TY  - JOUR
A1  - Remmele, Christian W.
A1  - Luther, Christian H.
A1  - Balkenhol, Johannes
A1  - Dandekar, Thomas
A1  - Müller, Tobias
A1  - Dittrich, Marcus T.
T1  - Integrated inference and evaluation of host-fungi interaction networks
JF  - Frontiers in Microbiology
N2  - Fungal microorganisms frequently lead to life-threatening infections. Within this group of pathogens, the commensal Candida albicans and the filamentous fungus Aspergillus fumigatus are by far the most important causes of invasive mycoses in Europe. A key capability for host invasion and immune response evasion are specific molecular interactions between the fungal pathogen and its human host. Experimentally validated knowledge about these crucial interactions is rare in literature and even specialized host pathogen databases mainly focus on bacterial and viral interactions whereas information on fungi is still sparse. To establish large-scale host fungi interaction networks on a systems biology scale, we develop an extended inference approach based on protein orthology and data on gene functions. Using human and yeast intraspecies networks as template, we derive a large network of pathogen host interactions (PHI). Rigorous filtering and refinement steps based on cellular localization and pathogenicity information of predicted interactors yield a primary scaffold of fungi human and fungi mouse interaction networks. Specific enrichment of known pathogenicity-relevant genes indicates the biological relevance of the predicted PHI. A detailed inspection of functionally relevant subnetworks reveals novel host fungal interaction candidates such as the Candida virulence factor PLB1 and the anti-fungal host protein APP. Our results demonstrate the applicability of interolog-based prediction methods for host fungi interactions and underline the importance of filtering and refinement steps to attain biologically more relevant interactions. This integrated network framework can serve as a basis for future analyses of high-throughput host fungi transcriptome and proteome data.
KW  - candida genome database
KW  - computational prediction
KW  - potential role
KW  - network inference
KW  - bioinformatics and computational biology
KW  - protein interaction database
KW  - Aspergillus fumigatus
KW  - cell wall
KW  - functional modules
KW  - alzheimers disease
KW  - molecular cloning
KW  - Candida albicans
KW  - pathogen-host interaction (PHI)
KW  - protein-protein interaction
KW  - pathogenicity
KW  - interolog
Y1  - 2015
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-148278
VL  - 6
IS  - 764
ER  - 
TY  - THES
A1  - Beisser, Daniela
T1  - Integrated functional analysis of biological networks
T1  - Integrierte funktionelle Analyse biologischer Netzwerke
N2  - In recent years high-throughput experiments provided a vast amount of data from all areas of molecular biology, including genomics, transcriptomics, proteomics and metabolomics. Its analysis using bioinformatics methods has developed accordingly, towards a systematic approach to understand how genes and their resulting proteins give rise to biological form and function. They interact with each other and with other molecules in highly complex structures, which are explored in network biology. The in-depth knowledge of genes and proteins obtained from high-throughput experiments can be complemented by the architecture of molecular networks to gain a deeper understanding of biological processes. This thesis provides methods and statistical analyses for the integration of molecular data into biological networks and the identification of functional modules, as well as its application to distinct biological data. The integrated network approach is implemented as a software package, termed BioNet, for the statistical language R. The package includes the statistics for the integration of transcriptomic and functional data with biological networks, the scoring of nodes and edges of these networks as well as methods for subnetwork search and visualisation. The exact algorithm is extensively tested in a simulation study and outperforms existing heuristic methods for the calculation of this NP-hard problem in accuracy and robustness. The variability of the resulting solutions is assessed on perturbed data, mimicking random or biased factors that obscure the biological signal, generated for the integrated data and the network. An optimal, robust module can be calculated using a consensus approach, based on a resampling method. It summarizes optimally an ensemble of solutions in a robust consensus module with the estimated variability indicated by confidence values for the nodes and edges. The approach is subsequently applied to two gene expression data sets. The first application analyses gene expression data for acute lymphoblastic leukaemia (ALL) and differences between the subgroups with and without an oncogenic BCR/ABL gene fusion. In a second application gene expression and survival data from diffuse large B-cell lymphomas are examined. The identified modules include and extend already existing gene lists and signatures by further significant genes and their interactions. The most important novelty is that these genes are determined and visualised in the context of their interactions as a functional module and not as a list of independent and unrelated transcripts. In a third application the integrative network approach is used to trace changes in tardigrade metabolism to identify pathways responsible for their extreme resistance to environmental changes and endurance in an inactive tun state. For the first time a metabolic network approach is proposed to detect shifts in metabolic pathways, integrating transcriptome and metabolite data. Concluding, the presented integrated network approach is an adequate technique to unite high-throughput experimental data for single molecules and their intermolecular dependencies. It is flexible to apply on diverse data, ranging from gene expression changes over metabolite abundances to protein modifications in a combination with a suitable molecular network. The exact algorithm is accurate and robust in comparison to heuristic approaches and delivers an optimal, robust solution in form of a consensus module with confidence values. By the integration of diverse sources of information and a simultaneous inspection of a molecular event from different points of view, new and exhaustive insights into biological processes can be acquired.
N2  - In den letzten Jahren haben Hochdurchsatz-Experimente gewaltige Mengen an molekularbiologischen Daten geliefert, angefangen mit dem ersten sequenzierten Genom von Haemophilus influenzae im Jahr 1995 und dem menschlichen Genom im Jahr 2001. Mittlerweile umfassen die resultierenden Daten neben der Genomik die Bereiche der Transkriptomik, Proteomik und Metabolomik. Die Analyse der Daten mithilfe von bioinformatischen Methoden hat sich entsprechend mit verändert und weiterentwickelt. Durch neuartige, systembiologische Ansätze versucht man zu verstehen, wie Gene und die aus ihnen resultierenden Proteine, biologische Formen und Funktionen entstehen lassen. Dabei interagieren sie miteinander und mit anderen Molekülen in hoch komplexen Strukturen, welche durch neue Ansätze der Netzwerkbiologie untersucht werden. Das tiefgreifende Wissen über einzelne Moleküle, verfügbar durch Hochdurchsatz-Technologien, kann komplementiert werden durch die Architektur und dynamischen Interaktionen molekularer Netzwerke und somit ein umfassenderes Verständnis biologischer Prozesse ermöglichen. Die vorliegende Dissertation stellt Methoden und statistische Analysen zur Integration molekularer Daten in biologische Netzwerke, Identifikation robuster, funktionaler Subnetzwerke sowie die Anwendung auf verschiedenste biologische Daten vor. Der integrative Netzwerkansatz wurde als ein Softwarepaket, BioNet, in der statistischen Programmiersprache R implementiert. Das Paket beinhaltet statistische Verfahren zur Integration transkriptomischer und funktionaler Daten, die Gewichtung von Knoten und Kanten in biologischen Netzwerken sowie Methoden zur Suche signifikanter Bereiche, Module, und deren Visualisierung. Der exakte Algorithmus wird ausführlich in einer Simulationsstudie getestet und übertrifft heuristische Methoden zur Lösung dieses NP-vollständigen Problems in Genauigkeit und Robustheit. Die Variabilität der resultierenden Lösungen wird bestimmt anhand von gestörten integrierten Daten und gestörten Netzwerken, welche zufällige und verzerrende Einflüsse darstellen, die die Daten verrauschen. Ein optimales, robustes Modul kann durch einen Konsensusansatz bestimmt werden. Basierend auf einer wiederholten Stichprobennahme der integrierten Daten, wird ein Ensemble von Lösungen erstellt, aus welchem sich das robuste und optimale Konsensusmodul berechnen lässt. Zusätzlich erlaubt dieser Ansatz eine Schätzung der Variabilität des Konsensusmoduls und die Berechnung von Konfidenzwerte für Knoten und Kanten. Der Ansatz wird anschließend auf zwei Genexpressionsdatensätze angewandt. Die erste Anwendung untersucht Genexpressionsdaten für akute lymphoblastische Leukämie (ALL) und analysiert Unterschiede in Subgruppen mit und ohne BRC/ABL Genfusion. Die zweite Anwendung wertet Genexpressions- und Lebenszeitdaten für diffuse großzellige B-Zell Lymphome (DLBCL) aus, beruhend auf molekularen Unterschieden zwischen zwei DLBCL Subtypen mit unterschiedlicher Malignität. In einer dritten Anwendung wird der integrierte Netzwerkansatz benutzt, um Veränderungen im Metabolismus von Tardigraden aufzuspüren und Signalwege zu identifizieren, welche für die extreme Anpassungsfähigkeit an wechselnde Umweltbedingungen und Überdauerung in einem inaktiven Tönnchenstadium verantwortlich sind. Zum ersten Mal wird dafür ein metabolischer Netzwerkansatz vorgeschlagen, der metabolische Veränderungen durch die Integration von metabolischen und transkriptomischen Daten bestimmt. Abschließend ist zu bemerken, dass die präsentierte integrierte Netzwerkanalyse eine adäquate Technik ist, um experimentelle Daten aus Hochdurchsatz-Methoden, die spezialisiert auf eine Molekülart sind, mit ihren intermolekularen Wechselwirkungen und Abhängigkeiten in Verbindung zu bringen. Sie ist flexibel in der Anwendung auf verschiedenste Daten, von der Analyse von Genexpressionsveränderungen, über Metabolitvorkommen bis zu Proteinmodifikationen, in Kombination mit einem geeigneten molekularen Netzwerk. Der exakte Algorithmus ist akkurat und robust in Vergleich zu heuristischen Methoden und liefert eine optimale, robuste Lösung in Form eines Konsensusmoduls mit zugewiesenen Konfidenzwerten. Durch die Integration verschiedenster Informationsquellen und gleichzeitige Betrachtung eines biologischen Ereignisses von diversen Blickwinkeln aus, können neue und vollständigere Erkenntnisse physiologischer Prozesse gewonnen werden.
KW  - Bioinformatik
KW  - differenzielle Genexpression
KW  - Bioinformatik
KW  - Netzwerkanalyse
KW  - differenzielle Genexpression
KW  - funktionelle Module
KW  - bioinformatics
KW  - networkanalysis
KW  - differential geneexpression
KW  - functional modules
Y1  - 2011
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-70150
ER  -