through inhibition of mPTP. Accordingly, signal transduction of APOST through mBKCa seems to be at least partially independent of mPTP. 
The results of this study demonstrate mBKCa and mPTP to be involved in desflurane-induced post-conditioning in mice in-vivo. Furthermore, these data suggest a partial mPTP-independent signaling pathway of APOST through mBKCa.
KW  - Anästhetikum
KW  - Reperfusion
KW  - Myokardprotektion
KW  - BK-Kanal
KW  - Ischämische Präkonditionierung
KW  - Anästhetika-induzierte Postkonditionierung
KW  - mitochondrial permeability transition pore
KW  - Desfluran
Y1  - 2013
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-102897
ER  - 
TY  - THES
A1  - Kellermann, Anna
T1  - Die unterschiedliche Rolle der Pim-1 Kinase in der Vermittlung der ischämischen und Anästhetika-induzierten Präkonditionierung
T1  - Differential role of Pim-1 kinase in ischemic and anesthetic- induced precondtioning
N2  - Das Phänomen der kardialen Präkonditionierung beschreibt die Möglichkeit durch bestimmte Stimuli die Toleranz des Myokardgewebes gegenüber lang andauernden Ischämien zu erhöhen. Es existieren zwei Formen der Präkonditionierung: die ischämische (IPC) und die pharmakologisch induzierte Präkonditionierung (PPC). Eine wichtige Form der PPC stellt die Anästhetika-induzierte Präkonditionierung (APC) dar. Die Untersuchungen der vorliegenden Arbeit erfolgten anhand eines in vivo Myokardinfarktmodells der Maus. Die IPC wurde durch mehrere kurze Episoden ischämischer Ereignisse hervorgerufen und führte zu einer signifikanten Reduktion der Herzinfarktgröße um bis zu 70 Prozent. Bei der APC wurde das Myokard mittels Applikation des volatilen Anästhetikums Desfluran präkonditioniert. Das Ausmaß der Herzinfarktgrößenreduktion war mit dem der IPC vergleichbar. Neben dem Nachweis der präkonditionierenden Effekte von IPC und Desfluran war es Ziel dieser Arbeit die Rolle der Serin-Threonin-Kinase Pim-1 und ihrer antiapoptotischen Fähigkeiten zu ermitteln. Die Bedeutung der Pim-1 Kinase in der Signalvermittlung der ischämischen und Desfluran-induzierten Präkonditionierung wurde über deren Blockade mit dem selektiven Pim-1 Kinase Inhibitor II untersucht. Der präkonditionierende Effekt von Desfluran konnte durch die Blockade der Pim-1 Kinase vollständig aufgehoben werden, während die Wirkung der IPC nur teilweise aufgehoben wurde. Somit ist die Pim-1 Kinase in die Signalvermittlung der IPC und Desfluran-induzierten Präkonditionierung involviert. Sie scheint jedoch eine unterschiedliche Rolle bei IPC und APC zu spielen. Mittels Western Immunoblot erfolgte die Bestimmung der Proteinexpression von Pim-1 Kinase, Bad und phospho-BadSer112. Die Bestimmung des Phosphorylierungsausmaßes von Bad an Serin 112 diente als Surrogatparameter der Pim-1-Aktivität. Nach ischämischer und Desfluran-induzierter Präkonditionierung zeigte sich eine tendenzielle Zunahme der Phosphorylierung von Bad. Im Falle der Desfluran-induzierten Präkonditionierung konnte dieser Effekt durch Applikation des Pim-1 Kinase Inhibitors II signifikant reduziert werden, während dagegen bei der IPC kein Einfluss des Pim-1 Kinase Inhibitors II beobachtet werden konnte. Als intrazellulärer Marker der Apoptoseinduktion wurde der zytosolische Gehalt an Cytochrom C bestimmt. Nach IPC und APC zeigte sich eine tendenzielle Reduktion des zytosolischen Gehaltes an Cytochrom C. Durch Applikation des Pim-1 Kinase Inhibitors II konnte diese Reduktion bei der Desfluran-induzierten Präkonditionierung aufgehoben werden, während die Effekte der IPC unverändert blieben. Die Pim-1 Kinase wirkt somit antiapoptotisch und kardioprotektiv, wobei eine unterschiedliche Funktion bei der IPC und APC zu vermuten ist. Die Untersuchungen der vorliegenden Arbeit konnten am in vivo Myokardinfarktmodell der Maus nachweisen, dass die Pim-1 Kinase an der Vermittlung der ischämischen und Desfluran-induzierten Präkonditionierung gegen Myokardinfarkt beteiligt ist. Sie scheint jedoch bei IPC und APC eine unterschiedliche Bedeutung zu haben.
N2  - Preconditioning is a method to increase myocardial tolerance against ischemia. There are two kinds of preconditioning: ischemic preconditiong (IPC) and anesthetic-induced precondtioning (APC). The investigations were done using a murine in-vivo-model of myocardial infarction. Three cycles of 5 minutes ischemia- reperfusion significantly reduced infarct size. Applikation of desflurane reduced infarct size to a similar extent as ischemic preconditioning. Besides the reduction of infarct size the author tested the hypothesis that IPC and APC are mediated via activation of Pim-1 kinase. By blocking Pim-1 kinase with a Pim-1 kinase inhibitor the effects of desflurane on infarct size could be abolished completely, the effects of APC were blocked in part. Thus Pim-1 kinase is involved in the signaltransduction of IPC and APC, but it seems to play a differential role. Furthermore protein expression of Pim-1 kinase, Bad, phospho-Bad and the cytosolic content of cytochrome C were measured via Western immunoblotting. Phospho-Bad was used as surrogate for activation of Pim-1 kinase. IPC and APC led to an increased expression of phospho-Bad. Desflurane- induced phosphorylation of Bad was reduced by Pim-1 kinase inhibitor, whereas IPC- induced phosphorylation was not affected. As apoptotic marker the cytosolic content of cytochrome C was measured. Desflurane and IPC tended to result in reduced cytosolic content of cytochrome c. The desflurane-induced reduction was abolished by Pim-1 kinase inhibitor. The IPC-induced reduction of cytosolic cytochrome c was not affected by pharmacologic inhibition of Pim-1 kinase. In summary IPC and desflurane-induced preconditioning against myocardial infarction in vivo in mice are mediated via activation of Pim-1 kinase. Pim-1 kinase seems to play a differential role in the signaltransduction of IPC and APC.
KW  - Ischämische Präkonditionierung
KW  - Präkonditionierung
KW  - Herzinfarkt
KW  - Anästhetika-induzierte Präkonditionierung
KW  - anesthetic-induced preconditioning
Y1  - 2013
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76655
ER  -