TY - THES A1 - Albrecht, Jacqueline T1 - Auswirkungen der Herzinsuffizienz und ihrer Komorbiditäten Hypertonie und Diabetes mellitus auf Morphologie und Histologie des Hippocampus am Mausmodell T1 - Effects of heart failure and its comorbidities hypertension and diabetes mellitus on morphology and histology of the hippocampus in the mouse model N2 - In dieser Arbeit wurden die Auswirkungen der Herzinsuffizienz und ihrer Komorbiditäten Hypertonie und Diabetes mellitus auf Morphologie und Histologie des Hippocampus am Mausmodell untersucht. N2 - In this paper we studied the effects of heart failure and its comorbidities hypertension and diabetes mellitus on morphology and histology of the hippocampus in the mouse model. KW - Herzinsuffizienz KW - Hypertonie KW - Diabetes mellitus KW - Hippocampus KW - Depression KW - Kognition KW - Angststörung Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-352568 ER - TY - THES A1 - Arquint, Flurina T1 - Einfluss der kardialen Biomarker N-terminales pro Brain natriuretisches Peptid und kardiales Troponin T auf plötzlichen Herztod, Schlaganfall, Myokardinfarkt und Gesamtmortalität bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 an der Hämodialyse T1 - Effect of the cardial markers N-terminal-pro-B-type-natriuretic-peptide and Troponin T on the risk of sudden death, stroke, myocardial infarction, and all-cause mortality in type 2 diabetic patients on hemodialysis N2 - In dieser post-hoc Analyse der Deutschen Diabetes und Dialyse Studie wurde der Einfluss von NT-proBNP und Troponin T auf plötzlichen Herztod, Schlaganfall, Myokardinfarkt und die Gesamtmortalität während vierjähriger Studiendauer bei 1255 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 an der Hämodialyse analysiert. Des Weiteren wurde die Bedeutung einer longitudinalen Messung der Biomarker nach 6 Monaten auf die Endpunkte untersucht. Patienten mit dem höchsten NT-proBNP respektive Troponin T wiesen die größte Ereignisrate für plötzlichen Herztod, Schlaganfall und die Gesamtmortalität auf. In der multivariaten Regressionsanalyse waren sowohl NT-proBNP als auch Troponin T jeweils starke unabhängige Prädiktoren für plötzlichen Herztod, Schlaganfall und die Gesamtmortalität. Eine Assoziation von NT-proBNP mit dem Auftreten von Myokardinfarkten wurde nicht gesehen. Nicht nur ein hoher Ausgangswert der Biomarker, sondern auch eine Zunahme von NT-proBNP und Troponin T nach 6 Monaten waren assoziiert mit einer schlechteren Langzeitprognose N2 - This post-hoc analysis of the German Diabetes and Dialysis study examined the effect of baseline and change from baseline after 6 months of NT-proBNP and Troponin T on sudden death, stroke, myocardial infarction, and all-cause mortality in 1255 hemodialysis patients with type 2 diabetes mellitus with a median follow up of 4 years. Patients with increasing baseline NT-proBNP and Troponin T exhibited a higher risk of sudden death, stroke, and all-cause mortality. In multivariate regression analysis both, NT-proBNP and Troponin T, were independent predictors of sudden death, stroke, and all-cause mortality. Neither baseline nor change in NT-proBNP was significantly associated with myocardial infarction. Increased longitudinal levels of NT-proBNP and Troponin T during follow up were associated with higher risks of adverse cardiovascular outcomes and death. KW - Brain natriuretic Peptide KW - Troponin KW - Hämodialyse KW - Diabetes mellitus KW - Sterblichkeit KW - kardiovaskuläre Ereignisse KW - serielle Messungen KW - NT-proBNP KW - Troponin KW - hemodialysis KW - diabetes mellitus KW - mortality Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75274 ER - TY - THES A1 - Attinger, Hannah Marie T1 - Bedeutung der nukleären Lokalisationssequenz (NLS) des Proteins p8 für die Kerntranslokation und seine Proliferation induzierende Wirkung T1 - The role of the nuclear localisation sequence (NLS) of the protein p8 concerning nuclear translocation and its proliferation inducing effect N2 - p8 ist ein erstmals im Zusammenhang mit akuter Pankreatitis beschriebenes Protein, das im exokrinen und endokrinen Pankreas mit vermehrtem Zellwachstum assoziiert ist. Bei der Analyse seiner Primärstruktur wurde ein speziesübergreifend hoch konservierter Abschnitt, eine sogenannte NLS, ausgemacht, der HMG-Y/I-Proteinen ähnelt. Da HMG-Proteine oft als Transkriptionsfaktoren wirken, wurde die Hypothese formuliert, auch p8 sei ein HMG-Y/I-Protein und wirke als Transkriptionsfaktor im Nukleus. Um die Bedeutung der rp8-NLS näher zu charakterisieren, wurde in INS-1 beta-Zellen ein rp8(NLS-)-EGFP Fusionsprotein ektopisch exprimiert, um dessen subzelluläre Lokalisation zu untersuchen. Es zeigte sich, ähnlich wie bei Kontrollzellen mit ektoper Expression von EGFP allein, eine gleichmäßige Verteilung von rp8(NLS-)-EGFP zwischen Zytoplasma und Nukleus. Da rp8(NLS-) trotz fehlender NLS dennoch in den Kern translozieren kann, scheint die NLS für diesen Vorgang nicht essentiell zu sein. Diese Annahme wird gestützt durch die Beobachtung, dass einzeln exprimiertes rp8(NLS-) seine Proliferation induzierende Wirkung nicht verliert. In Zellzählungsexperimenten zeigte sich, dass ein rp8- bzw. p8(NLS-)-EGFP Fusionsprotein keinen proliferationsfördernden Einfluss in INS-1 und hMSC-TERT Zellen hat. Bei ektoper Expression von rp8 bzw. rp8(NLS-) und hrGFP als Einzelproteine konnte jedoch eine zwischen beiden rp8-Varianten ähnliche und insgesamt signifikante Stimulation der Zellvermehrung beobachtet werden. Dies belegt, dass die Fusion von rp8 an EGFP dessen biologische Funktion inhibiert, während die Deletion der NLS keinen Einfluß darauf hat. Da der proliferative Stimulus von p8 in menschlichen hMSC-TERT Zellen unabhängig von der Herkunft von p8 aus Ratte oder Mensch ist, scheint p8 bei Säugern hoch konserviert zu sein und speziesübergreifend zu wirken. Aus der hier vorgestellten Arbeit geht hervor, dass der molekulare Mechanismus, über den p8 glukoseabhängig proliferationsinduzierend in INS-1 beta-Zellen wirkt, nicht über die NLS vermittelt wird. Weitere Untersuchungen der Wirkungsweise von p8 auf molekularer Ebene könnten in Zukunft einen Ansatz zur in vitro-Generierung ausreichender Mengen an beta-Zellen zur Zelltherapie des Diabetes mellitus bilden. N2 - The protein p8 was first described as a proliferative factor in the exocrine and endocrine pancreas during an acute pancreatitis. An analysis of the amino acid sequence showed a highly conserved area with strong similarities to a nuclear localisation sequence (NLS) of HMG-Y/I proteins. These proteins act very often as transcription factors and therefore it was hypothesized that p8 also acts as transcription factor. In order to explore the functionality of the rat p8 NLS sequence, an rp8(NLS-)-EGFP fusion protein was transfected into INS1 beta cells and the sub cellular localisation of the protein analyzed. This experiment showed an equal distribution of the fusion protein between nucleus and cytoplasm as it was also observed for control cells which were only transfected with EGFP. It seems that the NLS sequence is not essential for the translocation of rp8 to the nucleus. This is also supported by the observation that rp8(NLS-) still has its proliferative function. Cell counting experiments showed that rp8 and rp8(NLS-)-EGFP fusion proteins had no proliferative effect in INS-1 or hMSC-TERT cells whereas the expression of rp8 and rp8(NLS-) as single proteins caused a significant proliferation augmentation. This led to the conclusion that the fusion protein of p8 and EGFP has lost its biological function whereas the NLS is not essential for the function of p8 as a single protein. The independence of the proliferative effect in hMSC-TERT cells from rat or human p8 may indicate a highly conserved role for p8 in mammals. This work showed that the proliferative effect of p8 in glucose stimulated INS-1 beta cells is independent of its supposed nuclear localisation sequence. The molecular mechanisms of p8 function has still to be revealed by further experiments but once elucidated it may lead to in-vitro generation of beta cells for a cell therapy of diabetes mellitus. KW - Diabetes mellitus KW - Proliferation KW - Transkriptionsfaktor KW - Kernproteine KW - Protein p8 KW - subzelluläre Lokalisation KW - nukleäre Lokalisationssequenz KW - beta-Zellproliferation KW - protein p8 KW - subcellular localisation KW - nuclear localisation sequence KW - proliferation of beta-cells Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-47534 ER - TY - THES A1 - Breuer, Susanne T1 - Etablierung des Modells "Ratte-anti-Schwein" zur xenogenen Transplantation mikroverkapselter Langerhans-Inseln T1 - x N2 - Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Etablierung des Modells „Ratte-anti-Schwein“ zur xenogenen Transplantation mikroverkapselter Langerhans-Inseln. Funktionelle und histologische Analysen geben Auskunft über das Schicksal der Inselzell-Transplantate in den diabetischen Ratten. Isolierung, Kultivierung und die Mikroverkapselung der porzinen Langerhans-Inseln mit hochreinen Alginaten erfolgen in der eigenen Arbeitsgruppe. 8-12 Wochen alte, männliche Wistar Ratten wurden mittels Streptozotozin (STZ) diabetisiert und erhielten mikroverkapselte porzine Langerhans-Inseln unter die linke Nierenkapsel und intraperitoneal. Weder vor noch nach Transplantation erfolgte eine medikamentöse Immunsuppression. Zur Beurteilung des metabolischen Verlaufes wurden nach Transplantation regelmässig Blutzuckerwerte und Gewicht bei den Empfängertieren bestimmt. Zusätzlich erfolgte der orale Glukose-Toleranztest. Zur histologischen und immunhistochemischen Beurteilung wurden Leber, Pankreas, beide Nieren, Magen, Dünndarm, Dickdarm, Omentum, Mesenterium, sowie intra-peritoneal verbliebene Mikrokapseln explantiert. Folgende Ergebnisse wurden erzielt: 1.In-Vitro-Funktionsanalysen porziner Langerhans Inseln zeigten, dass diese nach Glukose-Stimulation Insulin reguliert freisetzen. Eine Langzeitkultur der Inseln wirkt sich nachteilig auf die Inselfunktion aus. Durch Zugabe von Nicotinamid zum Kulturmedium kann die Inselfunktion restauriert und somit eine Verbesserung der Inselvitalität erzielt werden. Nach der Isolierung der porzinen Langerhans-Inseln erfolgte deren 1-2 tägige Kultivierung unter sterilen Bedingungen und unter Zusatz von Nicotinamid zum Kulturmedium. Sodann wurden die porzinen Langerhans-Inseln mit hochreinem Barium-Alginat mikro-verkapselt und erneut für 24 Stunden steril in selbigem Medium kultiviert. Kurz vor der Transplantation wurde eine weitere Vitalitätsprüfung der mikroverkapselten Langerhans-Inseln durchgeführt. So wurde gewährleistet, dass nur ausreichend vitale Transplantate übertragen wurden. 2.Um die Sicherheit der STZ-Behandlung zur Diabetesinduktion einschätzen zu können, wurde eine Kontrollgruppe von Wistar Ratten mit STZ behandelt und sodann deren Blutzucker- und Gewichtsverläufe über mehrere Tage, in einem Fall sogar bis zu 75 Tagen dokumentiert. Bei keinem Tier kam es zu einer spontanen Normalisierung der Blutzucker- und Gewichtswerte. Mittels immunhistochemischer Insulinfärbung am Pankreas dieser Tiere wurden keine restliche Insulin-positive Zellen identifiziert. Damit war sichergestellt, dass STZ einen stabilen Diabetes induziert. 3.Die Transplantation mikroverkapselter Langerhans-Inseln führte bei Empfängertieren zu Normoglykämien unterschiedlicher Dauer. Bereits 24 Stunden nach erfolgreicher Trans-plantation zeigten die Empfängertiere in der Regel physiologische Blutzuckerwerte. Die typischen Symptome des Diabetes mellitus, wie Polyurie und Polydipsie wurden nicht mehr beobachtet und es konnte in der folgenden Zeit eine deutliche Gewichtszunahme verzeichnet werden. Bei einigen Empfängertieren kam es nach Transplantation der mikroverkapselten Langerhans-Inseln nicht zur Normoglykämie. Drei Gruppen kristallisierten sich heraus: (a) Empfängertiere mit primärer Non-Funktion des Transplantates, (b) Em-fängertiere mit Transplantat-Kurzzeitfunktion (Transplantat-Funktion bis zu 20 Tagen) und (c) Empfängertiere mit Transplantat-Langzeitfunktion (Transplantat-Funktion mehr als 20 Tage und bis zu mehr als 500 Tagen). Im Vergleich dazu wurden auch Wistar Ratten mit unverkapselten porzinen Langerhans-Inseln transplantiert. Hier zeigte sich stets eine fehlende bzw. nur wenige Tage andauernde Transplantatfunktion. Bei erfolgreich transplantierten Empfängertieren mündete die orale Glukosebelastung in einer physiologischen Blutzuckerregulation. Diese unterschied sich nicht von jener gesunder Kontrolltiere. 4.Nach dem Versagen der Transplantatfunktion erfolgten Organentnahmen und makroskopische Inspektionen: Sie zeigten die Unversehrtheit der abdominellen Organe und die Unversehrtheit der transplantierten Mikrokapseln. Die Mikrokapseln waren in nahezu allen Fällen stark kapillarisiert. Die histologischen Untersuchungen der explantierten Mikro-kapseln zeigten unterschiedlich stark ausgeprägte Fibrosierungen der Mikrokapseln, sowie Infiltrationen von CD4+ und CD8+ T-Zellen, Makrophagen, Granulozyten, NK-Zellen und Fibroblasten im interkapsulären Spalt. Insulinfärbungen der Pankreata der Empfängertiere zeigten nur wenige bzw. keine Insulin-positiven Zellen, was einerseits die zuverlässige Wirkung des STZ bestätigt, andererseits für die Wirkung des transplantierten Gewebes spricht. 5.Die Implantation leerer Alginat-Mikrokapseln für bis zu 250 Tage und deren anschliessende histologische Untersuchung zeigte, dass hier keine Fibrosierungen und nur ein ge-ringer Besatz mit Empfängerzellen stattfindet – im Gegensatz zu Mirokapseln, die porzine Langerhans-Inseln enthalten. Damit konnte gezeigt werden, dass das Kapselmaterial per se biokompatibel ist. Die Transplantation von Langerhans-Inseln stellt eine attraktive Möglichkeit der Therapie des Typ I Diabetes mellitus dar. Durch Mikoverkapselung des Gewebes kann dieses vom Emp-fänger-Immunsystem abgeschirmt werden und so kann auf die herkömmliche Immunsuppressiva nach Transplantation verzichtet werden. Die xenogene Transplantation von Langerhans-Inseln des Schweins bietet zudem die Möglichkeit, den gravierenden Mangel an menschlichen Spenderorganen zu überwinden. Die verbesserte Isolierung der porzinen Inseln ist ein wesent-licher Beitrag zu diesem Transplantations-Konzept. Im experimentellen Rattenmodell konnte gezeigt werden, dass nach Transplantation mikroverkapselter porziner Langerhans-Inseln eine dauerhafte Normalisierung der Blutzuckerwerte möglich ist. Weitere Untersuchungen müssen nun dazu beitragen, die Transplantation der xenogenen Langerhans-Inseln noch effizienter zu machen, damit sich dieses Verfahren in Zukunft zu einer leicht zu handhabenden und sicheren Therapieoption für Typ I Diabetiker entwickeln kann. KW - Xenotransplantation KW - Mikroverkapselung KW - Langerhans-Inseln KW - Diabetes mellitus KW - x Y1 - 2004 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-14027 ER - TY - THES A1 - Bury, Daniel T1 - Die Prävalenz von Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischen Vorstufen bei Patienten mit bipolarer affektiver Störung T1 - The prevalence of type 2 diabetes mellitus and prediabetes in patients with bipolar disorder N2 - Die BiDi-Studie untersuchte die Prävalenz von Diabetes mellitus Typ 2 (T2D) und diabetischen Vorstufen (Prädiabetes) bei Patienten mit bipolarer affektiver Störung. Hierzu wurde ein oraler Glukosetoleranztest (oGTT) durchgeführt. Basierend auf Vorstudien, gingen wir von einer bis zu 3-fach erhöhten T2D-Prävalenz bei bipolarer affektiver Störung aus. Die bipolaren Patienten (n = 85) wurden aus den Ambulanzen der Universitätskrankenhäuser in Würzburg und Dresden rekrutiert. Die Probanden waren affektiv euthym und seit mindestens 2 Monaten mit unveränderter Medikation (bezüglich Wirkstoff und Dosierung) eingestellt. Die Prävalenz des T2D lag bei 7 % (n = 6). Die Kriterien für Prädiabetes erfüllten 33 % (n = 28) der Probanden. Im Vergleich mit einer im Verhältnis 1:10 alters-, geschlechts- und BMI-adjustierten Kontrollgruppe (SHIP-Trend) ergab sich kein Hinweis auf ein erhöhtes T2D-Risiko bei bipolaren Patienten. Die Prävalenz diabetischer Vorstufen lag in der BiDi-Gruppe sogar signifikant niedriger als in der SHIP-Trend-Kontrollgruppe. Die Ergebnisse stehen im Widerspruch zur Hypothese einer erhöhten T2D-Prävalenz bei bipolarer affektiver Störung, die auf epidemiologischen Studien ohne BMI-Adjustierung der Kontrollgruppen basierte. Demnach scheint der übergewichtige BMI bei bipolaren Patienten der wesentliche Faktor zu sein, der die erhöhte T2D-Prävalenz bedingt. In der BiDi-Studie konnte der übergewichtige BMI (29,15 kg/m²) am ehesten durch eine Vielzahl gleichzeitig verordneter und mit dem Risiko einer Gewichtszunahme einhergehender Psychopharmaka erklärt werden. T2D/Prädiabetes war innerhalb des bipolaren Kollektivs signifikant mit höherem Alter, höherem BMI, größerem Bauchumfang und höherem Summenscore im FINDRISK-Fragebogen assoziiert. N2 - The BiDi-Study assessed the prevalence of type 2 diabetes mellitus (T2D) and prediabetes among patients with bipolar disorder. 85 euthymic outpatients with bipolar disorder from two university hospitals in Germany (Wuerzburg and Dresden) underwent an oral glucose tolerance test, laboratory screening and clinical measurements. T2D was found in 7 % of the patients, prediabetic abnormalities in 33 %. The group of patients with T2D or prediabetes was significantly older, had higher BMI, a larger waist circumference and a higher FINDRISC score. Compared to age, sex and BMI matched controls from the SHIP-Trend study, no increased prevalence of T2D was found among our sample of patients with bipolar disorder. The healthy controls showed a significantly higher prevalence of prediabetes compared to the bipolar patients. Our findings stand in contrast to previous studies showing an increased prevalence of T2D in bipolar patients compared to age and sex matched controls. Hence, the increased BMI (29,15 kg/m²) seems to be the main contributing factor to the elevated risk of T2D among patients with bipolar disorder. KW - Manisch-depressive Krankheit KW - Diabetes mellitus KW - Bipolare affektive Störung KW - Diabetes Mellitus Typ 2 KW - Prädiabetes Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-167883 ER - TY - THES A1 - Fiedler, Stefanie T1 - Einfluss der Kurzzeittherapie mit dem Cannabinoid-1-Rezeptorantagonisten Rimonabant auf Thrombozytenaktivierung und proinflammatorische Chemokine bei Diabetes mellitus T1 - The influence of the cannabinoid receptor-1 antagonist rimonabant on platelet activation and pro-inflammatory chemokines in Zucker rats N2 - Nachdem sich in den verschiedenen Rio („Rimonabant in obesity“) -Studien bereits die Wirksamkeit des Cannabinoid-1-Rezeptorantagonisten Rimonabant durch Gewichtsreduktion und einer Verminderung des kardiovaskulären Risikos bei den untersuchten Patienten gezeigt hatte, stellte sich die Frage nach dem genauen Wirkprinzip. In unserer Arbeit konnten wir anhand von Versuchen an Ratten mit genetisch induzierter Glukosetoleranzstörung nachweisen, dass Rimonabant nicht nur eine Gewichtsreduktion, sondern auch eine Verbesserung des Lipidprofils bewirkt. Konkret fanden sich bei den behandelten Tieren nach zwei Wochen die atherogenetischen Triglyceride vermindert und das atheroprotektive HDL-Cholesterin im Vergleich zu den Kontrolltieren erhöht. Weiterhin konnten verminderte Mengen an Leukozyten, insbesondere der Neutrophilen und der Monozyten, als Zeugnis einer anti-inflammatorischen Wirkung nachgewiesen werden. Des Weiteren zeigte sich eine geminderte thrombozytäre Aktivität, verdeutlicht durch die reduzierte thrombozytäre Aktivierbarkeit durch Thrombin und die abgeschwächte Adhäsion an Fibrinogen-beschichteten Membranen. Auch lies sich eine Zunahme der VASP-Phosphorylierung als Marker einer gesteigerten Thrombozyten-Inhibition erkennen. Keine signifikanten Wirkungen fanden sich dagegen hinsichtlich des Blutglukosespiegels, des Gesamtcholesterins, der Gesamtzahl der Thrombozyten, und der pro-atherosklerotisch wirkenden Chemokine MCP-1 und RANTES. Schlussfolgernd lässt sich sagen, dass der selektive Cannabinoid-1-Rezeptorantagonist Rimonabant einen viel versprechenden Ansatzpunkt in der Behandlung von übergewichtigen Patienten mit Diabetes mellitus darstellt. Durch die Verbesserung des Lipidprofils, die anti-inflammatorische Wirkung und durch die reduzierte Thrombozytenaktivität, trägt es maßgeblich dazu bei, das kardiovaskuläre Risiko bei dieser Patientengruppe zu senken. N2 - We investigated the effect of rimonabant, an cannabinoid receptor-1 antagonist, on inflammation and enhanced platelet activity in type 2 diabetic zucker rats, an experimental model of impaired glucose tolerance and the metabolic syndrome. Rimonabant was fed for 2 weeks to 3-month-old male obese zucker rats. We found, that rimonabant slowed weight gain in in rats with the metabolic syndrome and neutrophiles and monocytes were lowered by rimonabant. Platelet-bound-fibrinogen was also reduced by rimonabant. Platelets from obese rats were more sensitive to thrombin-induced aggregation and adhesion to fibrinogen, wich were both attenuated by rimonabnt theraby. But rimonabant shows no effect on the pro-inflammatory chemokines RANTES and MCP-1. In conclusion, rimonabant demonstrates positive modulation of circulating neutrophil and monocyte numbers and reduces platelet activation, wich may potentially contribute to a reduction of cardiovascular risk. KW - Thrombozyten KW - Diabetes mellitus KW - Chemokine KW - Rimonabant KW - Cannabionoid-1-Rezeptorantagonist KW - rimonabant KW - cannabinoid receptor-1 antagonist Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-54621 ER - TY - THES A1 - Fischer, Martina T1 - Erythropoietin-Resistenz bei Dialysepatienten T1 - Erythropoietin resistance in dialysis patients N2 - Hintergrund Sowohl die Anzahl der Patienten, die an Diabetes mellitus Typ II erkrankten als auch die Zahl der Patienten, die sich einer Dialysetherapie unterziehen mussten, stiegen in den letzten Jahren stetig an. Im Vergleich zur Normalbe-völkerung ist die Mortalität bei Dialysepatienten um ein Vielfaches erhöht. Da mit dem Verlust der Nierenfunktion nicht nur die exkretorischen sondern auch die inkretorischen Aufgaben der Nieren, wie beispielsweise die Ausschüttung des Hormons Erythropoie-tin, nicht mehr geleistet werden können, sind diese Patienten auf eine Substitution angewiesen. Einige Dialyse-Patienten benötigen allerdings überdurchschnittlich viel Erythropoietin um den Ziel Hb-Wert zu erreichen und zu halten. Man spricht hier von EPO-Resistenz. Zwei kleine observationelle Studien haben im letzten Jahr suggeriert, dass die Gabe von Atorvastatin eine Verbesserung der EPO Resistenz bewirken könnte. Auch ein Zusam-menhang des erreichten Hämoglobinwertes und Inflammation mit einer EPO Resistenz wurde diskutiert10,11 Diese Studien waren allerdings weder verblindet noch an einem ausreichend großen Patienten-Klientel getestet. Das Ziel der vorliegenden Untersuchung lag daher darin, den Einfluss von Statinen auf die EPO-Resistenz in einer großen ran-domisierten Studie zu untersuchen. Des Weiteren wurden Zusammenhänge von EPO-Resistenz mit klinischen Parametern und Endpunkten evaluiert. Methoden Den Untersuchungen lagen die Daten der 4D-Studie („Die Deutsche Diabetes Dialyse Studie“), einer multizentrischen, randomisierten, prospektiven Doppelblind-Studie mit 1255 an Diabetes mellitus erkrankten Dialysepatienten zu Grunde. Die Patienten wur-den in dieser Studie randomisiert, entweder 20 mg Atorvastatin pro Tag oder das ent-sprechende Placebo über einen mittleren Beobachtungszeitraum von 4 Jahren zu erhalten. 10 Alle Patienten wurden weniger als 2 Jahre dialysiert und waren im Alter zwischen 18 und 80 Jahren alt. Nach einer Anlaufperiode von 4 Wochen erfolgte die Randomisierung: 619 Studienteilnehmer wurden auf Atorvastatin- und 636 auf Placebo randomisiert. Der primäre Endpunkt der 4D-Studie bestand aus Tod aufgrund kardialer Ursa-chen, tödlichem oder nicht tödlichem Schlaganfall und nicht tödlichem Myokardinfarkt. Die sekundären Endpunkte waren definiert als Tod durch spezifische kardiale und zerebrovaskuläre Ereignisse, sowie Tod infolge anderer Ursachen. In regelmäßigen Abständen wurden die Teilnehmer unter Anderem auf Komedikation, Körpergewicht, Blutdruck, Puls und diverse hämatologische und biochemische Laborparameter untersucht. Im Speziellen wurde getestet, ob eine Wirkung von Atorvastatin 20 mg auf die EPO Resistenz bei Dialysepatienten mit Diabetes mellitus besteht. Dafür wurden die durch-schnittlichen Hämoglobinwerte, die mittlere EPO-Dosis und der mittlere EPO Resistenz Index für beide Patienten Gruppen über den gesamten Beobachtungszeitraum der Studie dokumentiert und miteinander verglichen. Weiterhin waren die Zusammenhänge zwischen EPO Dosis in Kombination mit Hb-Wert bezogen auf die Gesamtmortalität, kardiovaskuläre Ereignisse, plötzlichem Herztod, Schlaganfall und Myokardinfarkt ein Hauptpunkt der Analyse. Des Weiteren wurde die Assoziation von Hb-Variabilität zu den klinischen Endpunkten und die Beziehung zwischen Inflammation und EPO- Resis-tenz in der 4D-Studie evaluiert. Ergebnisse Obwohl eine deutliche Senkung der Lipidparameter durch Atorvastatin auch in dieser Studie nachgewiesen werden konnte (Atorvastatin-Gruppe von 121 mg/dl auf 72 mg/dl in vier Wochen, Placebo-Gruppe weitgehend unverändert), zeigte sich in der Primärstu-die keine signifikante Reduktion des primären Endpunktes. In den speziellen Analysen zur EPO Resistenz in der vorliegenden Arbeit konnte im Rahmen einer Post-hoc Auswertung der 4D Studiendaten gezeigt werden, dass Statine die EPO Resistenz, sowie EPO-Dosis und Hb-Wert von Dialysepatienten nicht signifikant beeinflussen. In der Atorvastatin-Behandlungsgruppe war gegenüber der Placebo-Gruppe keine Verbesserung dieser 3 Parameter während der 4 jährigen Beobachtungszeit zu verzeichnen. Hohe EPO Dosierungen, insbesondere in Zusammenhang mit nied-rigem Hb waren mit erhöhter Mortalität, kardiovaskulären Endpunkten und plötzlichem Herztod assoziiert. Die EPO-Resistenz, repräsentiert durch den EPO-Resistenz-Index ging mit erhöhten Inflammationswerten einher. Die Hämoglobin-Variabilität über ein Jahr zeigte in unserer Studie allerdings keinen Einfluss auf klinische Endpunkte. Schlussfolgerung Es gilt wissenschaftliche Arbeiten mit kleinen Fallzahlen und observationellem Charak-ter durch randomisierte große Studien kritisch zu beurteilen. Die erhöhte Mortalität und die gesteigerte Rate kardialer Ereignisse und Schlaganfälle bei EPO resistenten Patienten geben Anlass zu erhöhter Vorsicht bei der Gabe hoher EPO-Dosen an Dialysepatienten. Statine üben keinen beweisbaren klinisch bedeutsa-men günstigen Effekt auf die EPO-Resistenz bei diesen Patienten aus. Angesichts des Zusammenhanges zwischen EPO-Resistenz und Inflammation ist der antiinflammatorische Beitrag von Statinen -gemessen an anderen EPO-Resistenz bedingenden Faktoren- möglicherweise relativ zu klein, um sich klinisch bemerkbar zu machen. Weitere Studien zur Erforschung von Risikofaktoren für eine EPO-Resistenz sind daher zwingend notwendig, um weitere Zusammenhänge beleuchten und neue Therapiestrategien etablieren zu können. N2 - Atorvastatin does not improve erythropoietin resistance in hemodialysis patients: results from the 4D study ABSTRACT Background: Statins have been suggested to improve erythropoietin resistance in dialysis patients, but data from randomized clinical studies are missing. Furthermore, little is known about the impact of erythropoietin resistance status on specific cardiovascular outcomes in dialysis patients. Methods: We conducted a post-hoc analysis of the German Diabetes and Dialysis Study (4D Study), a multicenter, randomized, double blind prospective study of 1255 patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. Patients were randomly assigned to receive 20mg atorvastatin per day or matching placebo. Erythropoietin resistance status was evaluated every 6 months during a median follow-up of 4 years. By Cox regression analyses, we furthermore determined hazard ratios (HR) for pre-specified, adjudicated endpoints according to baseline erythropoietin resistance status and hemoglobin variability: sudden death (n=160), myocardial infarction (MI, n=200), stroke (n=103), cardiovascular events (CVE; n=469), and all-cause mortality (n=617). Results: Patients had a mean age of 66±8 years (54% male). No differences in hemoglobin, erythropoietin dose requirements, or erythropoietin resistance index were found between the atorvastatin- and the placebo-treated groups for any of the time points analysed during follow-up. Erythropoietin resistance was associated with inflammation, and meaningfully affected adverse outcomes: Patients with Epo doses > 100 IU/week/kg necessary for a sufficient hemoglobin level of 11 g/dl had an adjusted 2.5 fold increased risk of stroke. Similarly, these patients experienced significant, ≥70% higher rates of sudden death, combined cardiovascular events and mortality, while the risk of myocardial infarction was not affected. Higher hemoglobin variability did not increase adverse outcomes in the present analysis. Conclusions: This study in the 4D randomised controlled trial did not suggest any effect of atorvastatin in improving responsiveness to EPO therapy in maintenance hemodialysis patients. Resistance to erythropoietin was strongly associated with stroke, sudden death, combined cardiovascular events and mortality. Further studies are needed to reduce erythropoietin resistance in hemodialysis patients. INTRODUCTION Despite an increase in the use of erythropoietin over the last decade, a substantial proportion of patients with chronic kidney disease (CKD) fail to achieve hemoglobin targets as recommended by the international guidelines (1,2). In this setting, the term epo-resistance is used to define the patients who fail to attain the target Hb despite a higher than usual dose of erythropoietin, or who continuously need a higher dose to maintain it. Approximately 10% of patients with CKD would fulfil this definition, but the true incidence of Epo hyporesponsiveness is not precisely known. The excessive administration of Epo in hyporensponsive patients poses an enormous burden on the social communities. It is accompanied by very high costs requiring large budgets, and competing with other patients needs. Most importantly, Epo resistance has been shown to be associated with an increased mortality (3). Therefore, it is important to reduce Epo resistance, with the potential to improve patient outcomes and support social healthcare systems. Chronic kidney disease, and in particular end-stage renal disease (ESRD) has been recognized as an inflammatory state with increased levels of CRP, IL-6 and TNF alfa. Evidence suggests that the inflammatory state increases the resistance to erythropoietin. Important mechanisms involved may be that cytokines could directly inhibit erythropoiesis and promote apoptosis of erythroid precursors (4-7), decrease iron availability for erythropoiesis and upregulate hepcidine. Likewise, statins have been suggested to decrease or attenuate inflammation in ESRD patients, and potentially reduce Epo resistance (8,9). However, the latter studies were small and uncontrolled, and the anti-inflammatory effect of statins did not translate into an improvement of survival in randomized trials (10,11). In this context, there has furthermore been much discussion and controversy about the impact of target haemoglobin and Epo responsiveness on cardiovascular events and survival in dialysis patients. The effect of statins on Epo resistance remains largely unclear, as the role of Epo resistance and target hemoglobin for the different components of cardiovascular events and survival in these patients. Hence, we conducted a post-hoc analysis of the 4D study, a randomized controlled trial to evaluate the effect of cholesterol lowering therapy in 1255 dialysis patients with type 2 diabetes mellitus. Our primary aim was to investigate the effect of atorvastatin 20mg od on ESA responsiveness in the patients receiving ESA therapy. Second, we hypothesized an association between ESA responsiveness and inflammation in dialysis patients. Finally, we assessed the effect of ESA responsiveness on sudden cardiac death, stroke, myocardial infarction, combined cardiovascular events and mortality, as the effect of haemoglobin variability on these endpoints. Statistical Analysis Patient characteristics are presented according to categories of Erythropoietin resistance status. Patients were divided into the following four groups: 1) Hb 8804; 11g/dl, EPO use 8804; 100 IU/kg/week 2) Hb 8804; 11g/dl, EPO use > 100 IU/kg/week, 3) Hb > 11g/dl, EPO use 8804; 100 IU/kg/week, 4) Hb > 11g/dl, EPO use > 100 IU/kg/week. Continuous variables were expressed as mean with standard deviation or median with interquartile range (IQR) as appropriate, and categorical variables were expressed as percentages. In order to investigate the impact of statins on erythropoietin resistance, the mean haemoglobin,the mean EPO dose,and the mean ESA index per patient for the 5 years of study were determined. The darbepoetin dose (ug/kg/wk) was converted to the equivalent EPO dose by multiplying x 200.The ESA index was computed from the EPO dose (U/kg/wk) divided by the Hb (g/dL). A comparison was made of the values for each of these three measurements between the atorvastatin- and placebo-treated groups. Furthermore, haemoglobin, Epo dose, and Esa index values were investigated longitudinally across the 5 years of study including differences from baseline by treatment. Second, the values of Epo dose and ESA index at baseline were compared between patients with different levels of CRP in order to assess the association of Epo resistance with inflammation. Patients were thereby grouped according to a CRP level of < or 8805;5mg/dl, and a level of < or 8805;10mg/dl in a second step. Third, the effect of erythropoietin resistance on clinical outcomes was assessed by Kaplan-Meier estimates for incidences of the pre-specified endpoints grouped by the categories of Erythropoietin resistance status (see above). Furthermore, relative risks were derived from Cox regression analyses, i.e. hazard ratios (HR) and corresponding 95% confidence intervals. The analyses were adjusted for the potential confounders age, gender, duration of diabetes, duration of haemodialysis, time on EPO therapy, co-morbidity, cholesterol level, CRP level, and ferritin. Similarly, in order to assess the impact of hemoglobin variability on clinical outcomes, Kaplan-Meier and Cox regression analyses were performed. The standard deviation for the first 4 hemoglobin values (baseline, 1, 6, and 12 months) was determined and patients grouped according to quartiles of this parameter. Kaplan-Meier plots were constructed for each of the four groups, as were adjusted hazard ratios and 95% confidence intervals calculated. All p-values are reported two-sided. Analyses were performed using SAS version 9.1.3. RESULTS Patient characteristics Between March 1998 and October 2002, a total of 1255 patients were included into the 4D study. The mean follow-up period was 3.96 years (median 4.0 years) on atorvastatin and 3.91 years (median 4.08 years) on placebo. During follow-up, 617 patients died, of whom 160 patients died of sudden cardiac death. Furthermore, a total of 200 patients experienced a fatal or non-fatal myocardial infarction. In the study population (n=1255), the mean (SD) age was 65.7 (8.3) years, and 54% of the patients were male. A total of 81% of the patients received erythropoietin. The mean (SD) baseline hemoglobin level was 10.9 (1.4) g/dl; with no significant difference between the atorvastatin and placebo groups. The baseline patient characteristics are shown in Table 1. Effect of atorvastatin on erythropoietin resistance There was no difference between the atorvastatin and placebo groups in mean haemoglobin, mean Epo dose, and mean ESA index, when the mean values over 5 years were calculated per patient. The respective values were 11.2 (1.0) vs 11.2 (1.1) g/dl for haemoglobin (p=0.99), 83.6 (48.5) vs 86.6 (49.8) IU/kg/week for Epo dose (p=0.33) and 7.6 (4.9) vs 7.9 (5.0) IU/kg/week/Hb for the ESA index (p=0.32). The results of the longitudinal analyses investigating the single timepoints separately across the 5 years of study including differences from baseline by treatment are shown in Figures 1A-C. Overall, the differences were very small and not statistically significant. Association of inflammation with erythropoietin resistance Patients with a CRP level above 5mg/L had higher doses of erythropoietin and a higher ESA index as compared to the patients with a CRP below 5mg/L. The median level of epo dose was 69 IU/kg/week (IQR 45 - 101) in the patients without, and 76 IU/kg/week (IQR 47 - 108) in the patients with inflammation, as defined by the cutoff of the CRP at 5mg/L. Accordingly, the values for the ESA index were 6,4 (IQR 4,1 - 9,5) and 7,1 (IQR 4,4 -10,8), respectingly, the comparison of which indicated a trend for a difference, as reflected by a p-value of 0.09. Further analyses were performed, using a higher cutoff for the presence of inflammation with a CRP level of 10mg/L. The association of epo resistance with inflammation was more pronounced, as reflected by significantly different levels of the ESA index in patients with and without inflammation. The ESA index was 6,4 (IQR 4,1 - 9,6) in patients with a CRP ≤ 10 mg/L, and 7,2 (IQR 4,5 - 11,1) in patients with a CRP > 10 mg/L (p = 0,034). The doses of erythropoietin were 70 (IQR 45 - 101,5) and 77 (IQR 48-113) IU/kg/week, respectively. Erythropoietin resistance status and risk of adverse clinical outcomes In Kaplan-Meier analyses, the group of patients with a sufficient haemoglobin >11 g/dL and low Epo dose ≤100 IU/week/kg showed the best survival and lowest rates of adverse cardiovascular outcomes (Figures 2A-D). When investigating relative risks by Cox regression analyses, these patients were used as the reference group. Compared to those, patients with sufficient hemoglobin >11 g/dl, but higher Epo use > 100 IU/week/kg had an adjusted 2.5 fold higher risk of stroke. Furthermore, the risk of sudden death was increased by 79%, and the risk of combined cardiovascular events by 73%, respectively. Similarly, these patients experiened a 70% higher mortality as compared to the reference group. Of note, low hemoglobin levels also affected outcomes, both with the use of low or high Epo doses. These patients with low hemoglobin levels < 11g/dl showed higher risks of sudden death, combined cardiovascular events and mortality as compared to the reference group. In contrast, myocardial infarction was not affected by neither combination of hemoglobin and Epo use (Table 2). Hemoglobin variability and risk of adverse clinical outcomes Overall, the risks of sudden death, stroke and myocardial infarction did not meaningfully differ between the quartiles of hemoglobin variability. Surprisingly, there was a lower incidence of cardiovascular events in the highest as compared to the lowest hemoglobin variability group, when cardiovascular events were analyzed in the combined endpoint. However, the risk of all-cause mortality did not differ across the quartiles of hemoglobin variability. DISCUSSION This study investigated the effect of statin use on erythropoietin resistance in hemodialysis patients, using data from the randomized controlled German Diabetes and Dialysis Study (4D Study). We have shown in a large group of 1255 patients that atorvastatin did not meaningfully affect erythropoietin resistance, the dose of erythropoietin, and the level of hemoglobin during a median of 4 years follow-up. There was an association between erythropoietin resistance and inflammation, as patients with a higher ESA index had higher levels of C-reactive protein. Furthermore, patients with higher Epo doses necessary for a sufficient hemoglobin level of 11 g/dl had an adjusted 2.5 fold increased risk of stroke. Similarly, these patients experienced significantly higher rates of sudden death, combined cardiovascular events and mortality. Hemoglobin variability did not meaningfully impact on adverse outcomes in the present analysis. - comparison with literature - mechanisms This study had certain limitations. It was a post-hoc analysis within a selected cohort of German patients with type 2 diabetes mellitus on hemodialysis. Therefore, the associations found may not be generalisable to other patient populations. The double-blind treatment and setting of a randomized clinical trial was the major strength of this study. Further important strengths include the specific clinical outcomes to be analyzed. In this context, the long-term follow-up, adequate sample size and high incidence of pre-specified and centrally adjudicated endpoints are further to be mentioned. In conclusion, this post hoc analysis of 1255 patients in the 4D randomised controlled trial did not suggest any effect of atorvastatin in improving responsiveness to EPO therapy in maintenance HD patients. Resistance to erythropoietin was a strong risk factor for stroke, and furthermore increased the risks of sudden death, combined cardiovascular events and mortality. Further studies with novel treatments are needed in order to address the problem of erythropoietin resistance in hemodialysis patients. KW - Diabetes mellitus KW - Dialyse KW - Extrakorporale Dialyse KW - Erythropoietin KW - Atorvastatin KW - Statine KW - ERI KW - 4D-Studie KW - Niereninsuffizienz KW - Diabetes mellitus KW - dialysis KW - erythropoietin resistance KW - ERI KW - Atorvastatins KW - kidney Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-50866 ER - TY - THES A1 - Flierl, Ulrike T1 - Einfluss der chronischen Aktivierung der Guanylatcyclase auf die Regulation der Thrombozytenaktivität bei Diabetes mellitus T1 - Influence of chronic activation of soluble guanylyl cyclase on platelet activation in diabetes N2 - Die vorliegende Arbeit beschreibt die günstigen Auswirkungen der chronischen Aktivierung der löslichen Guanylatcyclase durch HMR 1766 auf die Regulation der Thrombozytenaktivität im experimentellen Diabetes mellitus. Es konnte die zugrunde liegende Hypothese eines aktivierten Zustands von Thrombozyten im Diabetes bestätigt und darüber hinaus die Reversibilität dieser Aktivierung durch medikamentöse, direkte, NO-unabhängige, chronische Stimulation der sGC, dem Schlüsselenzym zur Vermittlung endogener NO-Wirkung, gezeigt werden. Hierzu wurden mit Hilfe durchflusszytometrischer Bestimmungen in frisch entnommenem Vollblut verschiedene thrombozytäre Marker analysiert. Zum einen deuteten die Ergebnisse auf eine verminderte NO-Bioverfügbarkeit beziehungsweise eine verringerte Aktivität des Effektorenzyms im Diabetes und eine gesteigerte Aktivität des Enzyms bei HMR 1766-behandelten Versuchstieren hin, zum anderen konnte ein Rückgang der Expression thrombozytärer Aktivierungsparameter in Richtung des Niveaus gesunder Kontrollen bei Thrombozyten der Tiere gezeigt werden, die den GC-Aktivator erhielten. Darüber hinaus stellte sich eine verminderte Aktivierbarkeit auf externe Stimuli bei in vitro Versuchen in Vollblut als auch in PRP heraus. Bei aggregometrischen Untersuchungen mit PRP zeigte sich eine verminderte Aggregation als Reaktion auf Fractalkine-Inkubation und anschließende direkte Stimulation mit ADP bei dem Material HMR 1766 behandelter Tiere. Zur Untersuchung von Akut-Effekten der Substanz wurden Proben gesunder beziehungsweise diabetischer Tiere teils direkt mit dem Medikament inkubiert, und es wurde einmalig medikamentös behandelten Tieren Blut entnommen. Hier stellte sich eine verminderte ADP-induzierte Aggregation bei behandelten Proben heraus, zudem zeigten sich positive Akut-Effekte hinsichtlich der basalen als auch der mit einem NO-Donor stimulierten VASP-Phosphorylierung. Bei der Betrachtung hämatologischer und metabolischer Parameter fiel bei sonst unauffälligen Ergebnissen das MPV auf, das im Diabetes erhöht, nach Behandlung mit dem GC-Aktivator jedoch wieder auf Kontrollwerte reduziert war. Die vielversprechenden Ergebnisse könnten ein Schritt zur Etablierung dieser Substanz als zukünftiges Medikament zur Prävention beziehungsweise Behandlung kardiovaskulärer Komplikationen bei Diabetes sein. N2 - Platelet activation significantly contributes to cardiovascular morbidity and mortality in diabetes. An association between impaired NO-mediated platelet inhibition and platelet activation has recently been demonstrated in experimental diabetes. Guanylyl cyclase activation enhances the reduced signaling via the NO/cGMP pathway. Chronic treatment with HMR1766 enhanced NO/cGMP-mediated signaling in platelets from diabetic rats determined by in vivo phosphorylation of platelet vasodilator-stimulated phosphoprotein (VASP) at Ser157 and Ser239. In parallel, platelet-binding of fibrinogen, surface-expression of P-selectin, appearance of platelet-derived microparticles, and platelet-aggregates with other blood cells were significantly reduced by chronic treatment with HMR1766. CONCLUSIONS: Chronic activation of soluble guanylyl cyclase in diabetic rats improved markers of platelet activation and is a rationale approach for prevention of adverse cardiovascular events in diabetes. KW - Guanylatcyclase KW - Diabetes mellitus KW - Thrombozyt KW - platelet KW - diabetes KW - guanylyl cyclase Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-38541 ER - TY - THES A1 - Frank, Franziska T1 - Veränderung der Ranvier’schen Schnürringarchitektur bei Patienten mit diabetischer Neuropathie T1 - Disruption of the nodal architecture in patients with diabetic neuropathy N2 - In der Krankheitsentstehung der diabetischen Neuropathie wird die paranodale Demyelinisierung als ein möglicher Pathomechanismus diskutiert, wobei Studien mit Gewebeproben von Patienten aufgrund der Invasivität limitiert sind. In der vorliegenden Studie wurden periphere Nervenfasern in Hautbiopsien von Patienten mit diabetischer Neuropathie und in Patienten mit Diabetes mellitus ohne Neuropathie untersucht. Ziel war es, nodale und paranodale Veränderungen, wie eine Dispersion der paranodalen Proteine Caspr und Neurofascin oder der nodalen Na-Kanäle, zu detektieren und die Proben auf verlängerte Ranvier`sche Schnürringe zu untersuchen. Es wurde die Hypothese überprüft, dass paranodale Demyelinisierungen bei Patienten mit diabetischer Neuropathie in Hautbiopsien, als minimal-invasive Methode, nachweisbar sind. Hautproben von Patienten mit Diabetes mellitus ohne Neuropathie sollten zudem in einem frühen Krankheitsstadium untersucht werden. Für die Untersuchung konnten 35 Patienten mit einer diabetischen Neuropathie, 17 Patienten mit Diabetes mellitus und 31 Kontrollen eingeschlossen werden. Immunfluoreszenzfärbungen mit Antikörpern gegen Caspr, Neurofascin und Natrium-Kanälen wurden zur Analyse der Ranvier`schen Schnürringarchitektur durchgeführt und ausgewertet. Eine erhöhte Anzahl an verlängerten Schnürringen, als Zeichen einer segmentalen Demyelinisierung, konnte in den Patienten mit diabetischer Neuropathie aber auch in Patienten mit Diabetes mellitus nachgewiesen werden. Weiterhin waren vermehrt Veränderungen der paranodalen Proteine, wie eine Dispersion von Caspr und Neurofascin in den Proben des Fingers der Patienten mit diabetischer Neuropathie sowie eine Dispersion von Neurofascin im Unterschenkel in beiden Patientengruppen nachweisbar. Interessanterweise waren einzelne Veränderungen auch in den gesunden Kontrollen auffindbar. Veränderungen der Schnürringarchitektur lassen sich mithilfe der Hautbiopsie nachweisen und quantifizieren. Nodale und paranodale Veränderungen weisen auf demyelinisierende Prozesse in Patienten mit diabetischer Neuropathie hin und finden sich auch bereits in einem frühen Krankheitsstadium. N2 - During the course of diabetic neuropathy, paranodal demyelination has been discussed as a possible mechanism, although studies with tissue samples from patients are limited due to its invasiveness. In the present study, peripheral nerve fibers were examined in skin biopsies from patients with diabetic neuropathy and in patients with diabetes mellitus without neuropathy. The aim was to detect nodal and paranodal changes, such as a dispersion of the paranodal proteins Caspr and Neurofascin or the nodal sodium channels, and to examine the samples for elongated nodes of Ranvier. The hypothesis was tested that paranodal demyelination in patients with diabetic neuropathy can be detected in skin biopsies as a minimally invasive method. Skin samples from patients with diabetes mellitus without neuropathy should also be examined at an early stage of the disease. 35 patients with diabetic neuropathy, 17 patients with diabetes mellitus and 31 controls could be included in the study. Immunofluorescence staining with antibodies against Caspr, Neurofascin and sodium channels were carried out and evaluated in order to analyze the architecture of nodes of Ranvier. An increased number of elongated nodes, as a sign of segmental demyelination, could be demonstrated in patients with diabetic neuropathy, but also in patients with diabetes mellitus. An increased number of changes in paranodal proteins, such as a dispersion of Caspr and Neurofascin in the samples of the finger of the patients with diabetic neuropathy and a dispersion of Neurofascin in the lower leg in both patient groups, were detectable. Interestingly, alterations of the nodal architecture could also be found in healthy controls. A disruption of the architecture of the node of Ranvier can be detected and quantified using skin biopsies. Nodal and paranodal alterations indicate demyelinating processes in patients with diabetic neuropathy and are also found at an early stage of the disease. KW - Ranvier-Schnürring KW - Diabetische Neuropathie KW - Diabetes mellitus KW - Hautbiopsie KW - skin biopsy KW - Caspr KW - Neurofascin KW - Caspr KW - Neurofascin KW - node of Ranvier KW - diabetic neuropathy Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-219668 ER - TY - THES A1 - Heininger, Christoph T1 - Einfluss von Dialysemembrancharakteristika auf Morbidität und Mortalität von hämodialysepflichtigen Typ-II-Diabetikern T1 - Influence of Dialyzer Membrane Characteristics on Morbidity and Mortality of Patients with Type 2 Diabetes on Maintenance Hemodialysis N2 - Hintergrund: Der Einfluss von Dialysemembranen auf Morbidität und Mortalität von Hämodialysepatienten ist hoch kontrovers. Methoden: Es erfolgte eine post-hoc Analyse der 4D Studie, einer randomisierten, placebo-kontrollierten, multizentrischen Studie, die die Wirkung von Atorvastatin bei hämodialysepflichtigen Typ 2 Diabetikern untersucht hat. Vor Analyse der Daten wurden die Patienten je nach verordneten Dialysefiltern in Gruppen eingeteilt; entsprechend Permeabilität und Flux wurden high- und low-flux und entsprechend der Biokompatibilität wurden Cellulose-, semisynthetische und synthetische Dialysemembranen unterschieden. Von 1255 Patienten wurden 648 (52%) identifiziert, die kontinuierlich mit einer synthetischen (syn) high-flux (HFS) (n=214), einer low-flux (LFS) syn (n=247), einer semisynthetischen LF (LFSS) (n=119) oder einer LF Cellulose (LFC)-Membran (n=41) behandelt wurden. Die Endpunkte waren Gesamtmortalität und kombinierte kardiale Mortalität, bestehend aus nicht tödlichem Herzinfarkt, Apoplex und kardiovaskulärem Tod. Ergebnisse: Nach einer Beobachtungszeit von 4 Jahren wurden die multivariaten relativen Risiken (RR) berechnet und adjustiert. Das RR den kardiovaskulären Endpunkt zu erreichen war signifikant höher für Patienten, die mit LFC. (RR 2.33; 95% Konfidenzintervall [CI] 1.38-3.94; p=0.002), LFSS (RR 1.92; 95% CI 1.35-2.73; p=0.0003) oder LFS (RR 1.35; 95% CI, 0.99-1.85; p=0.06) Membranen dialysiert wurden, als für Patienten, die mit HFS behandelt wurden. Entsprechend war das RR zu sterben höher bei Dialyse mit LFC (RR 4.14; 95 %CI 2.79-6.15; p<0.0001 ) LFSS (RR 2.24; 95% CI 1.66-3.02; p<0.0001), LFS (RR 0.45; 95% CI 1.22-2.07; p=0.0006) als bei Dialyse mit HFS . Auch im Vergleich zu Patienten, die mit LFS behandelt wurden, zeigte sich für LFC ein um 161% höheres RR (95% CI 1.80-3.79; p<0.0001) und für LFSS ein um 41% höheres RR (95% CI 1.07-1.86; p=0.016) zu sterben. Schließlich war bei Vergleich von LFC und LFSS das RR zu sterben bei Patienten, die mit LFC dialysiert wurden um 85% höher (95% CI 1.24-2.76; p=0.0025). Die geringste Rate an Todesfällen zeigte sich in der HFS-Gruppe; die kumulative Inzidenz betrug 12% nach 1 und 33% nach 3 Jahren. Am höchsten war die Gesamtmortalität in der LFC-Gruppe mit 44% und 84% nach 1 bzw. 3 Jahren. Gleichfalls signifikante Unterschiede zeigten sich für die Vergleiche mit LFS und LFSS. Ein ähnliches Bild ergibt sich bei der Betrachtung der Kaplan Meier Überlebenskurven für den kardiovaskulären Endpunkt: Die kumulative Inzidenz betrug für HFS 12,3% nach 1 und 30,5% nach 3 Jahren und für LFC 24,3% nach 1 und 60,8% nach 3 Jahren. Schlussfolgerung: Biokompatibilität und Flux von Dialysemembranen haben Einfluss auf die Prognose hämodialysepflichtiger Typ 2 diabetischer Patienten. N2 - Background: Effects of dialyzer membrane characteristics on morbidity and mortality are highly controversial. Methods: Post hoc, we analyzed data of the German Diabetes and Dialysis Study, evaluating atorvastatin in high risk patients. Before analysis of the data the patients were grouped along the prescribed membranes; corresponding to their permeability and flux we differed low- and high-flux and corresponding to biocompatibility we differed in cellulosic, semisynthetic and synthetic membranes. Four groups were identified being constantly dialyzed with high-flux synthetic (HFS) (n=241), low-flux synthetic (LFS) (n=247), low-flux semisynthetic (LFSS) (n=119) or cellulosic low-flux membranes (LFC) (n=41). Two endpoints were investigated, a cardiovascular (CV) endpoint consisting of cardiac death, nonfatal myocardial infarction, and stroke, as well as death. Results: After 4 years follow-up, adjusted multivariate relative risks (RR) were calculated. The RR to reach a CV endpoint was higher for patients dialyzed with LFC [RR 2.33; 95% Confidence interval (CI) 1.38-3.94; p=0.002], LFSS (RR 1.92; 95% CI 1.35-2.73; p=0.0003) or LFS (RR 1.35; 95% CI 0.99-1.85; p=0.06) than for patients treated with HFS dialyzers. The likelihood to die was higher with LFC (RR 4.14; 95% CI 2.79-6.15; p<0.0001), LFSS (RR 2.24; 95% CI 1.66-3.02; p<0.0001) and LFS (RR 1.59; 95% CI 1.22-2.07; p=0.0006) than with HFS membranes. With respect to LFS, the RR of mortality for patients on LFC and LFSS membranes was 161% (RR 2.61; 95 % CI 1.80-3.79; p<0.0001) and 41% (RR 1.41; 95% CI 1.07-1.86; p=0.016) higher. LFC was associated with 85% (RR 1.85; 95% CI 1.24-2.76; p=0.0025) higher RR of death than LFSS membranes. Conclusion: These data suggest, that biocompatibility and permeability may impact on death and cardiovascular events in hemodialysis patients with type 2 diabetes mellitus. KW - Diabetes Mellitus KW - Hämodialyse KW - Dialysefilter KW - Mortalität KW - 4D Studie KW - Diabetes mellitus KW - hemodialysis KW - dialyzer membranes KW - mortality KW - 4D study Y1 - 2006 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-22602 ER -