TY - THES A1 - Alkonyi, Balint T1 - Differential imaging characteristics and dissemination potential of pilomyxoid astrocytomas versus pilocytic astrocytomas T1 - Pilomyxoides Astrozytom und pilozytisches Astrozytom: Vergleich anhand der Bildgebung N2 - Background and Aims: PMA is a recently described rare tumor entity occuring most often in young children. Due the worse outcome of PMA-patients as compared to children with pilocytic astrocytoma (PA), it has received a grade II assignment in the latest WHO classification. Nevertheless, increasing evidence suggests that the two tumor types are indeed pathologically and genetically related. The radiological differentiation of PMAs from PAs is challenging and the limited available data could not yet provide unequivocal distinguishing imaging features. Furthermore, it is not completely clarified whether PMA cases are associated with a higher rate of CSF dissemination compared to similarly young patients with PA. The aim of our study was firstly to compare MR/CT imaging features of these tumors, and secondly, to evaluate the occurrence of CSF dissemination. Material and Methods: The study population included 15 children with PMA and 32 children with PA. A third group consisted of eight children with PAs with focal pilomyxoid features. All cases had been registered in the German multicenter SIOP/HIT-LGG trials. The initial MRIs (and CT scans, if available) at establishing the diagnosis were retrospectively analyzed according to standardized criteria and the findings compared between PMAs and PAs. Furthermore, we compared the occurrence of imaging evidences of CSF tumor dissemination between children with PMA and PA, respectively. Results: The imaging appearance of PMAs and PAs was very similar. However, PAs tended to show more frequently cystic components (p=0.03). As opposed to PAs, PMAs did not have large tumor cysts. We did not find differences with respect to tumor size and tumor margin. Gadolinium enhancement of PMAs was significantly more frequently homogeneous (p=0.006). PMAs appeared to show more often intratumoral hemorrhages (p=0.047). Furthermore, suprasellar PMAs tended to have a more homogeneus texture on T2-weighted MR images (p=0.026). Within the subgroup < 6 years of age the PMA histology tended to have a larger effect on the occurrence of CSF dissemination than the age (p=0.05 vs.0.12). Conclusions: Although the radiological appearance of PMAs and PAs is similar, some imaging features, like enhancement pattern or presence of cysts or hemorrhage may help differentiating these low-grade gliomas. Our results corroborate previous scarce data suggesting higher rate of CSF dissemination in PMAs, even in the youngest patient population. Thus, in young children with a chiasmatic-hypothalamic tumor suggestive of a PMA, an intensive search for CSF dissemination along the entire neuraxis should be performed. N2 - Hintergrund und Ziele: Das PMA ist eine seltene benigne Tumorentität (WHO Grad II nach der Klassifikation von 2007), welche vorwiegend bei Kleinkindern vorkommt. Dem PMA wird eine schlechtere Prognose als dem PA zugeschrieben. Die radiologische Unterscheidung zwischen PMA und PA erscheint schwierig. Zudem ist unklar inwieweit das PMA mit einer höheren Meningeoserate assoziiert sein könnte, verglichen zum PA bei Patienten vergleichbaren Alters. Das Ziel unserer Studie war es, bildgebende Kriterien sowie das Auftreten einer Liquordissemination zwischen beiden Tumorarten zu vergleichen. Material und Methoden: Das untersuchte Kollektiv umfasste 15 Kinder mit PMA sowie 32 Kinder mit PA. Zudem eine dritte Gruppe umfasste 8 Kinder mit PA mit fokalen pilomyxoiden Merkmale. Die initialen MRT-Untersuchungen bei Diagnosestellung wurden anhand standardisierter bildgebender Kriterien analysiert. Anhand der MRT-Bildgebung wurde des Weiteren das Auftreten einer Liquordissemination bei Diagnose und im Verlauf verglichen. Ergebnisse: PMAs und PAs stellten sich bildmorphologisch ähnlich dar. PAs zeigten öfters zystische Tumorkomponente (p=0.03). Im Gegensatz zu PAs, wiesen PMAs keine großen Tumorzysten auf. Auch die Kontrastmittelanreicherung war häufiger homogen in PMAs (p=0.006). Intratumorale Hämorrhagien konnten häufiger in PMAs beobachtet werden (p=0.047). Desweiteren haben sich supraselläre PMAs in der T2-Wichtung häufiger homogener dargestellt (p=0.026). Die histologische Diagnose PMA schien einen größeren Effekt (p=0.05) auf das Auftreten einer Liquordissemination zu haben als das Alter selbst (p=0.12). Schlussfolgerungen: Obwohl sich PMA und PA in der Bildgebung sehr ähnlich darstellen, identifizierten wir einige Kriterien welche beitragen könnten diese Tumorentitäten zu unterscheiden. Bei radiomorphologischen Kriterien, die für ein PMA sprechen, sollte bei den jungen Kindern gezielt nach einer Liquordisseminierung gesucht werden. KW - Astrozytom KW - Kernspintomografie KW - Pilomyxoid astrocytoma KW - Pilocytic astrocytoma KW - Imaging KW - Dissemination KW - Pilomyxoides Astrozytom KW - Pilozytisches Astrozytom KW - Bildgebung KW - Dissemination Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-116062 ER - TY - THES A1 - Arias-Loza, Anahi-Paula T1 - Hormone Replacement Therapy and cardiovascular disease: Differential effects of the regimes Medroxyprogesterone Acetate plus 17ß- estradiol and unopposed 17ß- estradiol T1 - Hormonerzatz-Therapie und kardiovaskuläre Erkrankungen : Unterschiedliche Wirkungen einer alleinigen Gabe von Östradiol und einer kombinierten Applikation von Östradiol und Medroxyprogesterone Acetate N2 - A rising percentage of women with risk factors for cardiovascular disease (CVD) reach menopause and experience postmenopausal symptoms. In consequence they require assessment concerning the appropriate combination and safety of a hormone replacement therapy. Clinical trials using the combination of equine estrogens and medroxyprogesterone acetate (MPA) reported an increased risk of thromboembolic events and no cardiovascular protective effects in women receiving this type of hormone replacement therapy. However unopposed estradiol and different regimes estrogens/progestins in vitro and in animal studies have proved to be beneficial for the cardiovascular system. Thus it is possible that the negative outcomes of the clinical trials are an exclusive feature of the regime equine estrogens plus MPA. The present study was initiated to evaluate the cardiovascular effects and possible mechanism of damage of the regime MPA plus 17ß-estradiol in comparison to unopposed 17ß-estradiol during cardiac disease. The role of 17ß-estradiol and MPA during left ventricular dysfunction and chronic heart failure was studied in female Wistar rats that received myocardial infarction. After 8 weeks of treatment the combination of MPA plus estradiol aggravated left ventricular remodelling and dysfunction as judged by increased heart weight, elevated left ventricular end diastolic pressure and decreased left ventricular fractional shortening, effects that were accompanied by increase left ventricular oxidative stress and expression of rac 1 and p67phox regulatory subunits of the NADPH oxidase. In contrast ovariectomy as well as 17ß- estradiol supplementation conferred neutral effects on cardiac function and remodelling post myocardial infarction. Suggesting that the aggravating symptoms of the regime MPA plus 17ß –estradiol are inherent to this pharmacological regime and are not a class effect of the progesterone receptor ligands and are neither due to inhibition of estradiol beneficial effects. Considering that aldosterone plays an important role in the development and aggravation of cardiovascular disease the cardiovascular effects of MPA plus 17ß –estradiol was studied in a model of mineralocorticoid receptor activation and compared to the effects of regimes based in drospirenone, a new progestin with antimineralocorticoid properties. The complex pattern of cardiovascular injury in ovariectomized Wistar rats induced by 8 weeks of continuous chronic aldosterone infusion and high-salt diet was significantly attenuated in sham-ovariectomized rats and by coadministration of 17 ß-estradiol in ovariectomized animals. The beneficial role of 17 ß-estradiol on blood pressure, cardiac hypertrophy, vascular osteopontin expression and perivascular fibrosis was completely abrogated by coadministration of MPA. In contrast, drospirenone was either neutral or additive to 17 ß-estradiol in protecting against aldosterone salt-induced cardiovascular injury and inflammation. Taking into account that the kidney plays a major role for the development and aggravation of hypertension a further characterization of fluid balance, renal morphology and renal gene expression in the aldosterone salt treated rats was conducted. Aldo-salt treatment resulted in remnant kidney hypertrophy without structural damage, effects that were not modified by 17 ß-estradiol. However combination of MPA with 17 ß-estradiol enhanced kidney hypertrophy, fluid turnover, renal sodium retention and potassium excretion and was associated with increased renal ENaC expression, extensive renal lesions, tubular damage and enhanced p67phox expression and protein tyrosin nitrosylation. Different to the protective effects of drospirenone that included a complete blockade of kidney hypertrophy and sodium retention and enhanced renal expression of angiotensin II type-2 receptors. Therefore the loss of 17 ß-estradiol cardiovascular beneficial effects and the renal harmful effects in the aldosterone salt treated rats receiving MPA can not be extrapolated to other progestins. Indeed drospirenone conferred protective effects due to its antimineralocorticoid properties. In conclusion, the choice of specific synthetic progestins has profound implications on the development of cardiovascular and renal injury; MPA aggravated cardiac disease, which contributes to explain the adverse outcomes of clinical trials on the prevention of cardiovascular disease by combined estrogen and MPA treatment. N2 - Eine zunehmende Zahl postmenopausaler Frauen mit kardiovaskulären Risikofaktoren leidet unter menopausalen Beschwerden. Diese Patientinnen benötigen daher eine Beratung hinsichtlich der Sicherheit einer post-menopausalen Hormonersatz-THerapie da klinische Studien ein gehäuftes Auftreten thromboembolischer Ereignisse unter einer kombinierten Gabe von Östrogenen und Medroxyprogesteron Acetat (MPA) nachgewiesen haben. Zudem war eine Protektion gegen kardiovaskuläre Erkrankungen, die nach der Menopause gehäuft auftreten, nicht nachweisbar. Im Gegensatz hierzu belegt eine Vielzahl von experimentellen Studien eine günstige Wirkung einer alleinigen Östrogensubstitution. Es erscheint daher möglich, dass die ungünstigen Wirkungen einer Hormonersatz-Therapie im Wesentlichen auf die Progesteron Komponente zurückzuführen ist, welche bei Frauen mit intaktem Uterus jedoch erforderlich ist um einer Endometriumhyperplasie vorzubeugen. Wenige experimentelle Studien haben bislang die Wirkungen unterschiedlicher, synthetischer Progestine im Herz- Kreislaufsystem untersucht. In der vorliegenden Studie war es daher erstmalig die Wirkung einer alleinigen Gabe von Östradiol mit einer kombinierten Applikation von Östradiol und MPA nach experimentellem Myokardinfarkt bei weiblichen Ratten verglichen. Die Kombination von Östradiol und MPA, nicht jedoch Östradiol allein oder natives Progesteron, führte zu einer Verschlechterung myokardialer Umbauprozesse (remodeling) welches in einer weiteren Verschlechterung der linksventrikulären Pumpfunktion resultierte. Diese sehr ungünstigen funktionellen Effekte waren mit einer vermehrten Generierung freier Sauerstoffradikale durch NADPH Oxidasen verbunden. Diese Beobachtungen unterstützen die Hypothese, dass MPA möglicherweise einen wesentlichen Anteil an den ungünstigen Wirkungen einer Hormonersatz-Therapie hat. Hierbei handelt es sich nicht um einen Klassen-Effekt aller Progestine sondern um eine spezifische Eigenschaft von MPA. Mineralokortikoid-Rezeptoren, welche durch Aldosteron und durch MPA aktiviert werden, besitzen auch eine wesentliche Funktion für pathologische Umbauprozesse im Myokard und im Gefäßsystem. Daher wurde in einem weiteren Ansatz die Frage untersucht, ob Östrogene und unterschiedliche synthetische Progestine (MPA, Drospirenon) aldosteron-gesteuerte, pathologische Umbauprozesse im Herzkreislaufsystem möglicherweise gegensinnig beeinflussen. Nach 8-wöchiger Aldosteron-Salz Behandlung zeigten zuvor normotensive Wistar Ratten eine arterielle Hypertonie, eine Myokardhypertrophie sowie ausgeprägte, perivaskuläre inflammatorisch-fibrosierende Veränderungen im Myokard und der Aorta. Diese wurden durch eine Ovarektomie verstärkt und durch die Substitution von Östradiol gemindert. Die Kombination von Östradiol und MPA, nicht jedoch von Östradiol und Drospirenon führte zu einer massiven Verstärkung des kardiovaskulären remoidelings. Gleichsinnige Beobachtungen wurden auch an den Nieren der Tiere gemacht; MPA, nicht jedoch DRSP, induzierte eine massive Nephropathie mit extensiver Glomerulosklerose, inflammatorischen Infiltraten und einer stark ausgeprägten Tubulo- und Vaskulopathie. Die ungünstigen Effekte von MPA waren auch hier wiederum mit einer verstärkten Expression und Aktivität der NADPH Oxidase verbunden. An der Niere MPA behandelter Tiere wurde zudem eine verstärkte Expression des endothelialen Natrium Kanals (ENaC) nachgewiesen, welche als kausaler Mechanismus der unter MPA exzessiv gesteigerten Natriumresorption in Betracht kommt. Drospirenon, welches neben seiner Wirkung als Progestin auch eine starke anti-mineralokortikoide Wirkung besitzt, führte in Kombination mit Östradiol zu einer kompletten Normalisierung des kardiovaskulären und renalen Phänotyps. Zusammenfassend besitzt die Wahl eines spezifischen, synthetischen Progestins (MPA, DRSP) einen hohen Stellenwert für die Sicherheit und Effizienz einer Hormonersatz-Therapie bei Patientinnen mit bereits bestehenden Herz- Kreislauferkrankungen zu besitzen. Neuere Progestine (DRSP) mit einem genau definierten Wirkungsspektrum könnten auch klinisch zu einer besseren Verträglichkeit einer HRT führen und die protektiven Wirkungen von Östrogenen unterstützen. Hierzu sind weitere klinische und experimentelle Untersuchungen erforderlich. KW - Estradiol KW - Herzinsuffizienz KW - Menopause KW - Hormon KW - Herz KW - Östradiol KW - Hormonerzatz therapie KW - Progestin KW - Heart KW - Estradiol KW - Hormone replacement therapy KW - Progestin Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27660 ER - TY - THES A1 - Badzies, Ulrike T1 - Kurzdarmsyndrom - eine Analyse bei 26 Patienten und Nachuntersuchungen an einem Teilkollektiv T1 - Short bowel syndrome- an analysis by 26 patients and follow up by a part -collektive N2 - Das Kurzdarmsyndrom ist ein seltenes Krankheitsbild, das als Folge ausgedehnter Dünndarmresektionen entsteht. Seine Inzidenz liegt bei 0,1-0,2/100.000 Einwohner. In der Häufigkeitsstatistik bei Erwachsenen dominieren heutzutage der Morbus Crohn sowie Mesenterialinfarkte als Ursache für ausgedehnte Dünndarmresektionen mit postoperativem Malabsorptionssyndrom. Diese Tatsache erklärt sich durch die modernen Operationstechniken bei intestinalen Ischämien und den verbesserten konservativen Therapiemöglichkeiten bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Dies führt zu einer Zunahme der Lebenserwartung bei betroffenen Patienten, die trotz sparsamer Resektionstechniken letztendlich ein Kurzdarmsyndrom entwickeln. Unsere retrospektive Studie hatte das Ziel die Korrelation zwischen immunologischen und anthropologischen Patientendaten und dem Ausmaß der Darmresektion zu analysieren. 26 Patienten (♀=19, ♂=7), wurden zwischen Januar 1989 und Dezember 2004 retrospektiv untersucht. Das mittlere Alter lag bei 64,5 ± 14,3 Jahren. Grunderkrankungen für die Darmresektionen waren der Morbus Crohn (n=8), vaskuläre Erkrankungen der Mesenterialgefässe (n=8), Bridenilei (n=6), Torquierung der Mesenterialwurzel (n=1), gutartige Darmtumoren (n=1), mehrfache Resektionen nach Perforation eines Duodenalulcus (n=1) und in einem Fall lag ein funktionelles Kurzdarmsyndrom vor. Abhängig von Ausmaß und Art der Resektion wurden die Patienten in 4 Resektionstypen eingeteilt: Typ A (n=1), Typ B (n=6), Typ C (n=1), Typ D n=5). Zwei Patienten wiesen aktuell den Typ A mit der Möglichkeit der Umwandlung in Typ B auf. Die Anzahl der Stühle variierte zwischen 1 und 20/24h, das mittlere Stuhlgewicht betrug 1739g/24h, die mittlere Stuhlfettausscheidung 67,2g/24h. Ein erniedrigtes Gesamteiweiß fand sich bei 26% der Patienten (7/26), das Serumalbumin war bei 85% (22/26) der Patienten erniedrigt. 31% (8/26) der Patienten wiesen mit einem BMI <18 kg/m² einen untergewichtigen Ernährungszustand auf. In 65% (16/26) der Fälle waren die Serumelektrolyte (Natrium, Kalium, Calcium) vermindert. Während das Serumeisen in 30% (8/26) der Fälle erniedrigt war, fand sich ein erniedrigter Hämoglobinwert bei 53% (14/26) der Patienten. Vitamin A Bestimmungen zeigten normale Werte, während die Vitamin D Serumkonzentrationen in 34% (9/26) und die Vitamin E Serumkonzentrationen in 3% (1/26) der Fälle erniedrige Werte aufwiesen. Mit einem Antidiarrhoikum wurden 50% (13/26), mit einem Kortikoid oder anderem Immunsuppresivum 38% (10/26) der Patienten therapiert. Elektrolyte und Vitamine wurden bei >50% der Patienten eingesetzt, 2/26 erhielten eine totale parenterale Ernährung. Die 5-Jahresüberlebensrate betrug 80,8%. Das Kurzdarmsyndrom ist ein seltenes aber ernstes Krankheitsbild, da es durch verschiedene Komplikationen die Lebensqualität des Patienten erheblich beeinflussen kann. Die ausgeprägte Vitaminmalabsorption und ihre Sekundäreffekte können durch eine balancierte parenterale Ernährung ausgeglichen werden. Die Steatorrhoe lässt sich nur wenig durch Medikation und Diät beeinflussen. Das, einer der Hauptursachen für die herabgesetzte Lebensqualität dieser Patienten, stellt ein therapeutisches Problem dar. Trotzdem verbessern die unterschiedlichen Möglichkeiten der konservativen Therapie die Langzeitüberlebensrate dieser Patienten. N2 - Short bowel syndrome (SBS) is a quite rare cluster of clinical features following surgical resection of significant portions of the small bowel. Its incidence is 0.1-0.2/100 000. Crohn’s disease and mesenteric infarction dominate nowadays as the most common reasons for extended small-bowel resections in adults with following postoperative malabsorption. This fact is explained by the modern surgical concepts in the treatment of intestinal ischemia and improved conservative treatment strategies for inflammatory bowel disease. These provide longer survival of the affected patients, who despite of organ-sparing surgical procedures develop inevitably a SBS. Our retrospective study aimed to analyse the correlation between immunologic and anthropologic patients’ data and the extent of intestinal resection. The quality of life was found to be critically dependent on the clinical presentation of the SBS. Twenty-six patients (female n=19, male n=7) treated between January 1989 and December 2004 were retrospectively studied. Mean age was 64.5 ± 14.3 years. Reasons for the intestinal resection were Crohn’s disease (n=8), vascular occlusion of the mesenterial vessels (n=8), adhesive intestinal strangulation (n=6), torsion of the mesenterial radix (n=1), benign intestinal tumor (n=1), SBS after several consecutive resections for perforated duodenal ulcus (n=1), and a case of functional SBS (n=1). Depending on the extent of resection cases were classified into four types (A-D). Distribution was as follows: Type A (n=1), Type B (n=6), Type C (n=11), and Type D (n=5). Two patients were excluded from the Type A group because of further transformation to Type B. The number of stools varied between 1 and 20/ 24 hours, the mean stool output was 1739 g/24 hours and the mean fat excretion was 67.2 g/24 hours. Total serum protein was low in 26% of the patients (7/26) and the serum albumin was lower than normal in 85% (22/26). Thirty-one percent (8/26) were malnourished (BMI<18 kg/m2). In 65% (16/26) of the cases serum electrolytes were continuously reduced (Na+, K+, Ca++). While the serum iron was diminished in 30% (8/26) of the cases, chronically reduced levels of haemoglobin were found in 53% (14/26) of the patients. Vitamin A measurements showed values within normal limits, while vitamin D levels were lower in 34% (9/26) and vitamin E – in 3% (1/26) of the patients. Antidiarrhoic medications were administered in 50% (13/26), in other 38% (10/26) corticosteroids and/or other immunosuppressive therapy were given. Electrolytes and vitamins were substituted in >50% of the patients and 2/26 cases received total parenteral nutrition. The 5-years survival rate was 80.8%. SBS is a rare, but serious health problem with diverse consequences affecting patient’s quality of life. The severity of vitamin malabsorption and its secondary effects should be managed through a well balanced parenteral substitution. Steatorrhea is difficult to compensate through diets and medications. Thus, one of the major reasons for the poor quality of life of these patients remains a therapeutic problem. However, the use of the whole armamentarium of conservative treatment options seems to improve the long-term survival of such patients. KW - Kurzdarmsyndrom KW - Malabsorptionssyndrom KW - parenterale Ernährung KW - short bowel syndrome KW - malabsorption syndrome KW - parenteral nutrition Y1 - 2004 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-13901 ER - TY - THES A1 - Bartl, Jasmin T1 - Impairment of insulin signaling pathway in Alzheimer’s disease T1 - Beeinträchtigung des Insulinsignalweges bei Alzheimer Demenz N2 - The neurodegenerative disorder Alzheimer's disease (AD) is the cause of approximately 60% of the world's 35 million patients suffering from dementia. Current research focuses here are on association with other diseases such as diabetes type 2 (T2DM), possible genetic markers, specific signal transduction pathways within the brain and potential protein modification, because the pathogenesis and etiology of AD are still not fully understood. Specifically association of T2DM with AD came to the focus with the so-called "Rotterdam study" in 1999, indicating that T2DM doubles the risk of developing AD. In the meantime, it is known that the prevalence rate in patients with T2DM is 30%. Drugs commonly used in the treatment of T2DM such as peroxisome proliferator-activated receptors gamma (PPARγ) agonists show improvement of the cognitive abilities in patients with early stage of dementia, with potential therapeutically relevance. Therefore it is important not only to investigate a link between these diseases, but also to investigate the insulin signaling pathway in the brain of AD patients. In order to investigate this complex issue in more details and demonstrate additional links between T2DM and AD, the present study used several basic biological methods to clarify the question: "Is impaired insulin signaling pathway within the brain crucial for the development of AD?" from several points of view. The methods used in this work have been i) an analysis of single nucleotide (SNP) polymorphism of the insulin-degrading enzyme gene (IDE) in relation to risk of AD and / or of T2DM, ii) post-mortem histochemical studies of brain tissue of patients with only AD, with AD combined with T2DM and with only T2DM compared with an age-matched control group, and iii.) investigations of neurochemical pathways and gene/protein expression changes of a human cell culture as a consequences of amyloid β (Aβ) treatment. After analysis of the IDE SNP polymorphism in the selected VITA (Vienna Trans Danube Aging) cohort disease-specific effects were discovered. The upstream polymorphism (IDE2) was found to influence AD risk in a protective manner, while the downstream polymorphism (IDE7) modified the T2DM risk. Based on the SNP results, the presented study delineate the model that IDE promoter and 3‟ untranslated region/downstream variation can have different effects on IDE expression, maybe a relevant endophenotype with disorder-specific effects on AD and T2DM susceptibility. Furthermore, the human post-mortem studies could show that both AD as well as T2DM patients had a significantly lower density of the insulin receptor (IR) in the hippocampus, whereas a significantly increased density of inactive phosphorylated PPARγ has been found and this persisted even in patients with both diseases. Summarizing the histological study, it was possible to reveal common histological features of AD and T2DM, but no direct connection between the two diseases. Although AD is nowadays not only characterized by amyloid-containing plaque deposits and by the hyperphosphorylation of tau protein, the excessive Aβ42 presence in the brains of AD patients is still playing a key role. Up to date it is still not entirely clear which physical form of Aβ42 is responsible for the development of AD. The present work investigated, what impact has the state of aggregation of Aβ42 on genes and proteins of the insulin signaling pathway and the amyloid cascade. It could be shown that the oligomeric variant enhanced specifically the gene and protein expression of glycogen synthase kinase (GSK) 3β and also the enzyme activity was significantly increased, but has in turn strongly inhibited the IR gene and protein expression. Additionally, the effect of Aβ42 on monoamine oxidase B (MAO-B) was examined. An effect of both aggregated forms of Aβ42 had on enzyme activity was discovered. However, the fibrillar variants led to significantly increased activity of MAO-B while the oligomeric variants inhibited the enzyme activity. Several previous studies have demonstrated the involvement of increased MAO-B activity in AD, but the present work provides for the first time a direct link between the states of aggregation of Aβ42 to enzyme activity. Finally the results of the presented thesis can be summarized to following conclusion: Although AD and T2DM sharing some degrees of common features, still there is a lack of direct association, and therefore the diseases must be considered more independent rather than linked. But the impaired cerebral insulin signaling pathway seems to be another manifested hallmark of AD. N2 - Die neurodegenerative Erkrankung Alzheimer Demenz (AD) ist für etwa 60% der weltweit 35 Millionen Demenz Patienten ursächlich. Die aktuelle Forschung konzentriert sich hierbei auf Assoziationen mit anderen Erkrankungen wie Diabetes Typ 2 (T2DM), potentielle genetische Marker, spezifische Signaltransduktionswege im Gehirn und mögliche Modifizierung von Proteinen, da weder die Pathogenese noch die Ätiologie von AD vollständig geklärt ist. Im Jahr 1999 rückte durch die so genannte "Rotterdam-Studie" eine mögliche Verbindung zwischen T2DM und AD in den besonderen Fokus der Wissenschaft, da die Studie darauf hinweist, dass T2DM das Risiko eine AD zu entwickeln verdoppeln kann. In der Zwischenzeit ist bekannt, dass die Prävalenz an einer AD zu erkranken bei Patienten mit T2DM 30% beträgt. Zusätzlich zeigten Medikamente, die häufig zur Behandlung von T2DM eingesetzt werden, wie PPARγ Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren gamma) Agonisten, eine Verbesserung der kognitiven Leistung bei Patienten mit einem frühen Stadium der AD.Um dieses komplexe Thema in weiteren Details zu untersuchen und zusätzliche Verbindungen zwischen T2DM und AD aufzuzeigen,verwendet die vorliegende Studie mehrere biologische Grundlagenmethoden, um die Frage zu klären: "Ist ein beeinträchtigter zerebraler Insulin-Signalweg entscheidend für die Entwicklung einer AD?" Die in dieser Arbeit verwendete Methoden waren i) eine Analyse von Einzel-Nukleotid-Poly-morphismen (SNP) des Insulin-abbauende Enzym (IDE) Gens in Bezug auf das Risiko eine AD und/oder T2DM zu entwickeln; ii) post-mortem histochemische Untersuchungen des Gehirngewebes von Patienten mit nur AD, mit AD und T2DM, und mit nur T2DM verglichen mit einer altersangepassten Kontrollgruppe; und iii) Untersuchungen neurobiologischer Signalwege und Gen-/Protein-Expressions Veränderung einer humanen Neuroblastoma Zelllinie nach Behandlung mit Amyloid β (Aβ) Peptiden. Nach der Analyse der IDE-SNPs in der ausgewählten VITA (Vienna Transdanube Aging) Kohorte wurden krankheitsspezifische Effekte entdeckt. Der Upstream-Polymorphismus (IDE2) minderte das Risiko an einer AD zu erkranken, während der downstream gelegene Polymorphismus (IDE7) das Risiko T2DM zu bekommen, erhöhte. Basierend auf den SNP Ergebnissen, beschreibt die vorliegende Studie ein Modell,das Variationen innerhalb des IDE Promotors und/oder in untranslatierten Regionen unterschiedliche Auswirkungen auf die IDE Expression haben können und somit potentiell Auswirkungen auf die Entwicklung von AD und T2DM haben können. Darüber hinaus konnte die menschliche post-mortem Studie zeigen,dass sowohl AD als auch T2DM Patienten eine signifikant geringere Dichte der Insulin-Rezeptoren (IR) im Hippo-kampus hatten, während eine signifikant erhöhte Dichte von inaktiven phosphorylierten PPARγ bei allen Patientengruppen detektiert werden konnte. Die vorliegende post-mortem Studie konnte zwar gemeinsame histologische Merkmale von AD und T2DM aufzeigen, jedoch keine direkte Verbindung der beiden Erkrankungen nachweisen. Obwohl AD heutzutage nicht mehr nur noch durch die Amyloid-haltigen Plaqueablagerungen und durch die hyperphosphorylierten Tau Proteine gekennzeichnet ist, spielt das übermäßige Vorhandensein von Aβ42 in den Gehirnregionen von AD Patienten eine entscheidende Schlüsselrolle. Bis dato ist es immer noch nicht vollständig geklärt, welche physikalische Form von Aß42 verantwortlich für eine Entwicklung von AD ist. Die vorliegende Arbeit untersuchte, welche Auswirkungen die Aggregatszustände von Aß42 auf Gene und Proteine des Insulin-Signalweges und auf die Amyloid-Kaskade haben. Es konnte gezeigt werden, dass die oligomere Variante von Aß42 speziell die Gen- und Proteinexpression von Glykogen-Synthase Kinase (GSK) 3β als auch ihre Enzymaktivität deutlich erhöht hatte, jedoch im Gegenzug die IR Gen- und Proteinexpression stark gehemmt hatte. Zusätzlich wurde die Wirkung von Aß42 auf die Monoamin Oxidase-B (MAO-B) untersucht. Es wurde ein Effekt beider untersuchten aggregierten Formen von Aß42 auf die Enzymaktivität entdeckt. Jedoch führte hier die fibrilläre Variante zu einer deutlich erhöhten Aktivität von MAO-B, während die oligomere Variante die Enzymaktivität inhibiert. Frühere Studien konnten bereits eine Beteiligung von erhöhter MAO-B-Aktivität in AD nachweisen, aber die vorliegende Arbeit zeigt erstmals eine direkte Verbindung zwischen den Aggregatzuständen von Aß42 auf die Enzymaktivität auf. Abschließend können die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zu folgenden Schluss-folgerungen zusammengefasst werden: Obwohl AD und T2DM bis zu einem gewissen Grad gemeinsame Merkmale aufzeigen, fehlt es an einer direkten Verbindung, und somit sollten die Krankheiten weiterhin eher unabhängig als miteinander verbunden betrachtet werden. Jedoch scheint die Beeinträchtigung des zerebralen Insulin Signalweges ein weiteres gefestigtes Merkmal von AD zu sein. KW - Alzheimer-Krankheit KW - Amyloid KW - Insulinrezeptor KW - Diabetes mellitus KW - Neurobiologie KW - Insulinsignalweg KW - Alzheimer Dementia KW - type 2 diabetes mellitus KW - amyloid beta KW - insulin receptor KW - insulin pathway Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74197 ER - TY - THES A1 - Becher, Jan T1 - Untersuchung des Calcineurin Signalweges bei der Myokardhypertrophie T1 - The calcineurin signal-pathway in cardiac hypertrophy N2 - Die Myokardhypertrophie ist eine Anpassungsreaktion des Herzens auf verschiedene pathologische Stimuli wie der arteriellen Hypertonie, Herzklappen-Vitien, Myokardinfarkt, endokrine Stoffwechselstörungen sowie Mutationen von Genen kontraktiler Proteine. Die Antwort der Herzmuskelzelle auf einen hypertrophen Reiz ist gekennzeichnet durch ein verstärktes Zellwachstum ohne Zellteilung und auf molekularer Ebene durch die Induktion fetaler kardialer Gene kontraktiler Proteine. Auch wenn über den klinischen Aspekt der Myokardhypertrophie bereits ein umfangreiches Wissen vorliegt, wurden Details über die bei der Hypertrophie ablaufenden intrazellulären Signalwege erst in den letzten Jahren entdeckt. Der Calcineurin/NFAT Signalweg ist bei der Entstehung der Herzhypertrophie von großer Bedeutung. Die Aktivierung der Ca²+-Calmodulin-abhängigen Phosphatase Calcineurin führt zur einer Dephosphorylierung des Transkriptionsfaktors NFAT. Dies erlaubt die nukleäre Translokation, was zur einer Induktion von Genen führt, welche an der Entstehung der Myokardhypertrophie beteiligt sind. Nach dem heutigen Verständnis benötigt die Aktivierung des Calcineurin/NFAT-Signalweges die Bindung von Calmodulin sowie dauerhaft erhöhte Ca²+-Spiegel. Die Folge der Calcineurinaktivierung ist eine strukturelle Veränderung mit einem Shift der C-terminalen Autoinhibitorischen Domäne, so dass das aktive Phosphatase-Zentrum freigegeben wird. In dieser Arbeit untersuchen wir einen Mechanismus der gezielten proteolytischen Abspaltung der Autoinhibitorischen Domäne, welcher ebenfalls zu einer Enzymaktivierung führt. Die Stimulation von Ratten-Kardiomyozyten mit Angiotensin II führte zu einer Erhöhung der Calpain-Aktivität, was eine proteolytische Abspaltung der autoinhibitorischen Domäne von Calcineurin bedingte. Durch die Blockierung von Calpain konnte die Proteolyse verhindert werden. Die Calcineurin-Aktivität war nach Angiotensin II-Stimulation erhöht (310±29%) und bleib auch nach Wegnahme des Stimulus auf erhöhtem Niveau (214±17%). Wurde dem Medium während der Stimulation Calpain-Inhibitor hinzu gegeben, kam es nach Wegnahme des Angiotensin II-Stimulus zu einem deutlichen Absinken (110±19%) der Calcineurin-Aktivität. An Hand von immunhistochemischen Färbungen und von Transfektionsversuchen mit einem GFP-fusionierten Calcineurin konnte gezeigt werden, dass die Angiotensin II-Stimulation eine nukleäre Translokation von Calcineurin bewirkt. Die Calpain-Blockierung und somit die Unterdrückung des Calpain vermittelten Verdaus von Calcineurin erlaubt es diesem, den Zellkern wieder zu verlassen. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass die Angiotensin II-Stimulation der Kardiomyozyten zu einer Erhöhung der Calpain-Aktivität führt. Diese wiederum bedingt eine proteolytische Abspaltung der Autoinhibitorischen Domäne von Calcineurin. Die Folge ist eine erhöhte Calcineurin-Aktivität, was eine nukleäre Translokation von Calcineurin auslöst. Nach dem Verlust der Autoinhibitorischen Domäne ist Calcineurin dauerhaft aktiv und nukleär lokalisiert, sogar nach Wegnahme des Hypertrophie-auslösenden Stimulus. N2 - Cardiac hypertrophy is an adaptive response of the heart to various pathological conditions, including hypertension, valvular disease, myocardial infarction, endocrine disorders, and mutations of genes for cardiac contractile proteins. The cardiomyocyte response to hypertrophic stimuli is characterized by an increase in cell size without cell division as well as by induction of fetal cardiac genes of contractile proteins. Even though extensive knowledge is available on the clinical aspect of LVH, details of the involved signal transduction pathways are being explored only in the recent years. The calcineurin/NFATc signal cascade is of major importance in the development of cardiac hypertrophy. Activation of the Ca²+-calmodulin-dependent phosphatase CnA leads to dephosphorylation of the nuclear transcription factor NFATc, enabling its nuclear translocation resulting in induction of genes typical of cardiac hypertrophy. According to the current understanding, the activation of the CnA/NFATc pathway required sustained high Ca²+ and the binding of calmodulin. The result is a structural change an subsequent displacement of the C-terminal autoinhibitory domain from the catalytic subunit. In this study we investigated a mechanism of targeted proteolyses of the CnA autoinhibitory domain leading to the activation of CnA. Stimulation of rat cardiomyocytes with angiotensin II increased calpain activity significantly and caused proteolyses of the autoinhibitory domain of CnA. Inhibition of calpain prevented proteolysis. CnA activity was increased after Ang II stimulation (310±29%) and remained high after removal of Ang II (214±17%). Addition of calpain inhibitor to the medium decreased CnA activity (110±19%) after removal of Ang II. Ang II stimulation of cardiomyocytes furthermore leads to a translocation of CnA into the nucleus as demonstrated by immunohistochemical staining and transfection assays with GFP-tagged CnA. Calpain inhibition and therefore suppression of calpain-mediated cleavage of CnA enabled CnA exit from the nucleus. The data presented in this study demonstrated that Ang II stimulation of cardiomyocytes increased calpain activity, leading to proteolysis of the autoinhibitory domain of CnA. This causes an increase in CnA activity and results in nuclear translocation of CnA. Loss of the autoinhibitory domain renders CnA constitutively nuclear and active, even after removal of the hypertrophic stimulus. KW - Myokard KW - Hypertrophie KW - Calcineurin KW - Calpain KW - Molekulare Kardiologie KW - myocardium KW - hypertrophy KW - calcineurin KW - calpain KW - molecular cardiology Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-21889 ER - TY - THES A1 - Bemmann, Ralph T1 - Praktische Bedeutung des Therapeutischen Drug Monitorings in der HIV-Therapie T1 - Practical Meaning of Therapeutic Drug Monitoring in the therapy of HIV N2 - In dieser Untersuchung wurde die praktische Bedeutung des Therapeutischen Drug Monitorings (TDM) in der HIV-Therapie an 2634 Plasmaproben von 1929 Patienten in mehrfacher Hinsicht gezeigt. Unterschiedliche Therapieumstände erfordern im Einzelfall sowohl für die Proteaseinhibitoren LPV, RTV, APV, SQV, NFV, IDV und ATV, als auch für die Nicht-Nukleosidalen Reverse-Transkriptase-Hemmer EFV und NVP ein Therapeutisches Drug Monitoring. Bei Begleitmedikation mit nicht-antiretroviralen Präparaten konnten die pharmakologischen Interaktionen größtenteils bestätigt werden. Als Beispiel sei die Komedikation mit Carbamazepin genannt, wodurch mit 5733,1±1768,9 ng/ml ein erniedrigter LPV-Plasmaspiegel im Vergleich zum Referenzwert von 6207,3±4110,0 ng/ml resultierte und die Wirkung von Carbamazepin als Induktor des Enzymsystems gezeigt werden konnte. Ein ähnliches Verhalten ergab sich bei Kombination von Carbamazepin mit RTV und mit NFV. Zum Erreichen optimaler Plasmaspiegel, die für die Therapie ausreichend effizient sind und die Toxizität nicht erhöhen, ist ein TDM für alle PI und NNRTI notwendig. Weiter konnte gezeigt werden, dass ein Therapeutisches Drug Monitoring ein wichtiges Instrument zum Aufdecken von Complianceproblemen sein kann, insbesondere gilt dies für LPV, RTV, SQV, IDV, EFV und NVP. Bei Therapieversagen ist die Interpretation des TDM häufig schwierig. Erniedrigte Spiegel konnten für LPV, APV, SQV, NFV, ATV und EFV gezeigt werden. Die Bedeutung des TDM liegt in der Vermeidung suboptimaler Konzentrationen. Die Notwendigkeit eines TDM bei Vorliegen von chronischen Lebererkrankungen konnte anhand von 301 Patienten gezeigt werden. Insbesondere für LPV, APV, SQV, NFV, IDV, EFV und NVP waren erhöhte Plasmaspiegel nachweisbar. Auch das Auftreten von Nebenwirkungen lässt ein TDM und eine darauf beruhende Dosisanpassung für alle untersuchten PI und NNRTI empfehlen. Bei ART-Kombinationen von PI und NNRTI ist ein TDM unbedingt erforderlich, da das Ausmaß der Interaktionen, die durch die antiretroviralen Medikamente verursacht werden, großen individuellen Veränderungen unterliegt. Die Notwendigkeit eines TDM konnte für alle untersuchten PI und NNRTI bestätigt werden. Insgesamt wurden in dieser retrospektiven Untersuchung die möglichen pharmakologischen Interaktionen der PI und NNRTI größtenteils bestätigt. Unterstrichen wird dadurch die Bedeutung des TDM bei der Betreuung HIV infizierter Patienten im klinischen Alltag. N2 - This is a retrospective study that includes 2634 plasma levels from 1929 patients. The importance of Therapeutic Drug Monitoring (TDM)could be shown for cases of combination of antiretroviral drug with non-antiretroviral drugs. For example reduced Carbamazepin the plasma level of LPV, RTV and NFV. The need of TDM could be shown for non-compliant patients especially for such who take LPV, RTV, SQV, IDV, EFV and NVP. The study also shows the need of TDM in cases of liver disease, failure of therapy and side effects. Because of interactions is in the case of combination of antiretroviral drugs with other antiretroviral drugs a special need for a TDM. This could be shown for all PI and NNRTI. KW - HIV KW - Therapeutisches Drug Monitoring KW - HIV KW - Therapeutic Drug Monitoring Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-22223 ER - TY - THES A1 - Bernhardt, Marcel T1 - Diagnostik der invasiven Aspergillose bei immunsupprimierten Patienten T1 - Diagnosis of Invasive Aspergillosis in immunocompromised patients N2 - Die invasive Aspergillose ist eine schwerwiegende opportunistische systemische Infektion bei immunsupprimierten Patienten. In dieser Arbeit wurden verschiedene PCR-Verfahren und ein ELISA-Verfahren zum Antigennachweis in Hinblick auf Sensitivität, Sensibilität und positiver bzw. negativer Vorhersagewahrscheinlichkeit verglichen. Die konventionelle 18S-PCR ist ein panfungales Assay und wegen zahlreicher falsch-positiver Ergebnisse nicht geeignet zur Frühdiagnose. Die ITS-PCR hat sich aufgrund guter Spezifität als vielversprechend erwiesen, muss aber noch mit größeren Fallzahlen evaluiert werden. Der Antigennachweis (Platelia, Fa. Bio-Rad) weist eine hohe Sensitivität und negativen prädiktiven Wert auf. Als vielversprechend dürfte zukünftig eine Kombination aus PCR und Antigennachweisverfahren gelten. N2 - Diagnosis of Invasive Aspergillosis in immunocompromised patients KW - Aspergillose KW - real time quantitative pcr KW - Immunsuppression KW - Mykose KW - Polymerase-kettenreaktion KW - Antigennachweis KW - Stammzelltransplantation Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-97386 ER - TY - THES A1 - Blank, Sebastian T1 - Einfluß der Morphologie ventrikulärer Extrasystolen auf die Heart-Rate-Turbulence bei Patienten nach Myokardinfarkt T1 - Influence of the morphology of ventricular premature beats on heart rate turbulence in patients after myocardial infarction N2 - Die Heart-Rate Turbulence (HRT) stellt eine neue, aussagekräftige Methode der Risikostratifizierung nach Myokardinfarkt dar. Die initiale Beschleunigung der Herzfrequenz nach einer ventrikulären Extrasystole (VES) wird durch den Turbulence-Onset (TO), die folgende Dezeleration durch den Turbulence-Slope (TS) quantifiziert. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluß der Morphologie ventrikulärer Extasystolen auf die HRT untersucht. Dazu wurden konsekutiv 100 24-Stunden-Langzeit-EKG`s des MABIS-Kollektivs ausgewertet, jedoch bei nur 61 Langzeit-EKG´s konnten die Parameter der HRT bestimmt werden. Um einen statistisch robusten TS zu gewährleisten, wurde ein modifizierter TS vorgeschlagen. Es konnte gezeigt werden, daß der modifizierte TS, nicht aber der TO, von der Morphologie der VES abhängt. Die Morphologie der VES ist jedoch nur einer von vielen Faktoren (Kopplungsintervall, Ausgangsfrequenz, Tageszeit, Alter ...), die die HRT beeinflussen. N2 - Heart rate turbulence (HRT) is a new, powerful risk stratifier in postinfarct patients. Initial acceleration of heart rate after a ventricular premature beat (VPB) is quantified by turbulence onset (TO), subsequent deceleration by turbulence slope (TS). This study investigated the influence of the morphology of VPB`s on HRT. 100 24-h-Holter-electrocardiograms from the MABIS trial were included, but only in 61 Holter ECG`s the parameters of HRT could be calculated. To ensure a statisticaly robust TS, modified turbulence slope (mTS) was suggested. There was an influence of the morphology of VPB´s on mTS, but not on TO. But morphology of VPB`s is only one of several factors (coupling interval, heart rate, circadian changes, age ...) affecting HRT. KW - Heart-Rate Turbulence KW - modifizierter Turbulence-Slope KW - Turbulence-Onset KW - Morphologie KW - ventrikuläre Extrasystolen KW - heart rate turbulence KW - modified turbulence slope KW - turbulence onset KW - morphology KW - ventricular premature beats Y1 - 2003 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-11092 ER - TY - THES A1 - Borgemeister, Markus T1 - Nahrungsabhängige ACTH- und Kortisolsekretion bei Patienten mit Nebennieren-Zufallstumor T1 - Food-dependent ACTH- and cortisolsecretion in patients with adrenal incidentaloma N2 - Die zufällige Entdeckung von Tumoren der Nebenniere durch heute häufig eingesetzte bildgebende Verfahren führt zu einer Diagnose-Prävalenz solcher sogenannter Inzidentalome von 0,6-1,3 Prozent. Die mögliche subklinische Hormonaktivität im Sinne eines subklinischen Cushing-Syndroms und der in Verlaufsstudien festgestellte Progress – bis hin zum manifesten Cushing-Syndroms – erfordern ein sensitives Screening auf hormonelle Aktivität und engmaschige Verlaufskontrollen. In elf publizierten Fällen ist eine nahrungsabhängige Sonderform des Hyperkortisolismus vorgestellt worden. Ektope Rezeptoren für das Glukoseabhängige- Insulinotrope-Peptid in der Nebennierenrinde führten zu einem durch Glukoseabhängiges-Insulinotropes-Peptid vermittelten, nahrungsabhängigen Cushing-Syndrom. In einigen anderen Fällen wurden an Hypophysentumoren operierter Patienten mit zentralem CS Rezeptoren für gastrointestinale Botenstoffe nachgewiesen. Präoperativ war hier ebenfalls ein nahrungsabhängiges Kortisolprofil messbar. Subklinische Vorstufen dieser Pathophysiologien sind bisher nur in einem Fall einer durch Glukoseabhängiges-Insulinotropes-Peptid vermittelten Kortisolsekretion beschrieben. In unserer Studie untersuchten wir Patienten mit Inzidentalom auf das Vorliegen einer subklinischen Nahrungsabhängigkeit ihrer Kortisolsekretion. Vier der 15 Patienten zeigten einen durch orale Glukosebelastung hervorgerufenen Kortisolanstieg mit signifikant höheren Kortisolwerten als unter i.v.-Glukosebelastung oder i.v.-Infusion von Glukoseabhängigem-Insulinotropen-Peptid. Bei den Kontrollkollektiven aus gesunden Normalpersonen und Patienten mit Metabolischem Syndrom konnte dieses Phänomen nicht beobachtet werden. Der Kortisolanstieg erwies sich als ACTH-vermittelt. Es fanden sich bei diesen Patienten signifikant höhere Kortisolwerte im 24h-Sammelurin und niedrigere Nüchtern-ACTH-Werte im Vergleich zu den restlichen Inzidentalom-Patienten. Bei den von uns untersuchten Inzidentalom-Patienten ergaben sich keine Hinweise auf eine durch Glukoseabhängiges-Insulinotropes-Peptid vermittelte Kortisolsekretion, wohl aber auf das Vorliegen von die ACTH-Sekretion beeinflussenden, nahrungsabhängigen Faktoren, die noch zu identifizieren sind. KW - Inzidentalom KW - GIP KW - Glukoseabhängiges-insulinotropes-Peptid KW - Cushing-Syndrom KW - Kortisol Y1 - 2001 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-657 ER - TY - THES A1 - Bottez, Nicolai T1 - Veränderungen der Expression kontraktiler Proteine bei der humanen Herzhypertrophie T1 - changes in the expression of contractile myocardial proteins in the hypertrophic human heart N2 - In dieser Arbeit wurden drei verschiedene Gruppen von humanen Myokardproben aus dem interventrikulären Septum mittels elektrophoretischer Verfahren auf Veränderungen in der Zusammensetzung der kontraktilen Proteine untersucht. 6 der insgesamt 38 Proben stammten von gesunden Herzen, die aus technischen Gründen nicht transplantiert werden konnten. 19 der Proben stammten von Patienten, die an einer hypertrophischen-obstruktiven Kardiomyopathie (HOCM) litten und die restlichen 13 Proben von Patienten mit einer valvulären Aortenstenose (AS). Die 32 kranken Herzen befanden sich allesamt im Stadium der kompensierten Hypertrophie, an klinischen Daten waren von diesen Patienten die Ejektionsfraktion (EF), der Durchmesser des interventrikulären Septums (IVS) sowie die linksventrikuläre enddiastolische Füllungsdruck (LVEDP). Die Ejektionsfraktion lag bei allen diesen Patienten mit Werten zwischen 62% und 88% (Mittelwert 73 ± 7%) im Normbereich, zwischen der HOCM- und der Aortenstenosegruppe bestand kein signifikanter Unterschied. Die insgesamt 38 Gewebeproben wurden mittels 3 verschiedener elektrophoretischer Verfahren auf das Vorliegen von 3 verschiedener Veränderungen in der Proteinzusammensetzung untersucht: 1. Mittels 2-dimensionaler Polyacrylamidgel-Elektrophorese (2D-PAGE) wurde der Phosphorylierungsgrad des kardialen Troponin I (cTnI) bestimmt. 2. Mittels 2-dimensionaler Polyacrylamidgel-Elektrophorese (2D-PAGE) wurde eine Analyse der leichten Myosinketten (MLC) durchgeführt, vor allem im Hinblick auf die Frage, ob und inwieweit es zu einer Expression der atrialen leichten Kette vom Typ I (ALC-1) kommt . 3. Mittels Natriumdodecylsulfat-Polyacrylamidgel-Elektrophorese (SDS-PAGE) wurde eine Bestimmung der schweren Myosinketten (MHC) vorgenommen, vor allem im Hinblick auf die Frage, ob es im hypertrophierten Myokard zu einer Expression der α-Isoform der schweren Myosinkette (α-MHC) kommt. Für alle dieser drei oben genannten Veränderungen finden sich Hinweise in der Literatur, dass sie möglicherweise eine Rolle bei der Myokardhypertrophie spielen könnten ohne dass bislang eine abschließende Klärung möglich war. In dieser Arbeit wurde zum ersten Mal ein derartig großes, klinisch gut evaluiertes Probenkollektiv von menschlichen Herzen im Stadium der kompensierten Hypertrophie auf das Vorliegen der o.g. Veränderungen untersucht. Ein weiterer wichtiger Aspekt ist das Vorliegen von zwei verschiedenen Ursachen (Aortenstenose und hypertrophisch-obstruktive Kardiomyopathie) für die Herzhypertrophie im Probenkollektiv dieser Arbeit. In der Zusammensetzung der schweren Myosinketten (MHC) sowie im Phosphorylierungsgrad des kardialen Troponin I (cTnI) konnten in dieser Arbeit keine signifikanten Unterschiede zwischen dem hypertrophiertem und dem gesunden Myokard gefunden werden. Im Bereich der leichten Myosinketten (MLC) konnte jedoch nachgewiesen werden, dass es in den hypertrophierten Herzen zu einer deutlichen, signifikanten Expression der atrialen leichten Myosinkette (ALC-1) in der Größenordnung von 10,8 ± 1,5 % an der Gesamtmenge der leichten Myosinketten vom Typ 1 (MLC-1) gekommen war. Im Gegensatz hierzu konnte die atriale leichte Kette vom Typ 1 (ALC-1) in keinem der gesunden Herzen nachgewiesen werden. Zudem konnte eine statistische hochsignifikante positive Korrelation (Koeffizient 0,56 nach Pearson) zwischen der Höhe der Ejektionsfraktion und dem Anteil der ALC-1 an der Gesamtmenge der leichten Myosinketten ermittelt werden. Diese Ergebnisse legen nahe, dass der Expression der ALC-1 ein hoher Stellenwert bei der Anpassung an erhöhte hämodynamische Anforderungen zukommt. Die positive Korrelation zwischen der Höhe der ALC-1-Expression und der Ejektionsfraktion weisen daraufhin, dass der ALC-1-Expression zumindest im Rahmen der kompensierten Hypertrophie ein positiver Effekt auf das Myokard zukommt. Dieser Effekt lässt sich anhand von früheren Veröffentlichungen erklären, die z.B. zeigten, dass die ALC-1 über eine Erhöhung der Ablösungsgeschwindigkeit zu einer Beschleunigung des Querbrückenzyklus und zu einer Erhöhung der Verkürzungsgeschwindigkeit und der isometrischen Kraftentwicklung führt. N2 - To assess changes in the composition of contractile proteins we examined human myocardial samples from three different groups by means of electrophoretic analysis. 6 of 38 samples in total have been taken from healthy hearts which could not be transplanted due to technical reasons. 19 of the samples are from patients suffering from hypertophic obstructive cardiomyopathy and the remaining 13 samples from patients with a valvular aortic stenosis. The 32 impaired hearts have all been in the stadium of compensated hypertrophy, the ejection fraction, the diameter of the interventricular septum and the leftventricular enddiastolic pressure were kown. In all patients the ejection fraction was between 62% and 88% (73 ± 7% in the mean), thus in the normal range, there was no significant difference between the hypertrophic obstructive group and the valvular aortic stenosis group. All of the 38 samples have been examined by means of 3 different electrophoretical procedures. 1. 2-dimensional polyacrylamide gelelectrophoresis (2D-PAGE) for assessing the level of phosphorylation of the cardial troponin I(cTnI) 2. 2-dimensional polyacrylamidegelelectrophoresis (2D-PAGE) for analysing the composition of the myosin light chains (MLC)to answer the question whether there is an reexpression of the atrial light chain 1 (ALC-1) and if, to which extent. 3. Sodiumdodecylsulfate polyacrylamide gelelectrophoresis (SDS-PAGE) to assess the composition of the myosin heavy chains to answer the question whether there is an expression of the α-Isoform of the myosin heavy chain (α-MHC)in the hypertrophic myocardium. There are hints in literature that all 3 changes mentioned above could play a role in myocardial hypertrophy but it has not been possible to definitely clarify the role. We have analysed for the first time a great number of clinically well evaluated samples from hypertrophic human hearts in the stadium of compensated hypertrophy regarding those changes. Another important aspect of our work is that in our samples the cause of the hypertrophy have been two pathogenetically different diseases (valvular aortic stenosis and hypertrophic obstructive cardiomyopathy). We could not find any significant differences between the hypertrophic and the nonhypertrophic hearts regarding the level of phosphorylation of the cardial troponin I (cTnI). We proved that in the hypertrophic heart there is a significant expression of the atrial light chain 1 (ALC-1) of about 10,8 ± 1,5 % of the total amount of myosin light chain 1 (MLC-1). In contrast to that there was no atrial light chain 1 (ALC-1) found in the nonhypertrophic hearts. Statistically there is a highly significant correlation (coefficient 0,56 after Pearson) between the level of the ejection fraction and the amount of the atrial light chain 1 (ALC-1) compared to the myosin light chain 1 (MLC-1) in total. These results suggest a highly important role of the ALC-1 expression in the adjustment of the heart to increased hemodynamic demands. The positive correlation between the level of the ALC-1 expression and the level of the ejection fraction suggests a positive effect of the ALC-1 expression on the myocardium during compensated hypertrophy. This effect can be explained by former publications which have shown that the expression of the ALC-1 can lead to an increased speed of displacement hence to an increased shortening velocity and an increased isometric force generation. KW - Hypertrophie KW - Hypertrophische Herzmuskelkrankheit KW - Myosin-light-chain kinase KW - Aortenstenose KW - Herzmuskelkrankheit KW - Troponin KW - Gelelektrophorese KW - atriale leichte Ketten KW - schwere Myosinketten KW - hypertrophy KW - atrial light chain KW - Troponin KW - SDS-PAGE KW - myosin light chain KW - myosin heavy chain Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-27967 ER -