TY  - THES
A1  - Zimnol, Anna
T1  - Relevance of angiotensin II type 1a receptor and NADPH oxidase for the formation of angiotensin II-mediated DNA damage
T1  - Relevanz des Angiotensin II Typ 1a-Rezeptors und der NADPH-Oxidase für die Entstehung Angiotensin II-vermittelter DNA-Schäden
N2  - Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) reguliert den Blutdruck sowie den Elektrolyt- und Wasserhaushalt. Das aktive Peptid, Angiotensin II (AngII), führt dabei zur Vasokonstriktion und in höheren Konzentrationen zu Bluthochdruck. Hypertensive Patienten haben ein erhöhtes Risiko an Krebs zu erkranken, vor allem an Nierenkrebs. Wir konnten bereits in vivo zeigen, dass AngII in der Lage ist, den Blutdruck zu steigern und dosisabhängig zu DNA-Schäden über den Angiotensin II Typ 1-Rezeptor (AT1R) führt. Ein stimuliertes RAAS kann ferner über die Aktivierung der NADPH-Oxidase, einer Hauptquelle der Generierung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) in der Zelle, zu oxidativem Stress führen. Zielsetzung dieser Arbeit war es zum einen, mit Hilfe von AT1a-Rezeptor-defizienten Mäusen in vivo zu prüfen, ob die Bildung von ROS, sowie die Bildung von DNA-Schäden in der Niere und im Herzen unabhängig von einem erhöhten Blutdruck auftreten. Zum anderen sollte, ebenfalls in vivo, untersucht werden, ob eine oder beide von zwei untersuchten Isoformen der NADPH-Oxidase (Nox) für die Auslösung oxidativen Stresses in der Niere verantwortlich ist. 
Zunächst wurden für den Versuch zur Überprüfung der Abhängigkeit AngII-induzierter DNA-Schäden vom Blutdruck männliche C57BL/6-Mäuse und AT1a-Knockout (KO)-Mäuse mit osmotischen Minipumpen ausgestattet, die AngII in einer Konzentrationen von 600 ng/kg min über einen Zeitraum von 28 Tagen abgaben. Zusätzlich wurde eine Gruppe von AngII-behandelten Wildtyp (WT)-Mäusen mit dem AT1-Rezeptor-Blocker Candesartan (Cand) behandelt. Während des Versuchszeitraumes fanden regelmäßige, nicht-invasive Blutdruckmessungen an den wachen Mäusen statt. In WT-Mäusen induzierte AngII Bluthochdruck, verursachte erhöhte Albumin-Level im Urin und führte zur Bildung von ROS in Niere und im Herzen. Außerdem traten in dieser Gruppe DNA-Schäden in Form von Einzel- und Doppelstrangbrüchen auf. All diese Reaktionen auf AngII konnten jedoch durch gleichzeitige Behandlung mit Cand verhindert werden. AT1a-KO-Mäuse hatten, verglichen mit WT-Kontrollmäusen, einen signifikant niedrigeren Blutdruck und normale Albumin-Level im Urin. In AT1a-KO-Mäusen, die mit AngII behandelt wurden, konnte kein Anstieg des systolischen Blutdrucks sowie kein Einfluss auf die Nierenfunktion gefunden werden. Jedoch führte AngII in dieser Gruppe zu einer Steigerung von ROS in der Niere und im Herzen. Zusätzlich wurden genomische Schäden, vor allem in Form von Doppelstrangbrüchen signifikant in dieser Gruppe induziert. Auch wenn AT1a-KO-Tiere, unabhängig von einer AngII-Infusion, keine eingeschränkte Nierenfunktion zeigten, so wiesen sie erhebliche histopathologische Schäden im Hinblick auf die Glomeruli und das Tubulussystem auf. Diese Art von Schäden deuten auf eine besondere Bedeutung des AT1aR im Hinblick auf die embryonale Entwicklung der Niere hin. Zusammenfassend beweisen die Ergebnisse dieses Experiments eindeutig, dass eine AngII-induzierte ROS-Produktion und die Induktion von DNA-Schäden unabhängig von einem erhöhten Blutdruck auftreten. Da in der AngII-behandelten AT1a-KO-Gruppe eine signifikant höhere Expression des AT1b-Rezeptors zu finden war und die Blockade von beiden Rezeptorsubtypen mit Cand zu einer Verhinderung der schädlichen Effekte durch AngII führte, scheint der AT1bR im Falle einer AT1aR-Defizienz für die Entstehung der Schäden zuständig zu sein. 
Ziel des zweiten Experimentes war es, den Beitrag der Nox2 und Nox4 zum oxidativen DNA-Schaden in vivo zu untersuchen. Hierfür wurden männliche C57BL/6-Mäuse und Nox2- oder Nox4-defiziente Mäuse mit osmotischen Minipumpen ausgestattet, die AngII in einer Konzentration von 600 ng/kg min über einen Zeitraum von 28 Tagen abgaben. Im WT-Stamm und in beiden Nox-defizienten Stämmen induzierte AngII Bluthochdruck, verursachte erhöhte Albumin-Level im Urin und führte zur Bildung von ROS in der Niere. Außerdem waren in allen AngII-behandelten Gruppen genomische Schäden, vor allem in Form von Doppelstrangbrüchen, erhöht. Auch in Abwesenheit von AngII wiesen Nox2- und Nox4-defiziente Mäuse mehr Doppelstrangbrüche im Vergleich zu WT-Kontrollmäusen auf. Interessanterweise kompensieren allerdings weder Nox2 noch Nox4 das Fehlen der jeweils anderen Isoform auf RNA-Basis. Aufgrund dieser Ergebnisse schließen wir, dass bislang keine Isoform alleine für die Generierung von oxidativen DNA-Schäden in der Niere verantwortlich gemacht werden kann und dass eine Beteiligung einer weiteren Nox-Isoform sehr wahrscheinlich ist. Möglicherweise könnten aber auch andere ROS-generierende Enzyme, wie Xanthinoxidase oder Stickoxidsynthase involviert sein. Da genomische Schäden in Nieren von Nox2- und Nox4-defizienten Mäusen in Abwesenheit von AngII gegenüber den Schäden in WT-Kontrollmäusen erhöht waren, könnten die beiden Isoformen auch eine schützende Funktion im Bereich von Nierenkrankheiten übernehmen. Da dies aber bislang nur für Nox4 beschrieben ist, ist es wahrscheinlicher, dass das Fehlen von einer der beiden Isoformen eher einen Einfluss auf die Embryonalentwicklung hat. Um dies jedoch abschließend zu klären wäre es sinnvoll mit induzierbaren Knockout-Modellen zu arbeiten, bei denen mögliche entwicklungsbedingte Effekte minimiert werden können.
N2  - The renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) regulates blood pressure, electrolyte metabolism and water balance. The reactive peptide, Angiotensin II (AngII), of the RAAS causes vasoconstriction and, in higher concentrations, increased blood pressure. Hypertensive patients have an increased risk to develop cancer, especially kidney cancer. We have shown in vivo, that AngII is capable to cause an elevation of blood pressure, as well as DNA damage dose-dependently via the AngII type 1 receptor (AT1R). A stimulated RAAS can further lead to oxidative stress by activating NADPH oxidases which are major enzymatic sources of reactive oxygen species (ROS) in the cell. On the one hand the aim of this work was to examine in vivo with the help of AT1aR-deficient mice whether the formation of ROS and DNA damage in the kidney and the heart occur independently of an increased blood pressure. On the other hand we wanted to investigate whether one or both of the two examined isoforms of the NADPH oxidase (Nox) is responsible for the triggering of oxidative stress in the kidney. 
For the purpose of the first experiment which examined the dependency of AngII-induced DNA damage on blood pressure, male C57BL/6-mice and AT1a-knockout (KO)-mice were equipped with osmotic minipumps, delivering AngII in a concentration of 600 ng/kg x min during 28 days. Additionally, wild-type (WT) mice were treated with the AT1R antagonist candesartan (cand). Over the whole time period, frequent non-invasive blood pressure measurements were taken. In WT mice, AngII induced hypertension, an elevated urinary albumin level and formation of ROS in kidney and heart. Furthermore, genomic damage, in form of single- and double strand breaks, was augmented in this group. All these responses to AngII could be attenuated by concurrent administration of candesartan. AT1a-deficient mice had lower basal systolic pressures than WT mice and comparable urinary albumin levels. In AT1a-deficient mice treated with AngII, systolic pressure was not increased, and no effect on renal function could be detected. However, AngII led to an increase of ROS in kidney and heart in this group. In addition, genomic damage, especially in form of double strand breaks was significantly induced. Although AT1a-KO-mice, independent of an AngII-infusion, showed no renal impairment they had significant histopathological changes in glomeruli and tubules. This points to a special importance of AT1aR with regard to the embryonic development of the kidney. In summary our results clearly demonstrate that AngII-induced ROS production and DNA damage is independent of blood pressure. Since we found a significantly higher expression of the AT1bR in the AngII-treated AT1aR-KO-group and since blocking of both subtypes with cand resulted in a complete prevention of adverse AngII effects, the receptor responsible for the mediation of these effects seems to be AT1bR. 
The aim of the second experiment was to examine the contribution of Nox2 and Nox4 to oxidative DNA damage in vivo. Therefore male C57BL/6-mice and Nox2- or Nox4-deficient mice were equipped with osmotic minipumps, delivering AngII in a concentration of 600 ng/kg × min during 28 days. In WT and in both strains of Nox-deficient mice, AngII induced hypertension, elevated urinary albumin levels and formation of ROS in the kidney. Furthermore, genomic damage, especially in form of double strand breaks were augmented in all of the AngII-treated groups. Also in the absence of AngII, Nox2- and Nox4-deficient mice exhibited a higher background of double strand breaks. Interestingly neither Nox2 nor Nox4 do not compensate for the deficiency of the other isoform on mRNA level. Due to these results we conclude that there is no isoform so far which is solely responsible for the generation of ROS in the kidney under AngII-treatment. Potentially there might also be a contribution of other enzymes like xanthine oxidase or nitric oxide synthase to the formation of ROS. Since genomic damage in kidneys of Nox2- and Nox4-deficient mice in the absence of AngII was higher as compared to the damages in WT control mice it might be that both isoforms could have a protective role in renal disease. But, since this is so far only described for Nox4 it is likely that the absence of one of the two isoforms rather has an influence on the embryonic development. To finally clarify this hypothesis it would be suggestive to work with inducible knockout mouse models where possible developmental effects can be minimized.
KW  - Angiotensin II
KW  - NADPH-Oxidase
KW  - DNS-Schädigung
KW  - Oxidativer Stress
KW  - Angiotensin II
KW  - NADPH oxidase
KW  - angiotensin II type 1a receptor
KW  - DNA damage
KW  - oxidative stress
KW  - Angiotensin II Typ 1a-Rezeptor
Y1  - 2017
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-137469
ER  - 
TY  - THES
A1  - Makiol, Christian
T1  - Die Rolle der durch NADPH-Oxidasen produzierten reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) in der Pathophysiologie von Hypertonie und Alterung
T1  - The role of nadph-oxidase produced reactive oxygen species (ROS) in the pathophysiology of hypertension and aging
N2  - Reaktive Sauerstoffradikale spielen eine große Rolle bei der Entstehung von Karzinomen, im Alterungsprozess und bei kardiovaskulären Erkrankungen (Valko et al., 2007). Solche Sauerstoffradikale können unter anderem durch die NADPH-Oxidase gebildet werden (Finkel and Holbrook, 2000). 
Ziel der Arbeit war es, die Rolle von ROS im Alterungsprozess und bei Bluthochdruck aufzuzeigen. Dafür wurden zwei Tiermodelle, eines mit einer geringen ROS-Konzentration und eines mit einer hohen ROS-Konzentration, verwendet. Zum einen handelt es sich um ein p47-Knockout-Mausmodell für die geringere ROS-Konzentration, im Vergleich zu alten und jungen Wildtyp-Tieren. Für die Rolle von ROS bei der Alterung wurden junge mit alten Wildtyp-Tieren verglichen. Um die Rolle der NOX2 in den ROS-Spiegeln der Organe zu ermitteln wurden gleichaltrige Wildtyp- mit p47-Knockout-Tieren verglichen. Zum anderen nutzten wir ein ren2-Tiermodell für die hohe ROS-Konzentration. Hierbei handelt es sich um ein Bluthochdruckmodell, in dem der Blutdruck mit Medikamenten normalisiert werden kann. Die Tiere wurden daher mit Ramipril (ACE-Inhibitor), Apocynin (NADPH-Oxidase-Inhibitor) und Tempol (Radikalfänger) behandelt. Als Maß für die ROS-Konzentration wurden die Superoxidionenspiegel mithilfe einer Dihydroethidium-Färbung ermittelt. Die DNA-Doppelstrangbrüche wurden mit einer γH2AX-Antikörper-Färbung nachgewiesen und die Expression von Sirtuin1 und Hsp70, welche als Anti-Aging Proteine bekannt sind, mittels Western Blot bestimmt.
N2  - Reactive oxygen species play a major role in the etiology of cancer, in the  aging process and cardiovascular diseases (Valko et al., 2007). These oxygen radicals may be formed by the NADPH oxidase enzym complex (Finkel and Holbrook, 2000). 
The aim of the study is to analyse the effect of ROS in the aging process and hypertension. Therefore two models were used. Young and old wild-type animals were used and compared with young p47 knockout mice, which have a reduced ROS level. As a model with increased  ROS levels the ren2-rat model was applied. Those animals were treated with different drugs such as ramipril (ACE inhibitor), apocynin (NADPH oxidase inhibitor) and tempol (radical scavenger). The superoxide concentration was determined in kidney and heart by using dihydroethidium-staining. The DNA double strand breaks were detected by staining with an γH2AX antibody and the expression of Sirtuin1 and Hsp70 which are known as anti-aging proteins, were determined by Western Blot.
KW  - Reaktive Sauerstoffspezies
KW  - Hypertonie
KW  - Alterung
KW  - NADPH-Oxidase
KW  - reaktive Sauerstoffspezies
KW  - Hypertonie
KW  - Alterung
Y1  - 2014
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-109901
ER  - 
TY  - THES
A1  - Queisser, Nina
T1  - Oxidative and nitrosative stress induced by the mineralocorticoid aldosterone - Mechanism of induction and role of signal transduction pathways and transcription factors
T1  - Oxidativer und nitrosativer Stress induziert durch das Mineralocorticoid Aldosteron - Mechanismen der Induktion und Rolle von Signalwegen und Transkriptionsfaktoren
N2  - Several epidemiological studies found that hypertensive patients have an increased risk to develop kidney cancer. Hyperaldosteronism frequently results in arterial hypertension and contributes to the development and progression of kidney injury, with reactive oxygen species (ROS) playing an important role. ROS are thought to be associated with many pathological conditions such as cancer and other disorders, like cardiovascular complications , which often go along with hypertension. The aim of the present work was to investigate whether the effects of elevated aldosterone concentrations might be involved in the increased cancer incidence of hypertensive individuals. First, the potential capacity of aldosterone to induce oxidative stress and DNA damage was investigated in vitro and in vivo. In LLC-PK1 porcine kidney cells and MDCK canine kidney cells the significant formation of ROS, and especially of superoxide (O2˙ˉ) was assessed. With two genotoxicity tests, the comet assay and the micronucleus frequency test, the DNA damaging potential of aldosterone was quantified. In both genotoxicity tests a dose-dependent increase in aldosterone-induced structural DNA damage was observed. Oxidative stress and DNA damage were prevented by antioxidants, suggesting ROS as a major cause of DNA damage. Furthermore, the oxidatively modified DNA lesion 8-oxo-7,8-dihydro-2´-deoxyguanosine (8-oxodG), was found to be significantly elevated. In kidneys of rats with desoxycorticosterone acetate (DOCA)/salt-induced hypertension, which is a model of severe mineralocorticoid-dependent hypertension, elevated levels of ROS and superoxide were found, compared to kidneys of sham rats. Also DNA strand breaks, measured with the comet assay and double strand breaks, visualized with antibodies against the double strand break-marker gamma-H2AX were significantly elevated in kidneys of DOCA/salt-treated rats. In addition, significantly increased amounts of 8-oxodG were detected. Proliferation of kidney cells was found to be increased, which theoretically enables the DNA damage to manifest itself as mutations, since the cells divide. Second, the effects of aldosterone on the activation of transcription factors and signaling pathways were investigated. A significant activation of the potentially protective transcription factor Nrf2 was observed in LLC-PK1 cells. This activation was triggered by an increase of ROS or reactive nitrogen species (RNS). In response to oxidative stress, glutathione synthesis and detoxifying enzymes, such as the subunits of the glutathione-cysteine-ligase or heme oxygenase 1 were rapidly induced after 4 h. Nevertheless, after 24 h a decrease of glutathione levels was observed. Since ROS levels were still high after 24 h, but Nrf2 activation decreased, this adaptive survival response seems to be transient and quickly saturated and overwhelmed by ROS/RNS. Furthermore, Nrf2 activation was not sufficient to protect cells against oxidative DNA damage, because the amounts of double strand breaks and 8-oxodG lesions steadily rose up to 48 h of aldosterone treatment. The second transcription factor that was time- and dose-dependently activated by aldosterone in LLC-PK1 and MDCK cells was NF-kappaB. Furthermore, a significant cytosolic and nuclear activation of ERK was detected. Aldosterone induced the phosphorylation of the transcription factors CREB, STAT1 and STAT3 through ERK. Third, the underlying mechanisms of oxidant production, DNA damage and activation of transcription factors and signaling pathways were studied. Aldosterone exclusively acted via the MR, which was proven by the MR antagonists eplerenone, spironolactone and BR-4628, whereas the glucocorticoid receptor (GR) antagonist mifepristone did not show any effect. Furthermore, aldosterone needed cytosolic calcium to exert its negative effects. Calcium from intracellular stores and the influx of calcium across the plasma membrane was involved in aldosterone signaling. The calcium signal activated on the one hand, the prooxidant enzyme complex NAD(P)H oxidase through PKC, which subsequently caused the generation of O2˙ˉ. On the other hand, nitric oxide synthase (NOS) was activated, which in turn produced NO. NO and O2˙ˉ can react to the highly reactive species ONOO- that can damage the DNA more severely than the less reactive O2˙ˉ. In the short term, the activation of transcription factors and signaling pathways could be a protective response against aldosterone-induced oxidative stress and DNA damage. However, a long-term NF-B and ERK/CREB/STAT activation by persistently high aldosterone levels could unfold the prosurvival activity of NF-kappaB and ERK/CREB/STAT in aldosterone-exposed cells. DNA damage caused by increased ROS might become persistent and could be inherited to daughter cells, probably initiating carcinogenesis. If these events also occur in patients with hyperaldosteronism, these results suggest that aldosterone could be involved in the increased cancer incidence of hypertensive individuals.
N2  - Mehrere epidemiologische Studien haben ein erhöhtes Nierenkrebsrisko bei Patienten mit Bluthochdruck aufgedeckt. Hyperaldosteronismus führt oft zu arteriellem Bluthochdruck und trägt zur Entwicklung und zum Fortschreiten von Nierenschäden bei, wobei reaktive Sauerstoffspezies (ROS) eine wichtige Rolle spielen. Immer häufiger werden ROS mit Krankheitsbildern wie Krebs und kardiovaskulären Erkrankungen, die mit Bluthochdruck einhergehen, in Verbindung gebracht. Das Ziel dieser Arbeit war es, zu untersuchen, ob erhöhte Aldosteronkonzentrationen an dem gesteigerten Krebsrisiko von hypertensiven Patienten beteiligt sein könnten. Zunächst wurde die potentielle Kapazität von Aldosteron, oxidativen Stress und DNA-Schaden in vitro und in vivo induzieren zu können, untersucht. In der Schweine-Nierenzelllinie LLC-PK1 und der Hunde-Nierenzelllinie MDCK wurde die Entstehung von ROS und speziell die Bildung von Superoxid (O2˙ˉ) nachgewiesen. Das gentoxische Potential von Aldosteron wurde mit zwei Genotoxizitätstests, dem Comet Assay und dem Mikrokernfrequenztest bestimmt. In beiden Genotoxizitätstests konnte ein dosis-abhängiger Anstieg des strukturellen DNA-Schadens beobachtet werden. Antioxidantien konnten den oxidativen Stress und die DNA-Schäden verringern, was annehmen lässt, dass ROS die Hauptursache für die Entstehung der DNA-Schäden sind. Darüberhinaus wurden signifikant erhöhte Mengen der oxidativ modifizierten DNA Läsion 8-Oxo-7,8-dihydro-2´-deoxyguanosin (8-oxodG) gefunden. In Nieren von Ratten mit Desoxycorticosteron-Acetat (DOCA) und Salz-induziertem Bluthochdruck, ein Modell für massiven Mineralocorticoid-induzierten Bluthochdruck, wurde ebenfalls eine erhöhte Bildung von ROS und O2˙ˉ in Nieren von DOCA/Salz-Ratten im Vergleich zu Sham-Ratten beobachtet. Auch im Comet Assay erfasste DNA-Strangbrüche und Doppelstrangbrüche, die mit Hilfe von Antikörpern gegen den Doppelstrangbruchmarker gamma-H2AX sichtbar gemacht wurden, waren in den Nieren der DOCA/Salz-behandelten Ratten signifikant erhöht. Weiterhin wurden erhöhte 8-oxodG-Spiegel in DOCA/Salz-Ratten beobachtet. Auch eine erhöhte Proliferationsrate in DOCA/Salz-behandelten Ratten konnte festgestellt werden, was theoretisch dazu führen könnte, dass sich die DNA-Schäden als Mutationen manifestieren, da sich die Zellen teilen. Im zweiten Teil der Arbeit wurde der Einfluss von Aldosteron auf die Aktivierung von Transkriptionsfaktoren und Signalwegen untersucht. Zunächst konnte die Aktivierung des potentiell schützenden Transkriptionsfaktors Nrf2 in LLC-PK1 Zellen mittels electrophoretic mobility shift assay (EMSA) beobachtet werden. Diese Aktivierung wurde durch den Anstieg an ROS und reaktiven Stickstoffspezies (RNS) ausgelöst. Als Antwort auf den oxidativen Stress, wurde die Glutathion-Synthese und detoxifizierende Enzyme, wie die Untereinheiten der Glutathion-Cystein-Ligase oder Hämoxygenase 1, nach 4 Stunden rasch hochreguliert. Nichtsdestotrotz konnte nach 24 Stunden eine Abnahme des Glutathionspiegels festgestellt werden. Da die Konzentration an ROS nach 24 Stunden immer noch signifikant erhöht war, die Aktivierung von Nrf2 allerdings stark zurückgegangen ist, scheint diese adaptive Überlebensstrategie nur kurzfristig, und somit schnell durch ROS/RNS gesättigt zu sein. Weiterhin war die Aktivierung von Nrf2 nicht ausreichend, um die Zellen vor dem durch Aldosteron-induzierten DNA-Schaden zu schützen, da Doppelstrangbrüche, sowie 8-oxodG-Läsionen bei bis zu 48-stündiger Inkubation mit Aldosteron stetig anstiegen. Der zweite Transkriptionsfaktor, der zeit- und dosisabhängig durch Aldosteron aktiviert wurde, war NF-kappaB. Ausserdem wurde die cytosolische und nukleäre Aktivierung von ERK nachgewiesen. Aldosteron induzierte weiterhin die Phosphorylierung der Transkriptionsfaktoren CREB, STAT1 und STAT3 durch ERK. Im dritten Teil dieser Arbeit wurden die zugrundeliegenden Mechanismen der Entstehung von ROS/RNS, des DNA-Schadens und der Aktivierung von Transkriptionsfaktoren untersucht. Aldosteron wirkte ausschließlich über den MR, bewiesen durch Einsatz der MR-Antagonisten Eplerenon, Spironolakton und BR-4628. Der Glucocorticoid-Rezeptor-Antagonist Mifepriston zeigte dagegen keinen Effekt. Weiterhin benötigte Aldosteron cytosolisches Calcium, um seine negativen Effekte auszuüben. Es waren intrazelluäres Calcium, sowie ein Calciuminflux über die Plasmamembran am Aldosteronsignal beteiligt. Einerseits wurde der prooxidative Enzymkomplex NAD(P)H-Oxidase von Calcium durch die Proteinkinase C (PKC) aktiviert, was wiederum zur Bildung von O2˙ˉ führte. Andererseits kam es durch erhöhtes cytosolisches Calcium zur Aktivierung der NO-Synthase (NOS), welche daraufhin Stickoxid (NO) produzierte. NO und O2˙ˉ können zu dem hochreaktiven Peroxynitrit (ONOO-) reagieren, welches die DNA mehr schädigen kann als das etwas weniger reaktive O2˙ˉ. Kurzfristig könnte die Aktivierung der Transkriptionsfaktoren und Signalwege eine schützende Wirkung gegen den durch Aldosteron-induzierten oxidativen Stress und DNA-Schaden in den Zellen haben. Allerdings kann eine länger anhaltende Aktivierung von NF-kappaB und ERK/CREB/STAT durch permanent hohe Aldosteronspiegel zur Induktion einer Überlebensstrategie durch NF-kappaB und ERK/CREB/STAT in Aldosteron-exponierten Zellen führen. Der DNA-Schaden, der durch erhöhte ROS-Spiegel entsteht, könnte persistent und somit an Tochterzellen weitervererbt werden, was eventuell zur Entstehung von Krebs beitragen könnte. Falls diese Effekte auch in Patienten mit Hyperaldosteronismus gefunden werden können, dann könnte Aldosteron an der erhöhten Krebsinzidenz bei Bluthochdruck beteiligt sein.
KW  - Aldosteron
KW  - Oxidativer Stress
KW  - DNS-Schädigung
KW  - NADPH-Oxidase
KW  - Stickstoffoxidsynthase
KW  - Aldosteron
KW  - Oxidativer Stress
KW  - Nitrosativer Stress
KW  - DNA-Schaden
KW  - Transkriptionsfaktoren
KW  - aldosterone
KW  - oxidative stress
KW  - nitrosative stress
KW  - DNA damage
KW  - transcription factors
Y1  - 2010
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-53566
ER  -