TY  - THES
A1  - Adam, Pia Sophie
T1  - Expression von PD-L1 und FGFR1-4 beim anaplastischen und gering differenzierten Schilddrüsenkarzinom - Evaluation als präklinische diagnostische Marker
T1  - FGF-Receptors and PD-L1 in Anaplastic and Poorly Differentiated Thyroid Cancer: Evaluation of the Preclinical Rationale
N2  - Background: Treatment options for poorly differentiated (PDTC) and anaplastic (ATC) thyroid carcinoma are unsatisfactory and prognosis is generally poor. Lenvatinib (LEN), a multi-tyrosine kinase inhibitor targeting fibroblast growth factor receptors (FGFR) 1-4 is approved for advanced radioiodine refractory thyroid carcinoma, but response to single agent is poor in ATC. Recent reports of combining LEN with PD-1 inhibitor pembrolizumab (PEM) are promising.

Materials and methods: Primary ATC (n=93) and PDTC (n=47) tissue samples diagnosed 1997-2019 at five German tertiary care centers were assessed for PD-L1 expression by immunohistochemistry using Tumor Proportion Score (TPS). FGFR 1-4 mRNA was quantified in 31 ATC and 14 PDTC with RNAscope in-situ hybridization. Normal thyroid tissue (NT) and papillary thyroid carcinoma (PTC) served as controls. Disease specific survival (DSS) was the primary outcome variable.

Results: PD-L1 TPS≥50% was observed in 42% of ATC and 26% of PDTC specimens. Mean PD-L1 expression was significantly higher in ATC (TPS 30%) than in PDTC (5%; p<0.01) and NT (0%, p<0.001). 53% of PDTC samples had PD-L1 expression ≤5%. FGFR mRNA expression was generally low in all samples but combined FGFR1-4 expression was significantly higher in PDTC and ATC compared to NT (each p<0.001). No impact of PD-L1 and FGFR 1-4 expression was observed on DSS.

Conclusion: High tumoral expression of PD-L1 in a large proportion of ATCs and a subgroup of PDTCs provides a rationale for immune checkpoint inhibition. FGFR expression is low thyroid tumor cells. The clinically observed synergism of PEM with LEN may be caused by immune modulation.
N2  - Hintergrund: Die therapeutischen Optionen für das gering differenzierte (PDTC) und anaplastische (ATC) Schilddrüsenkarzinom sind limitiert, weshalb diese Erkrankungen überwiegend mit einer schlechten Prognose einhergehen. Lenvatinib (LEN) ist ein Multityrosinkinase-Inhibitor, der unter anderem die Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptoren (FGFR) 1-4 inhibiert und zur Therapie des fortgeschrittenen radiojodrefraktären Schilddrüsenkarzinoms zugelassen ist. Es zeigt sich nur ein geringes Ansprechen auf die Monotherapie bei ATCs, wobei neuere Studien eine therapeutische Überlegenheit der Kombination aus LEN und dem PD-1-Inhibitor Pembrolizumab (PEM) beschreiben.

Material und Methoden: Die Expression von PD-L1 wurde in ATC (n=93)- und PDTC (n=47)-Primärtumorgewebe von 1997-2019 aus fünf deutschen (Universitäts-)Kliniken mittels Immunhistochemie analysiert und mit dem Tumor Proportion Score (TPS) quantifiziert. Der Nachweis von FGFR1-4-mRNA wurde bei 31 ATC- und 14 PDTC-Gewebeproben mittels RNAscope In-situ-Hybridisierung quantifiziert. Als Kontrollgruppe wurde normales Schilddrüsengewebe (NT) und Gewebe von papillären Schilddrüsenkarzinomen (PTC) verwendet. Der primäre Endpunkt war das krankheitsspezifische Überleben (DSS).

Ergebnisse: Eine PD-L1-Expression mit einem TPS ≥50% konnte in 42% der ATC- und in 26% der PDTC-Proben nachgewiesen werden. Die mediane PD-L1-Expression war in ATC-(TPS 30%) signifikant höher im Vergleich zu PDTC-Proben (5%; p<0,01) und NT (0%; p<0,001). 53% der PDTC-Proben zeigten eine PD-L1-Expression ≤5%. Die Expression von FGFR-mRNA war in allen Proben sehr gering, wobei die kombinierte FGFR1-4-Expression in PDTC- und ATC-Gewebe im Vergleich zu normalem Schilddrüsengewebe signifikant höher war (jeweils p<0,001). Es ergab sich keine Assoziation zwischen der PD-L1- und FGFR1-4-Expression mit dem krankheitsspezifischen Überleben.

Schlussfolgerung: Eine hohe PD-L1-Expression in einem großen Anteil der ATCs und einem Viertel der PDTCs, könnte auf eine Rationale zur Therapieentscheidung für Immuncheckpoint-Inhibioren hinweisen. Die FGFR-Expression war in allen Schilddrüsenkarzinomen sehr gering. Der klinisch beobachtete Synergismus von PEM und LEN könnte durch immunmodulatorische Effekte hervorgerufen werden.
KW  - Schilddrüsenkrebs
KW  - Immun-Checkpoint
KW  - FGFR
KW  - PD-L1
KW  - Immuncheckpointinhibitor
KW  - Tyrosinkinaseinhibitor
KW  - Anaplastisches Schilddrüsenkarzinom
KW  - Gering differenziertes Schilddrüsenkarzinom
KW  - Protein-Tyrosin-Kinasen
KW  - Immuntherapie
KW  - Tyrosinkinase
Y1  - 2024
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-359391
ER  - 
TY  - THES
A1  - Adamek, Anna Katharina
T1  - Einfluss des Immunsystems und der endothelialen NO-Synthase auf den myokardialen ischämischen Schaden
T1  - Influence of immune system and endothelial NO synthase on myocardial ischemic injury
N2  - Die Entwicklung von therapeutischen Strategien, die den infarktbedingten Untergang des Myokardgewebes minimieren und die Gewebsheilung nach abgelaufenem Myokardinfarkt unterstützen, gehört zu dem Hauptziel in der modernen Kardiologie. Bis jedoch eine spezifische Intervention als Therapieform anerkannt wird, ist ein detailliertes Entschlüsseln der zellulären und molekularen Mechanismen während und nach der Myokardschädigung notwendig. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich intensiv mit den Vorgängen der Stickstoffmonoxid- (NO) Produktion und der Inflammation nach Okklusion von Kranzarterien. Im ersten Teil der Dissertation steht die endotheliale NO-Synthase-Expression (eNOS) im Mittelpunkt der Untersuchung. eNOS ist als wichtiger Katalysator an der Biosynthese von Stickstoffmonoxid, das als protektiver Faktor für die Gefäßhomöostase seit Jahren bekannt ist, beteiligt. Ferner besteht experimentell sehr gute Evidenz dafür, dass der endothelialen NO-Synthase am Ausmaß des kardialen Ischämie-/ Reperfusionsschadens eine entscheidende Rolle zukommt. Folglich wurde mittels der Substanz AVE 9488 versucht, die eNOS-Expression in Mäusen zu steigern und den Effekt auf das Infarktgeschehen näher zu betrachten. Die Behandlung mit AVE 9488 erzielte einen signifikant reduzierten Ischämie-/Reperfusionsschaden. Bei anschließenden Ischämie-/Reperfusionsveruchen mit eNOS defizienten Mäusen war der protektive Effekt wieder aufgehoben. Der Erfolg dieser Substanz wird in der signifikanten Reduktion des oxidativen Stresses vermutet. Ein zusätzlicher wichtiger Parameter, der während der Ischämie/Reperfusion aktiviert wird, ist der Schlüssel-Transkriptionsfaktor Nuclear Factor kappa B (NF-kB). Durch seine Bindung an bestimmte Enhancer und Promotoren reguliert der Faktor die Entzündungsprozesse, indem er die Genexpression proinflammatorischer Marker verstärkt. Folglich wurden eine Reduktion der Inflammation sowie ein protektiver Effekt nach erfolgter ischämischer Schädigung durch Hemmung von NF-kB angenommen. Zur Prüfung dieser Hypothese wurden NF-kB-Untereinheit p50 defiziente Mäuse (p50 KO) einer Okklusion einer Herzkranzarterie unterzogen. Durch die Hemmung der NF-kB-Aktivierung kam es zu einer signifikanten Reduzierung des Infarktareals im Vergleich zu den entsprechenden Wildtyp-Mäusen. Der große Benefit konnte auf die geringere Einwanderung der neutrophilen Granulozyten in das infarzierte Gebiet zurückgeführt werden. Knochenmarktransplantationsversuche mit p50 KO- und Wildtyp-Knochenmark untermauerten die Beobachtung, dass die beeinträchtigte Aktivierung von NF-kB in p50 defizienten Leukozyten protektive Effekte in der Ischämie/Reperfusion vermittelt. Die Aktivierung der proinflammatorischen Proteine während des linksventrikulären Remodelings nach Myokardinfarkt gehört zum Fokus des dritten Teils dieser Arbeit. Dieser Teil beschäftigt sich mit der Frage, inwieweit eine hochdosierte Aspirin-Therapie die linksventrikulären Umbauprozesse günstig beeinflussen kann. Dafür wurden Mäuse für 4 Wochen mit Placebo oder Aspirin (120 mg/kg pro Tag) mittels osmotischer Mini-Pumpen, die 2 Stunden nach Ligatur der Kranzarterie implantiert wurden, behandelt. In beiden Gruppen kam es zur erwarteten linksventrikulären Dilatation nach Myokardinfarkt, jedoch ohne signifikanten Unterschied zwischen Placebo- und Aspirin-behandelten Tieren. Es kam allerdings zu einer erwarteten Reduktion proinflammatorischer Proteine durch die Aspirin-Therapie. So war die Expression von Tumor-Nekrose-Faktor-alpha; (TNF-alpha) und Interleukin-1ß (IL-ß) in der Aspirin-Gruppe signifikant reduziert. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass durch die gezielte Beeinflussung bestimmter Faktoren in der Ischämie/Reperfusion wie z. B. die Verstärkung der eNOS-Expression oder die Hemmung der NF-kB-Aktivierung die Ischämieschädigung signifikant reduziert werden kann.
N2  - One of the major therapeutic goals of modern cardiology is to design strategies aimed at minimizing myocardial necrosis and optimizing cardiac repair following myocardial infarction. However, a sound understanding of the cellular and molecular mechanism is necessary before a specific intervention is pursued on a therapeutic basis. The present work includes important aspects of inflammation and nitric oxide (NO) production after occlusion of the coronary artery. The first part of the thesis focused on endothelial NO synthase (eNOS). eNOS is a promotor of NO biosynthesis, which regulates vascular and myocardial function. Moreover, endothelial NOS is cardioprotective in ischemia/reperfusion injury. Therefore, the effects of AVE 9488, a novel pharmacon designed to selectively increase eNOS protein expression and NO formation, was tested on cardiac ischemia/reperfusion injury in vivo. Ischemia/reperfusion damage was significantly reduced in mice treated with AVE 9488 when compared to placebo treated mice. The protective effect was blunted in eNOS knockout mice treated with the eNOS enhancer. The expression of inflammatory markers was not influenced by the therapy. Reactive oxygen species were significantly reduced in mice treated with the eNOS enhancer. In addition, the transcription factor nuclear factor kappa B (NF-kB) is important in cardiac damage. NF-kB is activated by various stimuli implicated in ischemia/reperfusion injury and increases the expression of proinflammatory markers by binding on special enhancer and promoters. Inhibition of NF-kB might therefore reduce the inflammatory response and achieve protective effects after myocardial infarction. To prove this hypothesis mice with targeted deletion of the NF-kB subunit p50 (p50 KO) underwent 30 minutes of coronary artery ligation and 24 hours of reperfusion in vivo. Ischemia/reperfusion damage was significantly reduced in the p50 KO animals when compared with matching wild-type (WT) mice. Although adhesion molecules such as intercellular adhesion molecule were up-regulated in left ventricles of p50 KO mice, fewer neutrophils infiltrated the infarct area, suggesting leukocytes as a potential mediator of the protection observed in the p50 KO. This was confirmed in adoptive transfer experiments: whereas transplantation of KO bone marrow in KO animals sustained the protective effect on ischemia/reperfusion injury, transplantation of WT bone marrow in KO animals abolished it. The last part tested the hypothesis that inhibition of the proinflammatory response to myocardial infarction could improve left ventricular remodeling. Therefore, mice were treated for 4 weeks with placebo or aspirin (120 mg/kg per day) by Alzet mini-osmotic pumps implanted 2 hours after ligation of the left anterior descending artery. On echocardiography, animals 4 weeks after myocardial infarction exhibited left ventricular dilatation as expected. However, there was no difference between the placebo and the Aspirin group. The expression of the proinflammatory cytokines tumor necrosis factor alpha; (TNF-alpha) and interleukin 1ß (IL-1ß) which were markedly upregulated in mice with myocardial infarction on placebo were significantly reduced by Aspirin treatment. However, left ventricular remodeling after myocardial infarction was not altered. In conclusion, the use of specific strategies to inhibit the NF-kB activation or to increase eNOS expression in ischemia/reperfusion constitutes a promising novel therapeutic approach to reduce ischemic damage. However, successful application of anti-inflammatory interventions in the treatment of ischemic remodeling will require a better understanding of the specific molecular steps in the regulation of cardiac injury and repair.
KW  - Ischämie
KW  - Reperfusion
KW  - Entzündung
KW  - Oxidativer Stress
KW  - ischemia
KW  - reperfusion
KW  - inflammation
Y1  - 2008
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-35795
ER  - 
TY  - THES
A1  - Aicha, Diaa
T1  - Hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie: Vorhersagewert des ESC-Risikoscore für den plötzlichen Herztod bei Patienten nach Alkoholseptumablation
T1  - Hypertrophic obstructive cardiomyopathy:
The prediction of ESC-Risk score for sudden cardiac death
in patients after alcohol septal ablation
N2  - Abstrakt
Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) ist eine genetisch bedingte Herzmuskelerkrankung mit einer Prävalenz von 0,2 bis 0,6% und einem SCD-Risiko von 0,5 bis 1% pro Jahr. HCM ist die häufigste Ursache für plötzlichen Herztod in jungem Alter. Seit Jahrzehnten wird bei HCM der optimale Vorhersagescore für SCD untersucht. Der erste validierte SCD-Sore bei HCM wurde im Jahr 2014 in die ESC-Leitlinien integriert.
Ziel der Studie:
Vergleich des berechneten SCD-Scores bei HCM aus dem Jahr 2014 vor und nach Alkohol- Septum-Ablation (PTSMA) mit dem erreichten Endpunkt (SCD).
Methoden:
56 Patienten mit hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie (HOCM) und Erst-PTSMA im Jahr 2009 wurden eingeschlossen: Alter 53,9 ± 11,5 Jahre, 7% positive Familienanamnese für SCD, 9% ungeklärte Synkope im letzten Jahr, 43% NSVT, maximale LV-Wanddicke 20,2 ± 4,3 mm, maximaler LVOT-Gradient 118 ± 42 mmHg, LA-Durchmesser 45,3 ± 6,4 mm.
Ergebnisse:
Vor dem ersten PTSMA hatten die HOCM-Patienten einen errechneten SCD-Wert von 4,2 ± 3,2%, nach PTSMA von 3,2 ± 2,2%. Wir beobachteten 2 (3,6%) SCD-Fälle in 5 Jahren.
Die PTSMA führte zu einer signifikanten Reduktion des errechneten SCD-Scores von 1,0 ± 2,8%, p <0,05. Diese Reduktion war hauptsächlich durch die signifikante Reduktion des LVOT-Gradienten (durchschnittlich 54 ± 42 mmHg, p <0,05) zurückzuführen.
Fazit:
PTSMA ist eine etablierte Behandlung zur Verbesserung der Symptome bei HOCM-Patienten ohne Hinweis auf eine höhere Mortalität nach induziertem Infarkt. Der ESC-SCD-Score ist nur ein Hilfsalgorithmus für die individuelle Entscheidung bezüglich einer primärprophylaktischen AICD-Implantation.
N2  - Abstract
Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is a genetic heart muscle disease with a prevalence of 0.2-0.6% and an SCD risk of 0.5-1% per year. HCM is the leading cause of sudden cardiac death at a young age. For decades, the optimal prediction score for SCD has been investigated in HCM. The first validated score for SCD at HCM has been integrated into the ESC guidelines since 2014.
Objective of the study:
Comparison of the calculated SCD score for HCM from 2014 before and after alcohol septal ablation (PTSMA) with the endpoint reached (SCD).
Methods:
56 patients with hypertrophic obstructive cardiomyopathy (HOCM) and first PTSMA in 2009 were included: age 53.9 ± 11.5 years, 7% positive family history for SCD, 9% unexplained syncope last year, 43% NSVTs, maximum LV wall thickness 20.2 ± 4.3 mm, maximal LVOT gradient 118 ± 42 mmHg, LA diameter 45.3 ± 6.4 mm.
Results:
Before the first PTSMA, the HOCM patients had a calculated SCD score of 4.2 ± 3.2%, after PTSMA 3.2 ± 2.2%. We observed 2 (3.6%) SCD patients in 5 years. PTSMA resulted in a significant reduction in the calculated SCD score of 1.0 ± 2.8%, p <0.05. This reduction was mainly due to the significant reduction in the LVOT gradient to 54 ± 42 mmHg (p <0.05).
Conclusion:
PTSMA is an established treatment to improve symptoms in HOCM patients without evidence of higher mortality after induced infarction. The ESC-SCD score is only an aid algorithm for individual decision to implante an ICD for primary prevention of SCD.
KW  - HCM
KW  - Sudden death
KW  - SCD-Risko nach PTSMA
KW  - Sudden death Risk after PTSMA
Y1  - 2020
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-193649
ER  - 
TY  - THES
A1  - Albert, Judith
T1  - Longitudinale Veränderungen der kardialen Funktion und Struktur nach akuter kardialer Dekompensation aufgrund systolischer Herzinsuffizienz: Prognostische Bedeutung, Prädiktoren und assoziierte laborchemische und echokardiographische Veränderungen einer Normalisierung der linksventrikulären systolischen Funktion
T1  - Trajectories of left ventricular ejection fraction after acute decompensation for systolic heart failure: concomitant echocardiographic and systemic changes, predictors, and impact on clinical outcomes
N2  - Der Krankheitsverlauf der Herzinsuffizienz ist variabel. Typischerweise treten dabei wiederholte Episoden akuter kardialer Dekompensationen auf. Prospektive Untersuchungen zu longitudinalen Veränderungen der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) nach akuter kardialer Dekompensation, sowie assoziierter echokardiographischer, laborchemischer und klinischer Parameter fehlten bisher.  

Ziel der vorliegenden Arbeit war es deshalb, die Häufigkeit einer Verbesserung bzw.
Normalisierung der LVEF innerhalb von sechs Monaten nach einer Hospitalisierung aufgrund
akuter kardialer Dekompensation mit systolischer Herzinsuffizienz (LVEF vor Entlassung aus
dem Krankenhaus ≤40%), sowie begleitende Veränderungen in Biomarkerspiegeln und
echokardiographischen Parametern, zu beschreiben, deren prognostische Relevanz zu
untersuchen und mögliche Prädiktoren zu ermitteln.
Die Ergebnisse der Arbeit zeigen, dass in den folgenden 6 Monaten nach akuter kardialer Dekompensation variable LVEF-Verläufe zu erwarten sind. Mehr als 50% der Patienten erleben ein reverses Remodelling und wechseln dadurch die LVEF-basierte Herzinsuffizienz-Kategorie. LVEF-Verbesserungen sind mit komplexen kardialen, extrakardialen und klinischen Veränderungen - im Sinne eines systemischen reversen Remodellings – assoziiert und gehen mit einer verbesserten Langzeitprognose einher. Verschiedene Prädiktoren erlauben, nach akuter kardialer Dekompensation den Verlauf bereits bei Krankenhausentlassung abzuschätzen und damit personalisierte Behandlungsstrategien für den einzelnen Patienten zu etablieren.
N2  - Typically, the heart failure (HF) trajectory is characterized by repeat episodes of acute cardiac decompensation (ACD), which often necessitate hospitalization. However, prospective longitudinal follow-up information on left ventricular ejection fraction (LVEF) trajectories after ACD is lacking to-date. We therefore investigated in patients with a pre-discharge LVEF ≤40% changes in LVEF and other echocardiographic, clinical and laboratory parameters at 6-months’ follow-up, determined predictors, and studied prognostic implications of LVEF changes through 18-months follow-up.

LVEF recovery after ACD was common in our study population with improvements by ≥1 HF category in >50%. LVEF changes correlated with several other clinical, laboratory and echocardiographic parameters, suggesting multilevel reverse remodelling. LVEF recovery was associated with better clinical outcomes and predictable from different independent baseline variables, thus facilitating early risk stratification and tailored, risk-adapted care after ACD.
KW  - Herzinsuffizienz
KW  - Kardiale Dekompensation
KW  - Linksventrikuläre systolische Funktion
KW  - Recovery
KW  - Prädiktoren
KW  - Prognostische Bedeutung
Y1  - 2021
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-230592
ER  - 
TY  - THES
A1  - Albrecht, Jacqueline
T1  - Auswirkungen der Herzinsuffizienz und ihrer Komorbiditäten Hypertonie und Diabetes mellitus auf Morphologie und Histologie des Hippocampus am Mausmodell
T1  - Effects of heart failure and its comorbidities hypertension and diabetes mellitus on morphology and histology of the hippocampus in the mouse model
N2  - In dieser Arbeit wurden die Auswirkungen der Herzinsuffizienz und ihrer Komorbiditäten Hypertonie und Diabetes mellitus auf Morphologie und Histologie des Hippocampus am Mausmodell untersucht.
N2  - In this paper we studied the effects of heart failure and its comorbidities hypertension and diabetes mellitus on morphology and histology of the hippocampus in the mouse model.
KW  - Herzinsuffizienz
KW  - Hypertonie
KW  - Diabetes mellitus
KW  - Hippocampus
KW  - Depression
KW  - Kognition
KW  - Angststörung
Y1  - 2024
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-352568
ER  - 
TY  - THES
A1  - Arquint, Flurina
T1  - Einfluss der kardialen Biomarker N-terminales pro Brain natriuretisches Peptid und kardiales Troponin T auf plötzlichen Herztod, Schlaganfall, Myokardinfarkt und Gesamtmortalität bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 an der Hämodialyse
T1  - Effect of the cardial markers N-terminal-pro-B-type-natriuretic-peptide and Troponin T on the risk of sudden death, stroke, myocardial infarction, and all-cause mortality in type 2 diabetic patients on hemodialysis
N2  - In dieser post-hoc Analyse der Deutschen Diabetes und Dialyse Studie wurde der Einfluss von NT-proBNP und Troponin T auf plötzlichen Herztod, Schlaganfall, Myokardinfarkt und die Gesamtmortalität während vierjähriger Studiendauer bei 1255 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 an der Hämodialyse analysiert. Des Weiteren wurde die Bedeutung einer longitudinalen Messung der Biomarker nach 6 Monaten auf die Endpunkte untersucht. Patienten mit dem höchsten NT-proBNP respektive Troponin T wiesen die größte Ereignisrate für plötzlichen Herztod, Schlaganfall und die Gesamtmortalität auf. In der multivariaten Regressionsanalyse waren sowohl NT-proBNP als auch Troponin T jeweils starke unabhängige Prädiktoren für plötzlichen Herztod, Schlaganfall und die Gesamtmortalität. Eine Assoziation von NT-proBNP mit dem Auftreten von Myokardinfarkten wurde nicht gesehen. Nicht nur ein hoher Ausgangswert der Biomarker, sondern auch eine Zunahme von NT-proBNP und Troponin T nach 6 Monaten waren assoziiert mit einer schlechteren Langzeitprognose
N2  - This post-hoc analysis of the German Diabetes and Dialysis study examined the effect of baseline and change from baseline after 6 months of NT-proBNP and Troponin T on sudden death, stroke, myocardial infarction, and all-cause mortality in 1255 hemodialysis patients with type 2 diabetes mellitus with a median follow up of 4 years. Patients with increasing baseline NT-proBNP and Troponin T exhibited a higher risk of sudden death, stroke, and all-cause mortality. In multivariate regression analysis both, NT-proBNP and Troponin T, were independent predictors of sudden death, stroke, and all-cause mortality. Neither baseline nor change in NT-proBNP was significantly associated with myocardial infarction. Increased longitudinal levels of NT-proBNP and Troponin T during follow up were associated with higher risks of adverse cardiovascular outcomes and death.
KW  - Brain natriuretic Peptide
KW  - Troponin
KW  - Hämodialyse
KW  - Diabetes mellitus
KW  - Sterblichkeit
KW  - kardiovaskuläre Ereignisse
KW  - serielle Messungen
KW  - NT-proBNP
KW  - Troponin
KW  - hemodialysis
KW  - diabetes mellitus
KW  - mortality
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75274
ER  - 
TY  - THES
A1  - Azar, Isabel
T1  - Konzeption und Evaluation eines webbasierten Patienteninformationsprogrammes zur Überprüfung internistischer Verdachtsdiagnosen
T1  - Conception and evaluation of a web-based patient information program for verification of internal suspected diagnoses
N2  - Das Thema dieser Dissertation lautet „Konzeption und Evaluation eines webbasierten Patienteninformationsprogrammes zur Überprüfung internistischer Verdachtsdiagnosen“. Zusammen mit dem Institut für Informatik wurde das wissensbasierte second-opinion-System SymptomCheck entwickelt. Das Programm dient zur Überprüfung von Verdachtsdiagnosen. Es wurden Wissensbasen erstellt, in denen Symptome, Befunde und Untersuchungen nach einem Bewertungsschema beurteilt werden. Folgend wurde eine online erreichbare Startseite erstellt, auf der Nutzer vornehmlich internistische Verdachtsdiagnosen überprüfen können. Das Programm wurde in zwei Studien bezüglich seiner Sensitivität und Spezifität sowie der Benutzerfreundlichkeit getestet. In der ersten Studie wurden die Verdachtsdiagnosen ambulanter Patienten mit den ärztlich gestellten Diagnosen verglichen, eine zweite an die Allgemeinbevölkerung gerichtete Onlinestudie galt vor allem der Bewertung der Benutzerfreundlichkeit. Soweit bekannt ist dies die erste Studie in der ein selbst entwickeltes Programm selbstständig an echten Patienten getestet wurde.
N2  - The topic of this dissertation is "Conception and evaluation of a web-based patient information program for verification of internal suspected diagnoses”. The second opinion system SymptomCheck was developed in cooperation with the Institute of Computer Science. The program is used to verify suspected diagnoses. Knowledge bases were created to evaluate symptoms, medical findings and examination based on an evaluation scheme. Following this an online homepage was built which allows users to verify suspected diagnoses, primarily of internal medicine.  The program was tested in two studies regarding its sensitivity and specificity as well as its usability. In the first study the suspected diagnoses were compared to the medical diagnoses of ambulatory patients, a second study was directed to the general population to evaluate its usability. As far as is known this is the first study to independently evaluate a self-developed program on real patients.
KW  - Entscheidungsunterstützungssystem
KW  - Verdachtsüberprüfung
KW  - verification of suspected diagnoses
Y1  - 2020
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-199641
ER  - 
TY  - THES
A1  - Bachmann, Linda
T1  - Evaluation der vaginalen Prednison-Applikation im Vergleich zur rektalen Verabreichung zur Prävention von  Nebennierenkrisen bei Patientinnen mit  chronischer Nebenniereninsuffizienz
T1  - VAPREDA - Vaginal prednisone administration compared to rectal application for the prevention of adrenal crisis in chronic adrenal insufficiency
N2  - Objective: Patients with adrenal insufficiency (AI) need to adapt their glucocorticoid replacement under stressful conditions to prevent adrenal crisis (AC). Prednisone (PN) suppositories are used for emergency treatment. Pharmacokinetics of 100 mg PN suppositories after vaginal or rectal administration was evaluated. Design: Single-center, open-label, sequence-randomized, cross-over, bioequivalence study. Methods: Twelve females with primary AI were included. Comparison of pharmacokinetics after vaginal and rectal administration of 100 mg PN suppositories. Main outcome measures: bioequivalence (Cmax: maximum plasma concentration of prednisolone; AUC0–360: area under the plasma concentration curve of prednisolone from administration to 360 min), adrenocorticotropin (ACTH) levels, safety and tolerability. Comparison of ACTH-suppressive effect with subcutaneous and intramuscular administration of 100 mg hydrocortisone. Results: Vaginal administration of PN suppositories was not bioequivalent to rectal administration: Cmax and AUC0–360 were significantly lower after vaginal compared to rectal administration: 22 ng/mL (109%) vs 161 ng/mL (28%), P < 0.001; 4390 ng/mL * min (116%) vs 40,302 ng/mL * min (26%), P < 0.001; (mean (coefficient of variation), respectively). A suppression of ACTH by >50% of baseline values was observed 149 min (32%) after rectal PN administration; after vaginal PN administration, the maximum decrease within 360 min was only 44%. Adverse events were more frequent after vaginal administration and mainly attributable to the glucocorticoid deficit due to inadequate vaginal absorption. The ACTH-suppressive effect was more pronounced after parenteral hydrocortisone compared to rectal or vaginal PN. Conclusion: Vaginal administration of PN suppositories in the available form is not useful for prevention of AC. Pharmacokinetics after rectal use of PN show inferiority compared to available data on parenteral glucocorticoids. In adrenal emergencies, hydrocortisone injection should be the first choice.
N2  - Patienten mit NNI haben ein erhöhtes Risiko potenziell lebensbedrohliche NN- Krisen zu erleiden. Zur Verbesserung der Präventionsmaßnahmen untersuchte unsere Studie das pharmakokinetische Profil kommerziell verfügbarer Prednison- Suppositorien nach vaginaler und rektaler Applikation in weiblichen Patienten mit primärer NNI. Zwischen der rektalen und vaginalen Gabe von 100 mg Prednison ließ sich keine Bioäquivalenz nachweisen. Die AUC0-360 und die maximalen Prednisolon-Spiegel im Serum waren nach vaginaler Gabe signifikant niedriger. In fünf Patientinnen war kein Wirkstoffspiegel innerhalb von sechs Stunden nachweisbar. Darüber hinaus war der Abfall der ACTH-Spiegel, als indirekter Wirknachweis, nach vaginaler Gabe signifikant geringer. UEs traten nach vaginaler Gabe gehäuft auf und waren vor allem auf verminderte Resorption und damit einhergehendem Mangel an Glukokortikoiden zurückzuführen. Aufgrund der in dieser Studie erhobenen Daten wird eine vaginale Gabe von Rectodelt® zur Prävention und Therapie von NN-Krisen nicht empfohlen. Erklärungsansätze für diese verminderte Resorption nach vaginaler Gabe könnten das Fehlen eines vaginalen Verschlussmuskels, aber auch die galenische Formulierung mit einem hohen Hartfettanteil des Suppositoriums sein. Da nach vaginaler Verabreichung von diversen Medikamenten, z.B. Misoprostol, relevante Arzneimittelspiegel erzielt worden sind, ist eine Resorption über vaginales Epithel nicht generell ausgeschlossen.
Nach rektaler Gabe von Prednison konnten relevante Wirkspiegel erzielt werden. In einer Subanalyse wurden die ACTH-Spiegel nach Gabe von 100 mg Prednison-Suppositorien mit jenen nach Injektion von 100 mg Hydrokortison verglichen. Der minimale ACTH-Spiegel war nach rektaler Applikation jedoch deutlich höher als nach s. c. oder i. m. Injektion von Hydrokortison. Diese Ergebnisse korrelieren auch mit den gemessenen Prednisolon-Spiegeln nach rektaler Gabe. Die höhere glukokortikoide Potenz von Prednison wiegt nicht die langsamere Kinetik nach rektaler Applikation auf. Ferner besitzt Prednison eine niedrigere mineralkortikoide Potenz als Hydrokortison, was einen weiteren Nachteil darstellen könnte, da die Aktivierung des Mineralkortikoid-Rezeptors im Falle einer NN-Krisen-assoziierten Hypotension als wichtig erachtet wird.
Anhand der erhobenen Daten scheint die Injektion (i. m. oder s. c.) von Hydrokortison zur Prävention von NN-Krisen der rektalen Verabreichung von Prednison-Suppositorien deutlich überlegen. Prednison wird zunächst durch die 11ß-Hydroxysterid-Dehydrogenase Typ 1 in Prednisolon umgewandelt. Es wird vermutet, dass glukokortikoide Effekte nach Verabreichung eines Prednisolon- Suppositoriums schneller eintreten bzw. ACTH-Spiegel schneller supprimiert werden. Dies muss in weiteren Studien näher erörtert werden. Ebenso ist denkbar, dass eine höhere Prednison-Dosis bei Suppositorien-Gebrauch eine schnellere Pharmakokinetik besitzt.
Obwohl im Untersuchungszeitraum ausreichende Prednisolon-Konzentrationen nach rektaler Gabe beobachtet wurden, kann die rektale Applikation nicht als äquivalent zur parenteralen Gabe von Glukokortikoiden angesehen werden. Auf dieser Datengrundlage sollte die Injektion von Glukokortikoiden als Mittel der ersten Wahl zur Prävention oder Therapie von NN-Krisen empfohlen werden, bis adäquate medizinische Therapie gewährleistet ist. Die Überlegenheit von parenteralen Glukokortikoiden hält jedoch nur stand, wenn eine gleiche Akzeptanz der Patienten garantiert ist und die Behandlung im gleichen Zeitintervall erfolgt. Die Mehrzahl der untersuchten Patientinnen fürchtet weiterhin eine eigenständige Injektion, welche die Verabreichung verzögern kann und eine potenzielle Gefährdung darstellt. Eine patientenfreundliche ready-to- use Hydrokortison-Injektionsspritze ist weiterhin nicht verfügbar. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die vaginale Verabreichung von Prednison-Suppositorien, in der untersuchten galenischen Formulierung, zwar deutlich einfacher und ohne spezielle Schulung machbar ist, aber zur Prävention oder Behandlung von NN-Krisen nicht ausreicht. Generell sollte die parenterale Injektion von Hydrokortison als erste Wahl zur Prävention von NN-Krisen empfohlen werden, wobei neben regelmäßiger Schulung der Fokus zukünftig auf eine Vereinfachung der Injektion gelegt werden sollte.
KW  - Nebenniere
KW  - Vapreda
KW  - Nebenniereninsuffizienz
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-321385
ER  - 
TY  - THES
A1  - Backhaus, Birte
T1  - Können mit Virtual-Reality-Simulationstraining die manuellen Fertigkeiten interventioneller Kardiologen verbessert werden?
T1  - Does training with virtual-reality-simulation improve manual skills of interventional cardiologists?
N2  - Durch Fortschritte in der Technologie haben interventionelle Eingriffe am Herzen in den letzten Jahrzehnten einen herausragenden Stellenwert entwickelt und zu einer Reduktion von aufwendigen Operationen am Herzen geführt. Die Ausbildung im Herzkatheterlabor, die nach dem konservativen „appreticeship-model“ erfolgt, gerät in Anbetracht der sinkenden finanziellen Mittel, Zeitmangel und der ethischen Fragen bezüglich Patientensicherheit immer mehr in Diskussion. Die Entwicklung der Virtual-Reality-Simulatoren für Kathetereingriffe bietet hier durch die Realitätsnähe einen Ansatzpunkt für die Möglichkeit eines individuell angepassten, repetitiven Trainings ohne die Gefährdung eines Patienten. Standardsituationen als auch seltene Komplikationen können nachgestellt werden. Diese Studie weist nach, dass Training an den Virtual-Reality-Simulatoren CATHI und Immersion zu einer Risikoreduktioin bei der Durchführung einer perkutanen Coronarintervention führt. Zur Untersuchung der Effekte von Virtual-Reality-Training auf die Performance einer perkutanen Coronarintervention wurde an der medizinischen Klinik Wuerzburg eine kontrolliert-radnomisierte Studie mit 33 Anfängern in der interventionellen Kardiologie durchgeführt. 16 Teilnehmer (Simulationsgruppe) erhielten ein intensives acht-stuendiges Simulationstraining an zwei verschiedenen Virtual-Reality-Simulatoren (CATHI und Immersion), 17 Teilnehmer bildeten die Kontrollgruppe, die den konservativen Ausbildungsgang repräsentierte und kein Simulationstraining erhielt. Alle Teilnehmer mussten in Form einer Prä- und Postevaluation unter realitätsnahen Umständen im Herzkatheterlabor der Uniklinik Würzburg innerhalb von 30 Minuten eine perkutane Coronarintervention an einem pulsatilen Herzkreislaufmodell aus Silikon (CoroSim) eigenständig vornehmen. Dabei musste eine an einer Aufteilung lokalisierte hochgradige Stenose ohne Abgänge mit einer Länge von 10mm und einem Gefäßdurchmesser von 4mm eröffnet werden. Die Ergebnisse zeigten für die Präevaluation keine gruppenspezifischen Unterschiede. Nach dem Simulationstraining zeigte sich eine signifikante Verbesserung der Simulationsgruppe bei der Risikominimierung in Bezug auf Sicherheit bei der Anwendung des Führungskatheters, des Koronardrahts, des Ballon/Stents und bei der KM-Injektion, während sich die Kontrollgruppe in diesen Punkten nicht verbessern konnte. Die aktuelle Studie zeigt, dass Training an den Virtual-Reality-Simulatoren, als Ergänzung zur herkömmlichen Ausbildung, ein hohes Potential für die Optimierung von interventionellen Herzkathetereingriffen verfügt.
N2  - Annually more than 800.000 diagnostic procedures and 300.000 percutaneous coronary interventions are performed in Germany. The need of interventional cardiologists is growing continuously. The education is following the "appranticeship-model" which means that trainees arrange procedures with the guidance of an experienced teacher. But this way of education is exposed to several problems like personnel and financial restrictions as well as ethical criticism. The development of realistic virtual-reality-simulation-systems could be a possible solution for this dilemma. It provides repetitive, individual, riskfree training of standard and also of rare situations. In the following study the effect of virtual-reality-training has been analyzed in a randomised controlled trial at the university hospital of Wuerzburg. The study was performed with the two simulation systems CATHI and Immersion and 33 participants, who who have been beginners in interventional cardiology. 16 cardiologists were given 8 hours of intensive training at both simulation systems (=simulation-group). 17 participants representated the conventional education without receiving simulation-training (=control-group). All particpants completed an pre- and postevaluation. At the beginning no differences between the groups could be documentated. After the virtual-reality-training the simulation-group could significantly improve the risk awareness in catheter-/ balloon- and stent-handling during a percutaneous coronarintervention. The results prove that virtual-reality-simulation is a valuable tool to improve risk awareness in interventional cardiology in addition to the conventional education.
KW  - Virtuelle Realitaet
KW  - Simulation
KW  - Kardiologie
KW  - Herzkatheter
KW  - virtual-reality
KW  - simulation
KW  - cardiology
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72654
ER  - 
TY  - THES
A1  - Backs, Deborah
T1  - Kardiale und pulmonale Verlaufsparameter beim Multiplen Myelom vor und nach Induktionstherapie und Prävalenz der kardialen Amyloidose
T1  - Cardiac and pulmonary course parameters in multiple myeloma before and after induction therapy and prevalence of cardiac amyloidosis
N2  - Das Multiple Myelom stellt in Deutschland die zweithäufigste hämatologische Neoplasie dar. Im Rahmen der Induktionstherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation werden gehäuft kardiotoxische Substanzen eingesetzt; eine der schwerwiegendsten kardialen Nebenwirkung hierdurch ist die Chemotherapie-induzierte Herzinsuffizienz. In bis zu 10 % der Fälle ist das Multiple Myelom mit einer kardialen Amyloidose (AL-Amyloidose) assoziiert. Deren klinischen Symptomatik kann gehäuft ebenfalls mit Zeichen der Herzinsuffizienz einhergehen. Die Echokardiographie stellt für die Diagnostik der Herzinsuffizienz den Goldstandard dar. 

Ziel dieser retrospektiven Kohortenstudie (AmcorRetro-Studie) war es durch den Vergleich der echokardiographischen Parameter vor/nach Induktionstherapie mögliche kardiotoxische Effekte und prognostischer Relevanz während der Therapie zu bestimmen. Des Weiteren erfolgte die Evaluation der Prävalenz der kardialen Amyloidose. In einer weiteren Analyse erfolgte pulmonaler Parameter mittels Lungenfunktionsdiagnostik während des Therapieverlaufes. Initial waren 325 Patienten, die im Rahmen der Therapie des Multiplen Myeloms in den Jahren von 2004 bis 2011 mindestens einmal an der Universitätsklinik Würzburg autolog stammzelltransplantiert wurden, eingeschlossen. In der hier vorliegenden Arbeit mit dem Schwerpunkt der echokardiographischen Endpunkte befinden sich 100 Patienten in der Kohorte, bei denen mindestens zwei serielle Echokardiographien (vor und nach Induktion) vorlagen. 

In der Analyse der echokardiographischen Parameter (Follow-up im Median 13 Monaten) konnte eine signifikante Reduktion der linken Vorhofparameter nachgewiesen werden (LADs: -1,5 mm, p = 0,009; Septumdicke: - 1 mm, p = 0,001). Es gab keine signifikanten Einflüsse auf die linksventrikuläre Pumpfunktion (vor/nach der Therapie ≥ 55%, p = 0,24), allerdings entwickelten drei Patienten eine Abnahme der systolischen Funktion < 50 % (p = 0,08). Im Gegensatz dazu zeigte sich eine signifikante Zunahme der diastolischen Dysfunktion um 16,5 % (p = 0,002). In der univariaten Cox-Regressionsanalyse war eine höhere systolische Pumpfunktion mit einem signifikanten Überleben assoziiert (HR= 0,89; p = 0,05). 
In unser Kohorte hatten sieben Patienten (N = 7/100) vor Induktion den histologischen Nachweis einer Amyloidose (Prävalenz 7 %), in zwei Fällen mit kardialer Beteiligung (N= 2/100). 
Im Vergleich der Lungenfunktionsdiagnostik (vor/nach Induktion) zeigte sich eine signifikante Zunahme des Residualvolumens (p = 0,04). In der univariaten Cox- Regressionsanalyse war eine hohe Vitalkapazität sowie hohe Einsekundenkapazität mit einem signifikanten Überlebensvorteil assoziiert. Dieser Trend zeigte sich ebenfalls auch nach trivariater Adjustierung für Alter und Geschlecht (VC in %: HR= 1,0; p= 0,03 und FEV1 in %: HR= 1,0; p = 0,07). 

Die Studie konnte mit der hier nachgewiesenen Prävalenz von 7 % bestätigen, dass die kardiale Amyloidose eine seltene Folgeerkrankung des Multiplen Myeloms ist. Die Stammzell-transplantation hat sowohl positive (Reduktion LADs, Septumdicke) als auch negative Auswirkungen (Anstieg diastolische Dysfunktion, im Trend Zunahme der Patienten mit eingeschränkter systolischer Funktion) auf die kardiale Funktion. Die systolische Funktion war als einziges prognoserelevant. Unter der Chemotherapie konnte eine Zunahme des Residualvolumens und somit eine direkte Lungenschädigung beobachtet werden.
N2  - Multiple myeloma is the second most common haematological neoplasia in Germany. In therapy (induction therapy with autologous stem cell transplantation), cardiotoxic substances are frequently used; one of the most serious cardiac side effects is chemotherapy-induced heart failure. In up to 10 % of cases, multiple myeloma is associated with cardiac amyloidosis (AL amyloidosis). The clinical symptoms of multiple myeloma can also often be accompanied by signs of heart failure. Echocardiography is the gold standard for the diagnosis of heart failure. 

The aim of this retrospective cohort study (AmcorRetro study) was to determine possible cardiotoxic effects and prognostic relevance during therapy by comparing echocardiographic parameters before/after induction. In addition, the prevalence of cardiac amyloidosis was evaluated. In a further analysis, lung function diagnostics before and after induction therapy were used to check whether changes in lung function parameters occur during therapy. 

Initially, 325 patients who underwent at least one autologous stem cell transplant at the University Hospital of Würzburg in the years 2004 to 2011 were included in the treatment of multiple myeloma. In this study, which focuses on echocardiographic endpoints, 100 patients were included in the cohort with at least two serial echocardiographies (before and after induction). 

The analysis of the echocardiographic parameters (follow-up median 13 months) showed a significant reduction of the left atrial parameters (LADs: -1.5 mm, p = 0.009; septum thickness: - 1 mm, p = 0.001). There were no significant influences on left ventricular pump function (before/after therapy ≥ 55%, p = 0.24), however three patients developed a decrease of systolic function < 50% (p = 0.08). In contrast, diastolic dysfunction increased significantly by 16.5% (p = 0.002). In the univariate Cox regression analysis, a higher systolic pump function was associated with significant survival (HR= 0.89; p = 0.05). 
In our cohort seven patients (N = 7/100) had histological evidence of amyloidosis (prevalence 7 %) before induction, in two cases with cardiac involvement (N = 2/100). 
A comparison of lung function diagnostics (before/after induction) showed a significant increase in residual volume (by 0.2 L, p = 0.04). In the univariate Cox regression analysis a high vital capacity and a high one-second capacity were associated with a significant survival advantage. This trend was also observed after trivariate adjustment for age and sex (VC in %: HR= 1.0; p= 0.03 and FEV1 in %: HR= 1.0; p = 0.07). 

With the prevalence of 7 % demonstrated here, the study was able to confirm that cardiac amyloidosis is a rare secondary disease of multiple myeloma. Stem cell transplantation has both positive (reduction in LADs, septum thickness) and negative effects (increase in diastolic dysfunction, and in the trend also increase in patients with impaired systolic function) on cardiac function. Of the echocardiographic parameters, only LVEF was prognostically relevant. During chemotherapy, an increase in residual volume and thus direct lung damage could be observed.
KW  - Amyloidose
KW  - kardiale Amyloidose
KW  - Echokardiographie
KW  - Lungenfunktionsdiagnostik
KW  - Multiples Myelom
KW  - Transthorakale Echokardiographie
KW  - Lungenfunktionsprüfung
Y1  - 2019
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-185442
ER  -