TY - THES A1 - Lorenz, René T1 - Vergleichende Langzeitbeobachtung Zidovudin- und Stavudin-haltiger Therapieregime in der antiretroviralen Therapie HIV-positiver Patienten T1 - Long-term comparison of zidovudine- and stavudine-containing regimens in antiretroviral therapies of HIV-positive patients N2 - Die Nukleosidischen Reverse Transkriptase Hemmer (NRTI) Zidovudin (AZT) und Stavudin (d4T) sind häufig eingesetzte Bestandteile der antiretroviralen Kombinationstherapie. Die Behandlung erstreckt sich oft über viele Jahre, sodass neben der antiviralen und immunologischen Effektivität besonders das Auftreten von Langzeitnebenwirkungen von Bedeutung ist. Im Rahmen dieser Arbeit wurden retrospektiv die Langzeit-Therapieverläufe von 213 Patienten, die zwischen 1990 und 2003 mit Zidovudin oder Stavudin behandelt wurden, verglichen. Die Kombinationsegime unterschieden sich nicht in ihrer antiretroviralen Wirksamkeit oder Einnahmedauer, jedoch in ihrem Nebenwirkungsprofil. So traten hämatologische Nebenwirkungen (Anämien, Leukopenien, Neutropenien) signifikant häufiger unter AZT auf. Die Gabe von Stavudin kann die hämatotoxische Wirkung von Zidovudin zum Teil kompensieren. Nach Therapieumstellung von AZT auf d4T kam es zu einem Anstieg der absoluten Leukozyten, der neutrophilen Granulozyten und des Hämoglobins. Sowohl in Zidovudin- als auch Stavudin-haltigen Regimen trat nach Beginn der antiretroviralen Therapie eine Makrozytose auf. Patienten mit Noncompliance zeigten eine anhaltende Normozytose bzw. eine Normalisierung des MCV, falls nach Beginn der ART eine Makrozytose bestand. Das MCV kann als Compliancemarker genutzt werden. Unter d4T-haltigen Regimen traten häufiger metabolische Nebenwirkungen wie Hypercholesterinämien, Hypertriglyceridämien und Hepatotoxizität auf, v.a. in Kombination mit Proteaseinhibitoren. Lipodystrophien wurden unter Proteasehemmer-haltigen und –freien Regimen beobachtet. Unter Stavudin traten Veränderungen der Körperfettverteilung signifikant häufiger auf als unter Zidovudin. N2 - Zidovudine and stavudine, both NRTI, are frequently used drugs in antiretroviral therapies (ART). The ART will be given for many years, so long-term toxicities are an important limitating factor. In this study the antiretroviral therapies of 213 patients, who have been treated with zidovudine or stavudine between 1990 and 2003, were compared retrospectively. The regimens don’t differ from antiviral efficacy or time on ART but from adverse reactions. Hematologic complications (anemia, leucopenia, neutropenia) are common effects of zidovudine. Macrocytosis has been observed in zidovudine- and stavudine-containing regimens. Persons with noncompliance showed a normal mean corpuscular volume (MCV). It can be used to assess noncompliance. Under d4T-containing therapies metabolic complications like hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia and hepatotoxicity occurred more often than under zidovudine, especially in combination with PI. Lipodystrophy has been observed in PI-containing and sparing regimens. It occurred more often under stavudine than zidovudine. KW - Zidovudin KW - Stavudin KW - Hypercholesterinämie KW - Hypertriglyzeridämie KW - Hyperglykämie KW - Neutropenie KW - Leukopenie KW - Anämie KW - Hepatotoxizität KW - AZT KW - d4T KW - Lipodystrophie KW - AZT KW - d4T KW - anemia KW - hepatotoxicity KW - lipodystrophy Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-25897 ER - TY - THES A1 - Peter, Andreas T1 - Transkriptionelle Regulation des Homeo-Domänen-Transkriptionsfaktors Islet/Duodenum Homeobox-1 (IDX-1) in insulinproduzierenden Betazellen des endokrinen Pankreas T1 - Transcriptional Regulation of the homeodomain transcription factor Islet/Duodenum Homeobox-1 (IDX-1) in insulin producing beta-cells of the endocrine pancreas N2 - Die Betazellmasse wird durch Apoptose, Proliferation und Neogenese aus Vorläuferzellen an den Bedarf des Organismus angepasst. Fehlregulationen und Verlust der Anpassungsfähigkeit sind Ursachen für Diabetes mellitus Typ-2. IDX-1 ist sowohl ein Hauptentwicklungsfaktor des embryonalen Pankreas als auch an der Regulation von Neogenese und Proliferation der adulten Betazellen beteiligt. Betazellproliferation und Differenzierung werden durch Faktoren wie GLP-1 oder milde Hyperglykämie stimuliert und gehen mit einer Aktivierung von IDX-1 einher. In der Arbeit sollte der Einfluss von GLP-1 und milder Hyperglykämie auf die Expression, besonders die Transkription, des Transkriptionsfaktors IDX-1 in insulinproduzierenden Betazellen des endokrinen Pankreas untersucht werden. Ferner wurde eine mögliche Autoregulation des IDX-1 Promotors durch IDX-1 untersucht. Als Modell für adulte Betazellen wurden klonale Betazellen INS-1 und MIN6 verwendet. Die IDX-1 Expression wurde auf mRNA Ebene im Northern Blot und auf Proteinebene mittels Western Blot untersucht. Der Promotor des IDX-1 Gens wurde Mithilfe von Luziferasereportergenassays und EMSA untersucht. Die Expression von IDX-1 Protein und mRNA wird durch milde Hyperglykämie stimuliert. Dieser Effekt ist auf eine Aktivierung des IDX-1 Promotors zurückzuführen. Die Aktivierung innerhalb des Promotors konnte auf zwei Regionen eingeschränkt werden. Diese befinden sich im IDX Promotor in den -900 bp bis -300 bp und den 230 bp vor Beginn der kodierenden Sequenz des IDX-1 Gens. Im EMSA konnte ein glukoseabhängiger Komplex (-49 bp bis -44 bp) nachgewiesen werden, an den USF-1 und USF-2 binden. USFs sind für glukoseabhängige Genregulation in Leber und Pankreas bekannt. Eine Mutation der Bindungsstelle führte zum Verlust des Bindungskomplexes. In Luziferasereportergenassays beobachtete man eine Verringerung der glukoseinduzierten Aktivierung. Für GLP-1 konnte kein eindeutiger Einfluss auf die Expression von IDX-1 gezeigt werden. Als Anzeichen für eine mögliche Autoregulation des IDX-1 Promotors durch IDX-1 wurde bei Überexpression von IDX-1 in Betazellen eine verringerte Promotoraktivität festgestellt. Der in dieser Arbeit untersuchte Transkriptionsfaktor IDX-1 spielt eine Schlüsselrolle in der Regulation der Betazellmasse des endokrinen Pankreas. Es ist wichtig die molekularen Mechanismen der Regulation der Betazellmasse zu verstehen; Erkenntnisse darüber eröffnen einerseits ein besseres Verständnis der Pathogenese des Diabetes mellitus, andererseits stellen sie hoffnungsvolle neue Therapieansätze da. KW - IDX-1 KW - Diabetes mellitus KW - Transkription KW - Betazelle KW - Hyperglykämie KW - IDX-1 KW - Diabetes mellitus KW - Transcription KW - Beta-cell KW - Hyperglycemia Y1 - 2005 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-16407 ER - TY - THES A1 - Elbing, Inka Lena T1 - Einfluss repetitiver postprandialer Hyperglykämien auf den kardialen Ischämie- und Reperfusionsschaden T1 - Influence of repetitive postprandial hyperglycemia on the cardiac injury caused by ischemia and reperfusion N2 - Die vorliegende Arbeit befasste sich daher mit dem Effekt von Acarbose auf die durch Ischämie und Reperfusion verursachten myokardialen Schäden nach Saccharosebelastung bei gesunden Mäusen in vivo. Aus den Ergebnissen dieser Arbeit lässt sich ableiten, dass eine wiederholte postprandiale Hyperglykämie bei nicht - diabetischen Tieren ausreicht, um die durch Ischämie und Reperfusion verursachten Myokardschäden signifikant zu erhöhen. Dies kann durch eine Behandlung mit dem a - Glucosidase - Hemmer Acarbose verhindert werden. N2 - This study demonstrates exacerbated myocardial damage after ischemia/reperfusion injury in animals with repetitive postprandial hyperglycemia that could be prevented by acarbose treatment. The enhanced myocardial injury could not be attributed to altered neutrophil infiltration, but to an increased production of reactive oxygen species. These findings further support starting acarbose treatment already in patients with impaired glucose tolerance before the onset of overt diabetes mellitus. KW - Herzinfarkt KW - Hyperglykämie KW - Reperfusion KW - Acarbose KW - postprandiale Hyperglykämie KW - postprandial hyperglycemia Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-26632 ER -