TY - THES A1 - Hennig, Philipp Thomas T1 - Synthese, Charakterisierung und Eigenschaften neuartiger Mono- und Bis-Pentafluorethylborate sowie Pentafluorethylboran-Addukte T1 - Synthesis, characterisation and propterties of new mono- and bis-pentafluoroethylborates as well as pentafluoroethylborane-adducts N2 - Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese, Charakterisierung und Eigeschaften neuer Monopentafluorethylborat-Anionen der Form [C2F5BH2X]- (X= F, Cl, Br), [C2F5BH2(CN)]-, [C2F5BH(CN)2]-, [C2F5BH(CN)X]- (X= F, Cl, Br) und [C2F5B(CN)X2]- (X= Cl, Br)sowie den Bis-pentafluorethylborat-Anionen [(C2F5)2B(OMe)(CN)]-, [(C2F5)2BF(CN)]- und [(C2F5)2B(CN)2]-. Von einigen dieser Verbindungen wurden Ionische Flüssigkeiten basierend auf dem 1-Ethyl-3-methylimidazolium-Kation synthetisiert und deren physikalischen Parameter ausführlich untersucht. Zudem wurden Pentafluorethylboran-Addukte mit verschiedenen Lewis-Basen der Form C2F5BH2-L (L= THF, SMe2, CH3CN, Pyridin, PPh3, CAAC, IDipp, SIDipp, Me4Im, (iPr)2Me2Im, tBu2Im) hergestellt welche zum Teil als Startmaterialien für die Synthese von Monopentafluorethylboraten verwendet wurden. N2 - In this work, syntheses, characterisation and properties of new monopentafluoroethylborate anions like [C2F5BH2X]- (X= F, Cl, Br), [C2F5BH2(CN)]-, [C2F5BH(CN)2]-, [C2F5BH(CN)X]- (X= F, Cl, Br) and [C2F5B(CN)X2]- (X= Cl, Br) as well as bis-pentafluoroethylborate anions [(C2F5)2B(OMe)(CN)]-, [(C2F5)2BF(CN)]- and [(C2F5)2B(CN)2]- are presented. Furthermore, several of these compounds were transformed into Ionic Liquids by isolation of the corresponding 1-ethyl-3-methylimidazolium salt and their physical propterties were studied in detail. Besides, pentafluoroethylborane adducts with different lewis bases like C2F5BH2-L (L=thf, SMe2, CH3CN, pyridin, PPh3, CAAC, IDipp, SIDipp, Me4Im, (iPr)2Me2Im, tBu2Im) were synthesized which turned out to be good starting materials for the synthesis of monopentafluoroethylborates. KW - Borate KW - Pentafluorethylgruppe KW - Hydridogruppe KW - Viskosität KW - Elektrische Leitfähigkeit KW - Mono-Pentafluorethylborate KW - Bis-Pentafluorethylborate KW - Pentafluorethylboran-Addukte KW - Ionische Flüssigkeiten Y1 - 2022 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-192899 ER - TY - THES A1 - Landmann, Johannes T1 - Cyanoborate: Synthesen, Ionische Flüssigkeiten und Koordinationsverbindungen sowie die Chemie des Bor-zentrierten Nukleophils B(CN)\(_3\)\(^2\)\(^-\) T1 - Cyanoborates: Syntheses, Ionic Liquids and coordination compounds and the chemistry of the boron-centred nucleophile B(CN)\(_3\)\(^2\)\(^-\) N2 - Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Synthese, Reaktivität und den physikalischen Eigenschaften verschiedener Cyanoborate. Es gelang die optimierte Synthese des Tricyanofluoroborates M[BF(CN)3] (M = Na, K) mittels Lewis-Säure-Katalyse. Aus diesem Borat wurde mittels Reduktion das Bor-zentrierte Nukleophil B(CN)3 2− hergestellt, welches ebenfalls über die äußerst ungewöhnliche Depronotierung des [BH(CN)3]− -Anions zugänglich ist. Das B(CN)3 2− -Dianion wurde erfolgreich mit diversen Elektrophilen wie z.B. Alkylhalogeniden, CO2, CN+-Quellen sowie per- und teilfluorierten Aromaten umgesetzt. Darüber hinaus ergibt die Synthese mit Tricyanohalogenoborat-Anionen das ungewöhnlich stabile gekoppelte Diborat-Dianion [B2(CN)6]2−, welches über einen SN2-Mechanismus entsteht und eine elektronenpräzise B-B-Bindung aufweist. Ferner wurden Ionische Flüssigkeiten mit Perfluoraklylcyanoboraten hergestellt und die physikalischen Parameter systematisch und ausführlich untersucht. N2 - In this work the syntheses, reactivity and physical properties of different cyanoborates are presented. The synthesis of the tricyanofluoroborates M[BF(CN)3] (M = Na, K) was optimized via a Lewis-acid-catalysis. Reducing this anion resulted in the formation of the boron-centered nucleophile B(CN)3 2−, which is accessible by the highly unusual deprotonation of [BH(CN)3]−, too. The B(CN)3 2− -dianion was successfully treated with various electrophiles such as alkylhalides, CO2, CN+ -sources as well as partly and perfluorinated arenes. Moreover, the synthesis with halidotricyanoborate anions provide the unusually stable coupled diborat-dianion [B2 (CN)6]2−, which is formed via a SN2-mechanismusm and exhibits an electron-precise B-B-bond. Furthermore, Ionic Liquids based on perlfuorocyanoborates were synthesized and their physical properties were studied systematically in detail. KW - Borate KW - Koordinationsverbindungen KW - Nucleophile Substitution KW - Viskosität KW - Elektrische Leitfähigkeit KW - Ionische Flüssigkeiten KW - Cyanoborate KW - Nukleophiles Bor KW - Diboran(6)-Verbindung KW - Umpolung Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-155469 ER - TY - THES A1 - Wiest, Johannes T1 - Synthese und Charakterisierung neuer Ionischer Flüssigkeiten zur Verbesserung der Auflösungsrate und Löslichkeit eines schwer wasserlöslichen Wirkstoffes T1 - Synthesis and characterization of novel ionic liquids to improve the dissolution rate and solubility of a poorly water-soluble active ingredient N2 - Ionische Flüssigkeiten (engl. Ionic Liquids = IL) sind organische Salze mit einem Schmelzpunkt von unter 100 °C und bieten einen interessanten Ansatz um die orale Bioverfügbarkeit von schlecht wasserlöslichen Arzneistoffen zu verbessern. Aufgrund seiner schlechten Wasserlöslichkeit wurde aus dem Wirkstoff BGG492 der Novartis AG eine Ionische Flüssigkeit (IL) mit dem sterisch anspruchsvollen Gegenion Tetrabutylphosphonium hergestellt. Die IL ist ein amorpher, glasartiger Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 57 °C. Die freie Säure (FS), das Kaliumsalz (BGG-K+) und die IL (siehe Abb. 69) wurden in festem Zustand mittels polarisationsmikroskopischen Aufnahmen, Röntgen-Pulverdiffraktometrie, Röntgenkristallstrukturanalysen, Infrarot-Spektroskopie und Festkörper-NMR-Spektroskopie untersucht. Der ionische Charakter der IL in festem Zustand konnte mittels Bandenverschiebung der deprotonierten Sulfonamidgruppe im IR-Spektrum bestätigt werden. In der Röntgenkristallstrukturanalyse konnte gezeigt werden, dass sich die Moleküle der FS in Schichten anordneten, in denen jedes Molekül mit vier Nachbarmolekülen über Wasserstoffbrücken verbunden war. Das BGG-K+ kristallisierte als Monohydrat. In dieser Kristallstruktur bildeten die Kaliumkationen in der bc-Ebene mit den BGG-Anionen ober- und unterhalb Schichten. Im Gegensatz zu der FS waren keine intermolekularen Wasserstoffbrücken zu beobachten. Die 15N-Festkörper-NMR-Spektren des BGG-K+ und der IL zeigten die gleiche chemische Verschiebung für den unsubstituierten Stickstoffes N-1‘ der Pyrazolgruppe und belegten somit ebenfalls die ionische Struktur der IL im festen Zustand. Die amorphe Struktur der IL wurde mittels Röntgen-Pulverdiffraktometrie und Polarisationsmikroskop bestätigt und eine flüssigkristalline Phase konnte ausgeschlossen werden. Die IL zeigte im Vergleich zu der FS eine 700-fach schnellere Auflösungsrate J und eine signifikante Verlängerung der Dauer der Übersättigung in wässriger Lösung. Der sprunghafte Anstieg der Kon-zentration in Lösung („spring“) und die Dauer der Übersättigung („parachute“) wurden mittels photometrischen und potentiometrischen Titrationen untersucht. Mit Hilfe der NMR-Spektroskopie konnte der Mechanismus der Übersättigung aufgeklärt werden. Das sterisch anspruchsvolle Gegenion Tetrabutylphosphonium verhinderte die Protonierung der deprotonierten Sulfonamidgruppe von BGG. In Lösung kam es zur Bildung von Aggregaten („Cluster“), in die sich das Gegenion teilweise einlagerte. Nach der Protonierung und der Bildung von Kristallisationskeimen präzipitierte die ungeladenen FS und der metastabile Zustand der Übersättigung („parachute“) brach zusammen. Um den Einfluss der Struktur des Gegenions auf die Auflösungsrate und die Dauer der Übersättigung zu untersuchen, wurden ca. 40 Phosphonium- und Ammonium-Kationen synthetisiert. Die Schmelzpunkte der Phosphonium- und Ammonium-Salze wurden mittels dynamischer Differenzkalorimetrie (DSC) ermittelt. Für das Phosphonium-Salz P3332OH-Bromid konnte eine enantiotrope Umwandlung der Modifikationen mittels temperaturabhängiger XRPD-Messungen bestätigt werden. Die Zelltoxizitäts-Untersuchungen der Phosphonium- und Ammonium-Salze an humanen Leberzellen (HepG2), Nierenzellen (HEK 293T) und murinen Makro-phagenzellen (J774.1) zeigten, dass mit höherer Lipophilie die Zelltoxizität zunahm. Polare Kationen zeigten keine Zytotoxizität (IC50 > 1000 µM). Die Zelltoxizität der Ammonium-Salze war im direkten Vergleich mit den Phosphonium-Salzen etwas geringer. Die synthetisierten Phosphonium- und Ammonium-Salze, die als Chloride-, Bromide- und Iodide vorlagen, wurden durch Anionenaustausch in Hydroxide umgewandelt. Die Ionischen Flüssigkeiten wurden in einer Säure-Base-Reaktion mit der freien Säure des BGG-Moleküls und den Hydroxiden hergestellt. Der ionische Charakter konnte mittels Bandenverschiebung der deprotonierten Sulfonamidgruppe im IR-Spektrum bestätigt werden. Die Substanzen waren amorph (XRPD) und die Glasübergangstemperaturen (DSC) bewegten sich für die Mono-Kationen im Bereich zwischen 40 °C – 97 °C, für Dikationen 81 °C - 124 °C und für Trikationen 124 °C - 148 °C. Damit erfüllten einige Substanzen die Definition einer Ionischen Flüssigkeit nicht (Smp. < 100 °C) und wurden daher als Niedrig-Gitter-Enthalpie-Salze (low lattice enthalpy salt = LLES) bezeichnet. Die ILs und LLES zeigten signifikante Unterschiede in der Auflösungsrate J, der Übersättigungszeit und der Wasserdampfsorption. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass allein durch die Auswahl des Gegenions wichtige Parameter für die orale Bioverfügbarkeit gesteuert werden können. Durch diesen Ansatz war es möglich, aus dem sehr schlecht wasserlöslichen Arzneistoff BGG492 Ionische Flüssigkeiten bzw. LLES herzustellen, die sich drastisch schneller auflösten und teilweise über mehrere Stunden übersättigte Lösungen bildeten. Insgesamt zeigte sich, dass durch eine Zunahme der Polarität des Gegenions eine größere Auflösungsrate J und eine geringere Zelltoxizität erzielt werden konnten. Jedoch verringerte sich dadurch die Dauer der Übersättigung in Lösung und erhöhte die Hygroskopizität der ILs und LLES. N2 - Ionic Liquids (IL) are organic salts with a melting point below 100 °C and are a promising approach for improving oral bioavailability of poorly water soluble drugs. The poor water soluble drug BGG492 of the Novartis AG was prepared as Ionic Liquid (IL) using the sterically demanding counterion tetrabutylphosphonium. The IL is an amorphous, glass-like solid with a melting point of 57 °C. The free acid (FS), potassium salt of BGG (BGG-K+) and IL were characterized in solid state by means of polarization light microscopy (PLM), X-ray powder diffraction (XRPD), single crystal x-ray diffraction, infrared spectroscopy (IR) and solid state NMR spectroscopy. The ionic state of the IL in solid state could be confirmed by band shifts of the deprotonated sulfonamide group in the IR spectrum. The free acid crystallized in an orthorhombic space (Pbca) group and molecules were arranged in layers indicated by means of singly x-ray diffraction. Within each layer, one molecule was connected to four neighboring molecules via hydrogen bonds. The potassium salt crystallized as monohydrate. In this crystal structure, potassium ions formed layers in the crystallographic bc-plane with the anions placed atop and below the potassium ions. In contrast to the crystal structure of the free acid no hydrogen bonds between the molecules were detected. The 15N solid state NMR spectra of BGG-K+ and IL showed almost the same chemical shift of the unsubstituted nitrogen N-1’ of the pyrazole group and confirmed therefore the ionic state in solid state too. The amorphous structure of IL was confirmed by XRPD and polarization light microscopy; therefore a mesophase could be excluded. The comparison of the IL to free acid revealed a 700-fold faster dissolution rate and a significant extension of supersaturation time (Abb. 72). The rapid increase of concentration (“spring”) and the supersaturation time (“parachute”) were measured by photometrically and potentiometric titration. The super-saturating mechanism was elucidated by NMR spectroscopy. The sterically demanding counterion tetrabutylphosphonium hindered the protonation of the deprotonated sulfonamide group of BGG. In solution a formation of aggregates was observed (“Cluster”), in which the counterion was partially included. After protonation, the free acid crystallized and the metastable condition of supersaturation collapsed. In order to study the structural impact of the counterions on dissolution rate and supersaturation time, approximately 40 phosphonium and ammonium based counterions were synthesized. The melting points were obtained by differential scanning calorimetry (DSC). For the phosphonium bromide salt (P3332OH) an enantiotropic conversion was confirmed by temperature dependent XRPD measurements. The cytotoxicity studies of these phosphonium- and ammonium salts indicated at human liver cells (HepG2) and kidney cells (HEK), and at murine macrophage cells (J774.1) a higher cytotoxicity with increasing lipophilicity of the counterions. Polar counterions of the di- and trication-, hydroxyl- and amino series showed no cytotoxicity (IC50 > 1000 µM). The IC50 values of ammonium based counterions were slightly higher than their corresponding phosphonium counterions. The synthesized phosphonium and ammonium chloride, bromide or iodide salts were transformed into hydroxides via anion exchange in solution. The Ionic Liquids were prepared in an acid-base reaction with the free acid of BGG and the hydroxides. The substances were amorphous (XRPD) and the glass transition temperatures (DSC) were for monocations 40 °C – 97 °C, dications 81 °C – 124 °C and trications 124 °C – 148 °C. Therefore some substances do not fulfill the definition of Ionic Liquids (mp < 100 °C) and were named as low lattice enthalpy salts (LLES). The ILs and LLES showed significant differences in dissolution rate, supersaturation time and water sorption. This work showed that the choice of counterion can tune important parameter for oral bioavailability. Using the Ionic Liquid approach it was possible to create substances with strongly improved dissolution rates and long supersaturation times from the poor water soluble drug BGG492. The results revealed the more polar the counterion of the Ionic Liquid or LLES, the higher the dissolution rate and lower the cytotoxicity, but the shorter the supersaturation time and the higher the hygroscopicity. KW - Bioverfügbarkeit KW - Wirkstoff KW - Wasserlöslichkeit KW - Ionische Flüssigkeiten KW - Ionic Liquids KW - orale Bioverfügbarkeit KW - oral bioavailability KW - schwer wasserlöslich KW - poorly water soluble KW - active pharmaceutical ingredient Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-121733 ER -