TY  - THES
A1  - Winterberg, Torsten
T1  - Klinische Parameter und deren Einfluss auf den Verlauf der primären Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation beim Multiplen Myelom
T1  - Clinical parameters and their influence on the progress of primary high-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation for multiple myeloma
N2  - In dieser Arbeit wurden die Daten von 90 konsekutiven Patienten mit Multiplem Myelom, welche im Zeitraum vom 11.04.2005 bis zum 08.11.2010 mit einer Hochdosischemotherapie und autologer Stammzelltransplantation in den Kliniken Essen Süd behandelt wurden, retrospektiv untersucht und statistisch ausgewertet. Es konnte gezeigt werden, dass ein gutes Ansprechen nach den Induktionstherapien mit einem guten Ansprechen sechzig Tage nach der Transplantation korreliert. Einen Zusammenhang zwischen dem initialen Ausmaß der Endorganschäden und dem Verlauf oder dem Ansprechen der Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation konnte nicht gefunden werden. Das kalendarische Alter spielt im Gegensatz zum Allgemeinzustand und den Vorerkrankungen bei der Einschätzung der zu erwartenden Toxizität eine untergeordnete Rolle. Die beiden Hauptfaktoren, die den Verlauf einer Hochdosischemotherapie mit anschließender peripherer Stammzelltransplantation beeinflussten, waren die Dauer der G-CSF Therapie und die Anzahl der übertragenen Stammzellen. Während die unterschiedlich lange G-CSF Gabe (ab Tag „+3“ vs. Tag „+7“) nur zu einer schnelleren Regeneration der Leukozyten führt und keinen relevanten Effekt auf die untersuchten klinischen Parameter Fieber, Dauer der intravenösen Antibiotikatage, Ausmaß der Mukositis und die Aufenthaltsdauer der Patienten hatte, führte die Steigerung der Anzahl der übertragenen Stammzellen zu einer signifikant schnelleren Regeneration von Thrombozyten und Leukozyten, einem Rückgang der Transfusionshäufigkeit an Erythrozyten und einem geringeren Verbrauch an intravenösen Antibiotika. Zusammenfassend ist die G-CSF Gabe ab Tag „+7“ nach Hochdosistherapie ausreichend, eine längere Gabe erbringt keinen relevanten klinischen Vorteil. Zudem sollte auf eine ausreichende Menge an übertragenen Stammzellen geachtet werden. Zur Beurteilung der zu erwartenden Toxizität ist die Anwendung des HCT-CI-Score einfach und praktikabel.
N2  - In this study the data of 90 consecutive patients with multiple myeloma were analyzed retrospectively. There is a correlation between a good response after the induction therapy and sixty days after high-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation. There is no correlation between organ damages (CRAB) and the progression or the response of the high-dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation. The chronological age is not as important as the general condition and medical history of the patient to expect the toxicity of the high-dose chemotherapy. The two main factors that influenced the process of high dose chemotherapy followed by peripheral stem cell transplantation were the duration of G-CSF therapy and the number of transplanted stem cells. The different duration of G-CSF leads only to a faster recovery of leukocytes with no relevant effect on the investigated clinical parameters temperature, duration of intravenous antibiotic days and the extent of mucositis. The increase of transplanted stem cells results in a significant faster recovery of platelets and leukocytes, a decrease in frequency of transfusion of red blood cells and a reduced use of intravenous antibiotics. In summary, the G-CSF administration from the 7th day after transplantation is sufficient for high-dose therapy, a longer administration provides no relevant clinical advantage. One should take care for having got sufficient quantity of transplanted stem cells.
KW  - Plasmozytom
KW  - Autogene Transplantation
KW  - Chemotherapie
KW  - myeloma
KW  - stem
KW  - cell
KW  - transplantation
KW  - autologous
Y1  - 2011
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71203
ER  - 
TY  - THES
A1  - Sturm, Julia
T1  - Effekte von Hyper-IL-6 in der Vaccinia-Virus-vermittelten Krebstherapie
T1  - Effects of Hyper-IL-6 in vaccinia virus-mediated cancer therapy
N2  - In der vorliegenden Arbeit wurde ein onkolytisches Vaccinia-Virus unter Ausnutzung seiner Eigenschaft als Vektorsystem mit dem Designer-Zytokin Hyper-IL-6 ausgestattet (GLV 1h90). Bei Hyper IL 6 handelt es sich um ein Fusionsprotein bestehend aus humanem Interleukin-6 und der Liganden-Bindungsdomäne des löslichen Interleukin-6-Rezeptors, welche kovalent über einen flexiblen Linker miteinander verbunden sind. Dieses chimäre Designer-Zytokin erlaubt die Untersuchung von IL-6-Effekten, welche über das IL-6-Trans-Signaling vermittelt werden. Daraus ergibt sich einerseits eine beträchtliche Erweiterung des Wirkspektrums und darüber hinaus weist Hyper-IL-6 sowohl in vitro als auch in vivo eine 100-1000fach verstärkte biologische Aktivität auf. Aufgrund der Tatsache, dass Hyper-IL-6, neben seiner Tumor-inhibierenden Wirkung, eine Vielzahl weiterer Effekte zugeschrieben wird, wurde in dieser Arbeit durch die Kombination des Designer-Zytokins mit einem onkolytischen Vaccinia-Virus nicht nur additive Effekte auf die Tumorregression, sondern darüber hinaus auch mögliche systemisch-vermittelte Hyper-IL-6-Effekte untersucht. Nach intravenöser Injektion von GLV-1h90 in DU-145-Tumor-tragende Mäuse konnte neben der intratumoralen Replikation des Virus und der Expression des Markerproteins Ruc-GFP zusätzlich die Expression des integrierten Designer-Zytokins Hyper-IL-6 im Tumor nachgewiesen werden. Von entscheidender Bedeutung war der zusätzliche Nachweis des Designer-Zytokins in Serum-Proben von GLV-1h90-injizierten Mäusen. Nach einer aktiven Hyper-IL-6-Sekretion von infizierten Tumorzellen, bildet der Transport in die Blutbahn die Voraussetzung für systemisch-vermittelte Hyper-IL-6-Effekte. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob sich durch die Überexpression von Hyper-IL-6 im Tumor, zusätzlich zu den onkolytischen Eigenschaften des Vaccinia-Virus, additive anti-Tumor-Effekte ergeben. Eine systemische Injektion von GLV 1h90 bzw. GLV 1h68 in DU-145-Tumor-tragende Mäuse führte zu einer signifikanten Reduktion des Tumorvolumens im Vergleich zu PBS-injizierten Mäusen. Neben Effekten, welche mit Entzündungsprozessen assoziiert sind, wie eine Rotfärbung der Haut, eine signifikanten Vergrößerung der Leber sowie eine massive Stimulation der Akute-Phase-Antwort in der Leber, konnte in GLV-1h90-injizierten Mäusen ein verbesserter Gesundheitszustand auf der Basis einer signifikanten Gewichtszunahme, verbunden mit einer beschleunigten Wundheilung Virus-induzierter Schwanzläsionen, beobachtet werden. Darüber hinaus konnte für Hyper-IL-6 eine Stimulierung der Megakaryopoese im Knochenmark nachgewiesen werden, welche zu einer signifikanten Erhöhung der Thrombozyten-Zahl im Blutkreislauf von GLV-1h90-injizierten Mäusen führte. Es ist von entscheidender Bedeutung anzumerken, dass alle beobachteten systemischen Hyper-IL-6-Effekte eine zeitliche Limitierung aufwiesen, welche sich höchstwahrscheinlich auf die Virus-bedingte Zerstörung Hyper IL 6-produzierender Tumorzellen zurückführen lässt. Dies impliziert zudem, dass eventuelle Komplikationen, welche durch die Überexpression des Designer-Zytokins hervorgerufen werden können, ebenfalls selbstlimitierend sind. Es konnte bereits mehrfach gezeigt werden, dass eine Kombinationstherapie aus onkolytischen Viren und Chemotherapie über synergistische Effekte zu einer signifikant verbesserten Tumorregression führt. Allerdings kommt es in Folge einer Chemotherapie oft zu einer Vielzahl von gefährlichen Nebenwirkungen, da alle schnell proliferierenden Zellen des Körpers betroffen sind. Thrombozytopenie ist eine der am häufigsten vorkommenden Nebenwirkung und beschreibt eine massive Reduktion der Thrombozyten-Zahl im Blut. Im Hinblick auf eine mögliche klinische Anwendung von GLV 1h90 wurde deshalb untersucht, ob in einer Kombinationstherapie mit Mitomycin C, neben einer Verstärkung der therapeutischen Effekte des Virus, basierend auf den beobachteten Hyper-IL-6-Effekten, zusätzlich der Gesundheitszustand der behandelten Mäuse verbessert werden kann. Die Experimente belegen, dass eine Kombination onkolytischer Vaccinia-Virus-Konstrukte mit Mitomycin C zu einer signifikant verbesserten Tumorregression im Vergleich zu den jeweiligen Monotherapien führt. Von bedeutender Relevanz war die Beobachtung, dass in einer Kombinationstherapie von Mitomycin C und GLV-1h90, im Gegensatz zu GLV-1h68, eine signifikante zeitliche Verkürzung der auftretenden Thrombozytopenie erreicht wird. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass eine systemische Injektion von GLV-1h90 zu einer funktionellen Expression des Designer-Zytokins Hyper-IL-6 führte, welches in der Lage ist eine erfolgreiche Kombinationstherapie aus einem onkolytischen Vaccinia-Virus und dem Chemotherapeutikum Mitomycin C durch eine Reduktion der Nebenwirkungen zusätzlich zu optimieren.
N2  - In this thesis, an oncolytic vaccinia virus was armed with the designer cytokine Hyper-IL-6 by recombinant integration (GLV-1h90), exploiting its features as a vector system. Hyper IL-6 is composed of human interleukin-6 (IL-6) and the cytokine-binding domain of its soluble receptor sIL-6R which are bond covalently by a flexible peptide linker. Hyper-IL-6 is a multifunctional cytokine which exhibits not only anti-tumor activity, but also a variety of other effects. For this reason, the combination of the designer cytokine and an oncolytic vaccinia virus was used to study possible improvements regarding tumor regression and more importantly additional systemically mediated Hyper IL-6 effects. In addition to intratumoral replication and visualization of the marker gene ruc-gfp, intratumoral expression of the inserted designer cytokine Hyper-IL-6 could be detected after systemic administration of GLV-1h90 into DU-145-tumor-bearing mice. Of special interest was the presence of hyper-IL-6 in blood serum samples of GLV-1h90-injected mice. Following active hyper-IL-6 secretion of infected tumor cells, the transport into the blood circulation is essential for its ability to induce signal transduction pathways outside the tumor. IL-6 is a pro-inflammatory cytokine which is postulated to exhibit both, tumor promoting as well as tumor inhibiting effects. However, growth or proliferation inhibition of tumors could only be observed after addition of soluble IL-6 receptor and is consequently associated with the IL 6-trans-signaling pathway. Therefore, the thesis deals with the question of whether overexpression of hyper-IL-6 can further enhance the pre-existing oncolytic effects of vaccinia virus. Systemic administration of either GLV-1h90 or GLV-1h68 led to significant tumor regression compared to PBS-treated mice. Comparison of the two viral constructs demonstrated a slightly increased oncolytic activity of GLV-1h90. However, further studies have to clarify to which extend this improvement is resulting from an intratumoral overexpression of hyper IL 6. Following the detection of hyper-IL-6 in the blood circulation as a consequence of GLV 1h90-mediated overexpression in the tumor, functionality of the designer cytokine was analyzed regarding systemically mediated effects. Besides effects which can be associated with inflammatory processes, such as red skin, significant enlargement of the liver as well as enormous stimulation of the acute-phase-response, GLV-1h90-injected mice showed improved healthiness. Health status was assessed by significant gain in body weight associated with accelerated epithelial barrier repair of virus-induced tail lesions. Moreover, it could be demonstrated that Hyper-IL-6 stimulates megakaryopoiesis in the bone marrow, which in turn leads to significantly elevated levels of blood platelets in GLV-1h90-injected mice. It is particularly important to note that all observed systemic Hyper-IL-6 effects occurred only temporarily, which could be explained by virus-mediated oncolysis, reducing the amount of viable Hyper-IL-6 producing tumor cells. The results also implicate that potential complications associated with the overexpression of the designer cytokine can be self-limiting due to the destruction of the virus replication site. Recently, we and others demonstrated that the combination of oncolytic virotherapy and chemotherapy could lead to synergistic interactions that ultimately result in enhanced tumor regression. On the other hand, chemotherapy is often associated with serious side effects, since all fast proliferating cells are affected. Among the most frequently observed adverse effects is thrombocytopenia, which is characterized by a massive reduction of blood platelets. With regard to a possible clinical application of GLV 1h90, combination therapy of the hyper IL 6 encoding vaccinia-virus strain and the chemotherapeutic agent mitomycin C was investigated. Besides therapeutic effects of the virus, the issue was addressed, whether the health status of mice can be improved based on the observed hyper-IL-6 effects. Experimental results clearly demonstrated that combination therapy of mitomycin C and oncolytic vaccinia viruses led to a significantly improved DU-145 tumor regression compared to the respective monotherapies. Of particular importance was the finding that as compared to GLV-1h68, a combination of GLV-1h90 and mitomycin C reduced the time interval during which treated mice suffered from thrombocytopenia significantly. Taken together, this thesis revealed that systemic injection of GLV-1h90 leads to functional expression of the designer cytokine hyper-IL-6, which is able to further optimize the already effective combination therapy of the oncolytic virus GLV-1h90 and the chemotherapeutic agent mitomycin C by reducing of serious adverse effects.
KW  - Prostatakrebs
KW  - Vaccinia-Virus
KW  - Interleukin 6
KW  - Chemotherapie
KW  - Mitomycin C
KW  - Onkolytische Virotherapie
KW  - Hyper-IL-6
KW  - Thrombozytopenie
KW  - oncolytic virotherapy
KW  - Hyper-IL-6
Y1  - 2011
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-66831
ER  - 
TY  - THES
A1  - Martens, Theresa Maria Christina
T1  - Lobaplatin als Agens zur Induktion von Zelltod in triple-negativen Brustkrebszelllinien
T1  - Lobaplatin as an agent for the induction of cell death in triple-negative breast cancer cells
N2  - Das triple-negative Mammakarzinom ist Hormonrezeptor- und HER2 negativ und mit einer ungünstigen Prognose verbunden. Triple-negative Patientinnen sind unempfindlich gegen die endokrine Therapie und den HER-2/neu Antikörper Trastuzumab und deshalb auf die zytostatische Chemotherapie angewiesen. Lobaplatin ist ein Platinderivat mit wenigen Nebenwirkungen und guter Antitumorwirkung in vitro und deshalb möglicherweise auch für die Behandlung triple-negativer Tumoren geeignet. Für die vorliegende Arbeit haben wir zwei triple-negative und eine klassische Brustkrebszelllinie verwendet. Die beiden triple-negativen Zelllinien wurden anhand einer vorbeschriebenen Mutation identifiziert, um eine Verwechslung auszuschließen. Die Aktivität des p53 Gens wurde in allen drei Zelllinien überprüft, ein aktives p53 Gen jedoch nur in der hormonrezeptor-positiven MCF7 Zelllinie nachgewiesen. Ein Zusammenhang zwischen p53 Status und Ansprechen der Zellen auf Lobaplatin oder Cisplatin konnte nicht belegt werden. Wir haben die zytotoxische Wirkung von Lobaplatin und Cisplatin verglichen. Lobaplatin war in unseren Untersuchungen ähnlich wirksam wie Cisplatin und bei der Behandlung der MCF7 Zelllinie und einer Cisplatin-resistenten Ovarialkarzinomzelllinie sogar dem Cisplatin überlegen. Lobaplatin wies in diesen Zellen keine komplette Kreuzresistenz zu Cisplatin auf. In einem nächsten Schritt wurden unterschiedliche Zytostatika mit Lobaplatin kombiniert. Additive Synergien zwischen den einzelnen Substanzen konnten nicht bewiesen werden, jedoch war ein gutes Zusammenwirken von Lobaplatin und dem in der klinischen Erprobung befindlichen Todesliganden TRAIL zu erkennen. Mittels Nachweis von Spaltprodukten haben wir gezeigt, dass Lobaplatin und Cisplatin eine Aktivierung von Caspasen bewirken. Die aktivierte Caspase 3 konnte allerdings nicht dargestellt werden. Die Begriffe Apoptose und Nekroptose wurden diskutiert und eine Beteiligung beider Prozesse an der Wirkung von Lobaplatin und Cisplatin nachgewiesen. Veränderungen des Zellzyklus wurden untersucht. Die beiden Platinderivate führten zu einem Arrest in der G2-Phase und in höheren Konzentrationen teilweise zu einem G1-Arrest. Insgesamt sind an der zytotoxischen Wirkung von Lobaplatin und Cisplatin und der Entscheidung über Leben oder Tod viele wichtige Mechanismen in wechselnder Rangfolge beteiligt. In unseren Versuchen an zwei triple-negativen und einer klassischen Brustkrebszelllinie erweist sich Lobaplatin als ebenbürtiger Nachfahre des Cisplatin mit einer vergleichbaren Zytotoxizität, weniger schwerwiegenden Nebenwirkungen und der Fähigkeit, vorhandene Cisplatinresistenzen teilweise zu umgehen. Lobaplatin verspricht darüber hinaus in Kombination mit anderen Zytostatika interessante therapeutische Perspektiven, die bisher nur unzureichend erprobt sind.
N2  - In this work Lobaplatin was investigated both as a single agent and in combination with other cytostatic drugs in in-vitro models of two triple-negative breast cancer cell lines and one oestrogen receptor-positive breast cancer cell line.
KW  - Brustkrebs
KW  - Chemotherapie
KW  - Platin
KW  - Zellkultur
KW  - Synergie
KW  - Triple-negativ
KW  - TRAIL
KW  - Breast cancer
KW  - triple-negative
KW  - cell death
Y1  - 2011
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71974
ER  -