TY - THES A1 - Augustin, Anne Marie T1 - Auswirkung der SPRED2-Defizienz auf die kardiale Funktion und Beeinflussung durch die Behandlung mit dem Aldosteronantagonisten Eplerenon T1 - Impact of SPRED2-deficiency on cardiac function and influence through treatment with aldosterone receptor antagonist eplerenone N2 - SPRED2 ist ein Inhibitor des Ras/ERK-MAPK-Signalwegs. Um die Folgen einer SPRED2-Defizienz zu erforschen, wurden im Rahmen vorheriger von Ullrich et al. durchgeführter Untersuchungen mittels Gene-Trap-Methode bereits mannigfaltige Auffälligkeiten im Phänotyp der SPRED2-Mäuse festgestellt. So zeigten die Tiere einen Hypochondroplasie-ähnlichen Zwergenwuchs, Verhaltensauffälligkeiten, einen krankhaft gesteigerten Wasserkonsum und nicht zuletzt eine deutlich reduzierte Lebenserwartung im Vergleich mit den WT-Tieren. Des Weiteren fielen erhöhte Aldosteronspiegel auf, die bei näheren Untersuchungen nicht einer erhöhten Aktivität des RAAS geschuldet zu sein schienen. Vielmehr zeigte sich eine deutlich erhöhte Aldosteron-Synthase-Expression in der Nebennierenrinde. Erste Hinweise darauf, dass die SPRED2-Defizienz auch Auswirkungen auf den kardiologischen Phänotyp haben könnte, ergaben sich bereits bei initialen Untersuchungen von Ullrich et al. So konnte bei den SPRED2-KO-Tieren neben hämodynamischer Auffälligkeiten eine gesteigerte Herz-Körpergewicht-Ratio festgestellt werden. Die im Rahmen dieses Folgeprojekts durchgeführten Untersuchungen sollten die Frage klären, ob die Defizienz des SPRED2-Gens Auswirkungen auf die Herzleistung hat und hierüber die verkürzte Lebenserwartung der KO-Tiere verschulden könnte. Hierfür wurden zunächst Untersuchungen der elektrischen kardialen Aktivität mittels EKG und Elektrophysiologischer Untersuchung durchgeführt. Die Ermittlung von Herzrhythmusstörung und die Quantifizierung derselben spielte hierbei eine besondere Rolle. Des Weiteren sollte mit der Durchführung von PSR-Färbungen zur Bestimmung des kardialen Kollagengehaltes histologischen Fragestellungen Rechnung getragen werden. Aufgrund des bereits aus den vorherigen Studien bekannten Hyperaldosteronismus der KO-Tiere stellte sich darüber hinaus die Frage, ob die im Rahmen der Studie feststellbaren kardiologischen Auffälligkeiten als Konsequenz der gesteigerten Aldosteronwerte, oder aber als direkte Folge des Genotyps gewertet werden müssen. Aus diesem Grund wurden alle oben genannten Untersuchungen mit Tieren, welche einer Behandlung mit dem Aldosteronantagonisten Eplerenon zugeführt worden waren, wiederholt. Bei der Auswertung der basalen Ruhe- und Stress-EKGs zeigten sich einige Parameter bei den KO-Tieren pathologisch verändert. So war das QRS-Intervall, als Korrelat zur intraventrikulären Überleitungszeit, bei den KO-Mäusen verlängert, im Stress-EKG waren darüber hinaus sowohl die Dauer der P-Welle als auch des PQ-Intervalls erhöht. Durch die Behandlung mit Aldosteron waren diese Unterschiede zwischen WT- und KO-Gruppe teilweise nicht mehr feststellbar. Das die atrioventrikuläre Überleitungszeit abbildende PQ-Intervall war sowohl im Vergleich mit dem behandelten WT, als auch mit dem unbehandelten WT nicht mehr signifikant erhöht. Auch die Länge des QRS-Komplexes näherte sich unter Eplerenon-Behandlung dem der unbehandelten WT-Tiere an und sank bei der Stress-EKG-Auswertung sogar unterhalb des Signifkanzniveaus. Bei der EKG-Analyse in Bezug auf Arrhythmien ergab sich bei Gegenüberstellung der basalen WT- und KO-Gruppe eine deutlich gesteigerte Vulnerabilität für Herzrhythmusstörungen bei den KO-Tieren. Durch die Behandlung mit Eplerenon konnte hierbei ein deutlicher Erfolg erzielt werden mit signifikanter Reduktion der Arrhythmieereignisse. Die elektrophysiologische Untersuchung ergab neben unauffälligen Parametern der Funktion des Sinusknotens und der AV-Überleitung ebenfalls Hinweise für eine gesteigerte Empfindlichkeit für Arrhythmien. Die durch EPU induzierten Arrhythmien zeigten sich durch Eplerenon-Behandlung gleichermaßen rückgängig. Mittels Kollagenfärbung konnte der initiale Verdacht, dass die SPRED2-KO-Tiere zu einer vermehrten kardialen Fibrosierung neigen, bestätigt werden. Dabei zeigte sich durch die Behandlung mit Eplerenon eine deutliche Beeinflussung und Reduktion des kardialen Kollagengehaltes. Insgesamt lässt sich schlussfolgern, dass die mannigfaltigen phänotypischen Effekte, die die SPRED2-Defizienz bedingt, nur teilweise dem Hyperaldosteronismus der Tiere geschuldet sind und durch therapeutische Einflussnahme auf diesen auch nur partiell kompensiert werden können. N2 - SPRED proteins are inhibitors of the Ras/ERK/MAPK signaling pathway, an evolutionary highly conserved and very widespread signaling cascade regulating cell proliferation, differentiation, and growth. To elucidate physiological consequences of SPRED2 deficiency, SPRED2 KO mice were generated by a gene trap approach and heart investigations were systematically performed. An initial phenotypical characterization in studies of Ullrich et al showed a hypochondroplasia-like dwarfism, abnormally high water uptakes, behavioural syndromes with excessive grooming and reduced survival times. Also, investigations revealed hyperaldosteronism in SPRED2 KO mice with doubled serum aldosterone as compared with WT mice. Systematic investigation of contributing upstream hormone axes demonstrated, that hyperaldosteronism developed independently of an overactivated Renin-Angiotensin system as indicated by halved serum Ang II levels in KO mice. However, aldosterone synthase expression in the adrenal gland was substantially augmented. First indications for cardiac pathologies in SPRED KO mice resulted from initial cardiac tests of Ullrich et al., revealing enlarged hearts with elevated heart weight/body weight ratios, as well as increased stroke volumes in KO mice. To investigate whether the cardiac phenotype and the reduced survival time is a consequence of the genotype or secondary due to hyperaldosteronism, electrocardiograms, electrophysiological studies, both with arrhythmia analysis, as well as PSR-stainings, were performed with untreated mice, as well as animals after eplerenone treatment. Some ECG-parameters showed significant differences, for example QRS-interval was prolonged in KO-mice, as correlation for ventricular conduction time. Under isoproterenol stimulation, p-wave duration as well as PQ-interval revealed to be extended. These differences showed to be reduced due to eplerenone treatment, in case of PQ-time and QRS-interval after isoproterenol stimulation, even in significant dimension. Concerning the arrhythmia analysis in ECG and EPU, results showed a distinctly increased vulnerability for arrhythmias in KO-mice, which could be influenced with eplerenone treatment. EP studies revealed no significant differences regarding function of sinus and atrioventricular node, but, analogous to ECG-studies, significant more and severe arrhythmias could be detected in KO-mice, which could be clearly reduced with eplerone. By use of Picro-sirius red staining as a tool to appraise collagen fibers, a significant higher amount of collagen in heart slices of KO-mice could be proved, while treatment with eplerenone reduced fibrosis distinctly, both in WT and in KO-mice. In summary, manifold phenotypical characterizations of SPRED2 KO mice showed to be only partially result of the hyperaldosteronism and revealed only partial influence due to eplerenone treatment. KW - Spred-Proteine KW - Renin-Angiotensin-System KW - Aldosteronantagonist KW - Herzfunktion KW - MAP-Kinase KW - Gen-Knockout KW - Renin-Angiotensin-Aldosteron-System KW - heart KW - aldosterone Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-166029 ER - TY - THES A1 - Bönhof, Leoni Jacobea T1 - Herzinfarkt-scheinoperierte Ratten vs. gesunde Ratten: Ein Vergleich in der Cine-Herzmagnetresonanztomografie T1 - Heart infarct Sham-operated rats vs. healthy rats - A comparison in Cine Magnetic resonance imaging N2 - In der vorliegenden Arbeit wurde überprüft, ob sich sham-operierte Versuchsratten und gesunde Vergleichsratten in via Cine-Herz-MRT zu erfassenden Parametern signifkant unterscheiden. Hierzu wurden an einem Bruker 7 Tesla-Magnetresonanztomografen drei verschiedene Tiergruppen à 6 Tiere untersucht. Der erste Vergleich fand statt zwischen der gesunden Vergleichsgruppe und einer ähnlich schweren Shamtiergruppe, die sich in der 8. postoperativen Woche befand. Nachdem hier keinerlei signifikante Unterschiede zwischen den beiden Gruppen festzustellen waren, wurde der Vergleich ausgeweitet: Die Shamgruppe wurde zu einem frühen postoperativen Zeitpunkt (7-14 Tage postoperativ) ein zweites Mal mit der gesunden Gruppe verglichen. N2 - The aim of this study was to test whether heart infarction sham operated rats were disparable from healthy rats by parameters captured by Cine MRI, gold standard of cardiac imaging. Therefore three groups of animals were examined, right and left ventricular myocardial parameters were determined and a comprehensive comparison of cardiac parameters was done. The first comparison was drawn between a healthy animal group and sham operated animals of nearly similar weight and age, 8 weeks after surgical procedure. Furthermore, we compared the same healthy animals’ group with remarkably younger sham animals quite shortly (in the 2nd week) after surgery. KW - Herz KW - MRT KW - Cine KW - Ratte KW - Sham KW - Myokard KW - Infarkt KW - Cine KW - MRI KW - rats KW - heart KW - infarction Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-71520 ER - TY - THES A1 - Elfeber, Katrin T1 - Immunologischer Nachweis des Natrium-Glukose-Kotransporters SGLT1 im mikrovaskulären System des Gehirns, des Herzens und des Skelettmuskels T1 - Immunological evidence for the location of the sodium/glucose cotransporter SGLT1 in the microvascular system of brain, heart and sceletal muscle N2 - Glukose ist einer der Hauptenergielieferanten der Säugetierzellen. Aus diesem Grund wird die Glukoseaufnahme durch erleichterte Diffusion durch die GLUT (SLC2) Familie, sowie durch die Familie der sekundär aktiven Transporter SGLT (SLC5A) gesichert. In dieser Arbeit wurde ein polyklonaler Antikörper gegen SGLT1 aus Kaninchen hergestellt. Dieser Antikörper wurde für die Innunhistologie sowie für Western blots eingesetzt. Man sah eine Anfärbung von Bürstensaummembranen an Dünndarm- und Nierentubulusepithelzellen, aber in diesen Geweben nicht an Mikrogefäßen. Darüberhinaus konnten wir SGLT1 an der basolateralen Membran von Speicheldrüsenazini sehen, auch hier konnten wir SGLT1 in den Kapillaren nicht sehen. Überraschenderweise konnte SGLT1 in der Blut-Hirn-Schranke nachgewiesen werden. Auch konnte man die Lokalisation von SGLT1 in den Kapillaren des Herzens und des Skelettmuskels zeigen. Die physiologische und pathophysiologische Bedeutung dieser Lokalisationen liegt noch im Unklaren. N2 - Glucose is one of the main energy sources of mammalian cells. Therefore glucose uptake is complicatedly regulated by facilated glucose uptake via transporters of the GLUT (SLC2) family and secondary active transporters of the SGLT (SLC5A) family. For this work, a polyclonal antibody against rat SGLT1 was raised in rabbits. This antibody was used in immunohistochemistry and western blots. Brush border membranes of small intestine and kidney epithelial cells were stained, but no microvessels in these tissues. Futhermore we could see SGLT1 in the basolateral membrane of the acini of salivary glands, here we could not dectect SGLT1 in capillary endothelial cells. Surprisingly we were able to detect SGLT in the blood-brain-barrier. We were also able to show the location of SGLT1 in the capillaries of heart and sceletal muscle. The physiologial and pathophysiological impact of this locations remains to be determined. KW - Glukose KW - Endothel KW - Gehirn KW - Herz KW - Muskel KW - glucose KW - endothelium KW - brain KW - heart KW - muscle Y1 - 2005 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-19221 ER - TY - THES A1 - Fidler, Florian T1 - Die Durchblutung des menschlichen Herzmuskels : quantitative Bestimmung in vivo mittels Kernspintomographie T1 - The perfusion of the human heart: Quantitative Assessment in vivo using magnetic resonance tomography N2 - Die Aufgabenstellung dieser Arbeit bestand in der Entwicklung und Umsetzung von Verfahren, mit denen die Durchblutung des menschlichen Herzmuskels quantitativ bestimmt werden kann. Im Rahmen dieser Arbeit wurden dazu zwei Ansätze verfolgt, das kontrastmittelfreie Spin-Labeling Verfahren und die kontrastmittelgestützte First-Pass Messung N2 - The goal of this dissertation was the developement and implementation of methods to quantify the microcirculation of the human heart. To this end, two approaches were investigated, a contrast agent free spin-labeling technique, and a contrast agent based First-Pass technique. KW - Herzmuskel KW - Durchblutungsmessung KW - NMR-Tomographie KW - Durchblutung KW - MRT KW - Herz KW - perfusion KW - MRI KW - heart Y1 - 2004 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-12784 ER - TY - THES A1 - Fischer, Andreas T1 - Biochemische Charakterisierung der basischen Helix-Loop-Helix-Transkriptionsfaktoren Hey1 und Hey2 sowie Untersuchung ihrer Rolle während der Herz- und Gefäßentwicklung T1 - Biochemical characterisation of the basic helix-loop-helix transcription factors Hey1 and Hey2 and analysis of their role in cardiovascular development N2 - Die Entwicklung eines vielzelligen Organismus aus einer befruchteten Eizelle ist nur durch komplexe zelluläre Regulationsmechanismen möglich. Dabei spielt der Notch-Signaltransduktionsweg eine zentrale Rolle während der Determination von Zellschicksalen und der Zelldifferenzierung. Die primären Zielgene der Notch-Signalkaskaskade bei Vertebraten sind die Hes- sowie die kürzlich identifizierten Hey-Gene. Die Hey-(hairy and E(spl) related with YRPW motif)-Gene kodieren drei hairy/E(spl)/Hes-verwandte basische Helix-Loop-Helix-Transkriptionsfaktoren, die durch eine Orange-Domäne und einen charakteristischen Carboxyterminus gekennzeichnet sind. Während der Embryonalentwicklung werden die Hey-Gene dynamisch in zahlreichen Geweben exprimiert. Ziel dieser Arbeit war es, neue Hey-Interaktionsproteine aus embryonalen Genbanken zu isolieren, die Bindung an weitere bHLH-Transkriptionsfaktoren zu überprüfen und ihre DNA-Bindung zu analysieren. Um die physiologische Hey2-Funktion zu ergründen, wurden Hey2-Knockoutmäuse untersucht. In einem ersten Versuch wurde eine neue Screeningmethode erprobt, bei der Proteinexpressionsfilter mit markierten Hey1-Peptiden nach interagierenden Proteinen durchsucht wurden. Hierbei sind 53 Proteine isoliert worden, jedoch konnte nach eingehenderen Untersuchungen kein relevanter Bindungsspartner beschrieben werden. Für weitere Analysen unter mehr physiologischen Bedingungen wurde das Yeast Two-Hybrid Verfahren für Hey1 und Hey2 etabliert. Das Screening von murinen embryonalen cDNA-Genbanken mit verschiedenen Hey1-Fragmenten führte zur Isolation von mehreren hundert Klonen. Die interessantesten Kandidaten wurden weiteren biochemischen Tests unterzogen, wobei jedoch keine neuen Interaktionspartner verifiziert werden konnten. Mit gezielten direkten Yeast Two-Hybrid und GST-Pulldown Assays für vermutete Kandidaten konnte jedoch die Interaktion von Hey1 bzw. Hey2 mit den bHLH-Proteinen E2-2, E2-5, MyoD und c-hairy1 nachgewiesen werden. Außerdem wurde festgestellt, dass Hey1 und Hey2 Homodimere und Hey1/Hey2-Heterodimere bilden. Die stärkste Interaktion wurde mit dem in der Somitogenese rhythmisch exprimierten c-hairy1-Protein beobachtet. Da Hey2 und c-hairy1 im präsomitischen Mesoderm und in den Somiten coexprimiert werden und starke Heterodimere ausbilden, erscheint es wahrscheinlich, dass beide Proteine gemeinsam die Transkription nachgeschalteter Gene steuern. Diese Interaktionsstudien zeigten außerdem erstmals, dass die Orange-Domäne entscheidend an der Bildung der Dimere beteiligt ist, da durch sie die Dimerisierung in vivo deutlich verstärkt wurde. Schließlich konnte gezeigt werden, dass Hey1 und Hey2, im Gegensatz zu den übrigen hairy-Proteinen, nicht mit dem Corepressor Groucho/TLE1 interagieren. Electrophoretic Mobility Shift Assays ergaben, dass die Hey1- und Hey2-Proteine an eine E(spl)-spezifische E-Box DNA-Sequenz (CACGTG) binden. Auch die interagierenden bHLH-Proteine c-hairy1, E2-2 und E2-5 binden als Homodimere an diese DNA-Sequenz. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde die Hey2-Genfunktion an Hey2-Knockoutmäusen untersucht. Etwa 80 % der homozygoten Mäuse starben wenige Tage nach der Geburt. Sie zeigten eine massive Hypertrophie der Herzventrikel, die wahrscheinlich die Todesursache darstellt. Die lacZ-Expression der untersuchten Organe entsprach der Hey2-Expression im Wildtyp. Es fiel dabei auf, dass es postnatal zu einer Herunterregulation der Hey2-Transkription kommt. Mit Elektrokardiogrammen wurden keine Reizleitungsstörungen bei neugeborenen Hey2-Knockoutmäusen festgestellt. Interessanterweise konnte mit Arteriographien ausgeschlossen werden, dass die Ventrikelhypertophie Folge einer Aortenstenose wie bei der gridlock (zf-Hey2)-Mutante im Zebrafisch ist. Vielmehr führt eine homozygote Hey2-Deletion zu einer Kardiomyopathie in Kombination mit verschiedenene Herzfehlern. Untersuchungen der Hey1- und HeyL-Expression in Hey2-Knockoutembryonen mittels RNA in situ Hybridisierungen zeigten keine Veränderungen im Vergleich mit dem Wildtyp. Daraus kann gefolgert werden, dass Hey1 und HeyL zumindest dort, wo sie nicht mit Hey2 coexprimiert sind, die Hey2-Funktionen nicht kompensieren können. Weitere Erkenntnisse über die Funktionen der Hey-Gene werden sicherlich die Studien an den Doppelknockoutmäusen ergeben. Die bisherigen Ergebnisse zeigen eindeutig, dass die Hey-Gene essentiell für die murine Herzentwicklung sind. Weitere Untersuchungen müssen nun zeigen, welche Rolle diese Gene bei der Entstehung von kongenitalen Herzfehlern des Menschen spielen. N2 - The development from a single fertilized oocyte to a multicellular organism requires complex cellular regulatory mechanisms. During this process the Notch signalling pathway plays a crucial role in determining cell fate and differentiation. Primary target genes of the Notch signalling cascade in vertebrates are Hes and the recently identified Hey genes. Hey (hairy and E(spl) related with YRPW motif) genes encode three hairy/E(spl)/Hes related basic helix-loop-helix transcription factors characterised by an Orange domain and a conserved carboxyterminus. During embryonic development Hey genes are dynamically expressed in various tissues. The goal of this study was to isolate novel Hey-interacting proteins from embryonic cDNA libraries, to analyse the binding to other bHLH transcription factors and to examine their DNA-binding properties. To elucidate the physiological role of Hey2, Hey2 knockout mice were analysed. First, a new screening method was used to identify Hey1-binding proteins from protein expression filters hybridised with labelled Hey1 peptides. Out of 53 candidates isolated no relevant interaction partner could be verified after more detailed examination. For further analysis under more physiological conditions the yeast-two hybrid system was established for Hey1 and Hey2. Screening of murine embryonic cDNA libraries with different Hey1 fragments led to the identification of several hundred clones. The most interesting ones were further analysed with biochemical assays, but no novel interaction partner could be verified. With direct yeast-two hybrid and GST-pulldown assays of candidate proteins an interaction of Hey1 and Hey2 with the bHLH proteins E2-2, E2-5, MyoD and c-hairy1 was found. Furthermore, it could be shown that Hey1 and Hey2 can form homodimers as well as Hey1/Hey2 heterodimers. However, the strongest interaction was seen with c-hairy1, which is dynamically expressed during somitogenesis. Hey2 and c-haiy1 are coexpressed in the presomitic mesoderm and in somites and their strong interaction suggests that both proteins together regulate the transcription of target genes. These interaction studies showed for the first time that the Orange domain is important for dimer formation in vivo, because it strongly increased binding strength. Furthermore, it could be shown that Hey1 and Hey2 do not interact with the corepressor Groucho/TLE1, which is in contrast to all other hairy-related proteins. Electrophoretic mobility shift assays revealed that Hey1 and Hey2 proteins are able to bind an E(spl)-specific E-box DNA sequence (CACGTG). The interacting bHLH proteins c-hairy1, E2-2 and E2-5 could also bind to this sequence as homodimers. The aim of the second part of this study was to examine Hey2-lacZ knockout mice. About 80 % of the homozygous mice died within a few days after birth. They exhibited massive ventricular hypertrophy as the most likely cause of death. Expression of lacZ in the organs analysed was comparable to Hey2 in wildtype. It became clear that Hey2 transcription is downregulated postnatally. Electrocardiography showed no conduction failure or arrythmia in newborn knockouts. Interestingly, it could be ruled out by angiography that ventricular hypertrophy is caused by aortic coarctation as seen in the gridlock (zf-Hey2) zebrafish mutant. However, loss of Hey2 leads to cardiomyopathy combined with various cardiac structural defects. Hey1 and HeyL expression in Hey2 knockout embryos was not altered as shown by RNA in situ hybridisation. Therefore, it can be concluded that Hey1 and HeyL can not compensate Hey2 function, at least in organs where they are not coexpressed. A better understanding of the Hey genes will be achieved by studying double knockout mice. This work clearly shows that Hey genes are essential for murine heart development. Further analysis will reveal if these genes also play a role in congenital heart disease in humans. KW - Hey1 KW - Hey2 KW - Transkriptionsfaktoren KW - Herz KW - Gefäße KW - Hey1 KW - Hey2 KW - transcription factors KW - heart KW - vessels Y1 - 2002 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-6086 ER - TY - THES A1 - Johnson, Thorsten T1 - Entwicklung und Etablierung einer quantitativen Auswertemethode zur Beurteilung des Kontraktionsablaufs des Herzens (Tagging) T1 - Development and Establishment of a Quantitative Analysis for the Evaluation of Cardiac Motion from Tagged MR Images N2 - Ziel dieser Arbeit war es, verschiedene Parameter der linksventrikulären Wandbewegung aus MR-tagging-Aufnahmen quantitativ zu analysieren. Die Auswertemethode sollte angewendet werden, um den physiologischen Kontraktionsablauf zu charakterisieren und pathophysiologische Veränderungen zu erfassen. Die tagging-Untersuchung wurde in einer basisnahen, mittventrikulären und einer apikalen Schicht des linken Ventrikels durchgeführt. Für die automatische Quantifizierung von Rotation, Kontraktion und Umfangsverkürzung wurde eine geeignete Software erstellt. Die Methode wurde bei 8 gesunden Probanden, 13 Patienten mit Aortenstenose vor und 1 Jahr nach Klappenersatz und 10 Patienten mit Myokardinfarkt vor und nach Revaskularisation angewendet. Die entwickelte Software gestattet die Quantifizierung der linksventrikulären Wandfunktion über die Bestimmung von Rotation, Kontraktion und Umfangsverkürzung. Bei den Probanden zeigte sich eine Wringbewegung mit gegenläufiger Rotation der Herzbasis zur Herzspitze. Vor Klappenersatz zeigten die Patienten mit Aortenstenose eine signifikant verstärkte apikale Rotation und Torsion. 1 Jahr postoperativ hatte sich die Torsion normalisiert. Bei den Patienten mit Myokardinfarkt zeigte sich nach Revaskularisierung eine Zunahme der Umfangsverkürzung im Infarktareal. Die Quantifizierung der linksventrikulären Wandbewegung mit MR-tagging-Aufnahmen ermöglicht die Charakterisierung und Verlaufsbeobachtungen von Veränderungen der linksventrikulären Wandfunktion bei verschiedenen Herzerkrankungen. N2 - The purpose of this work was to establish a quantification of different parameters of left ventricular wall motion from tagged MR images. This evaluation method was to be applied to characterize the physiological contraction cycle and to determine pathophysiological changes. Myocardial tagging was performed at a basal, a mid-ventricular and an apical level of the left ventricle. A suitable software was programmed for the automatic quantification of rotation, contraction and circumferential shortening. The evaluation method was used in 8 healthy volunteers, 13 patients suffering from aortic stenosis before and 1 year after surgery and in 10 patients with myocardial infarction before and after revascularization. The software allows the quantification of left ventricular wall motion by assessment of rotation, contraction and circumferential shortening. In the healthy volunteers, there was a wrining motion with opposite rotation of base and apex of the heart. Before valve replacement, patients with aortic stenosis showed significantly increased apical rotation and torsion. 1 year after surgery, left-ventricular torsion had normalized. In patients with myocardial infarction, circumferential shortening increased after revascularization. The quantification of left ventricular wall motion using tagged MR images allows to characterize and follow-up changes of left ventricular wall motion in various diseases of the heart. KW - MRT KW - Herz KW - Aortenstenose KW - Tagging KW - MRI KW - heart KW - aortic stenosis KW - tagging Y1 - 2003 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-8897 ER - TY - THES A1 - Klett, Sebastian T1 - Untersuchungen zur Rolle der Proteinkinase B auf die Expression fibroserelevanter Gene T1 - Investigation to the role of Proteinkinase B / AKT on expression of fibrosis related genes N2 - Kardiovaskuläre Erkrankungen stellen im Alter führende Todesursachen in der westlichen Welt dar. Der Proteinkinase B, auch AKT genannt, kommt am Herzen eine zentrale Rolle bezüglich der Organogenese zu. Ihre Funktion wird in Verbindung mit der Insulinwirkung, dem Einfluss auf den Kohlenhydrat-stoffwechsel sowie die Steuerung von Entwicklung und Differenzierung von Geweben durch Modulation des Zellüberlebens, des Zellwachstum und der Zellteilung diskutiert. Auch das postnatale Herzwachstum in physiologischer sowie pathologischer Ausprägung wird durch den PKB/AKT-Signalweg reguliert. Diez et al.zeigten bei seneszenten Kardiofibroblasten der Ratte in vitro eine reduzierte Expression der PKB/AKT-1. Auch bei Myokard-Biopsaten von jungen und alten Patienten (ohne Myokardpathologie) konnte gezeigt werden, dass die Expressionstärke der AKT-1/PKB mit dem Alter abnahm. Die vorliegende Arbeit sollte die Frage klären ob AKT/PKB zu einer veränderten Expression von extrazellulären Matrix-Proteinen, die sie abbauenden Matrixmetalloproteinasen bzw. deren Inhibitoren führt und damit zu einer Umstrukturierung der Extrazellulären Matrix im Sinne einer Fibrose des Myokards beitragen könnte. Nach adenoviraler Transfektion von Kardiofibroblasten mit einer konstitutiv aktiven bzw. inaktiven PKB/AKT-Mutanten, erfolgte die Analyse der differentiellen Genexpression fibroserelevanter Gene mittels RT-PCR und Agarosegelelektrophorese in drei verschiedenen Zellzuständen. Die Auswertung der gewonnen Daten zeigte, dass von den untersuchten Genen lediglich die Matrix-Metalloproteinasen (MMPs).-2/-9/-13 einer deutlichen Regulation unterworfen sind. Die Darstellung auf Proteinebene gelang für die MMP-9 und MMP-2 letztendlich mittels Zymographie. Bezugnehmend auf die Fragestellung zeigte sich bei der durchgeführten Genexpressionsanalyse fibroserelevanter Gene eine Regulation der MMP-2/-9 und -13 durch die PKB/AKT auf m-RNS-Ebene, mit deutlichem Anstieg der für die MMP-9 und MMP-13 kodierenden m-RNS bei Inaktivierung der PKB/AKT. Auf Proteinebene besteht lediglich bei der MMP-9 eine entsprechende Änderung der Proteinmenge. Die MMP-2-Enzymmenge zeigte sich auf basalem Expressionsniveau als nicht reguliert. Die MMP-13 konnte zymographisch nicht nachgewiesen werden. Bezugnehmend auf die durch Diez et al. gefundene Herabregulation der PKB-Akt in seneszenten Kardiofibroblasten der Ratte könnte die in der Arbeit gezeigte Steigerung der Genexpression der MMP-2/-9 und 13 die Voraussetzung eines zur Fibrose führenden Remodelings der kardialen extrazellulären Matrix im Sinne einer Degradation der EZM darstellen. Nach Schram und Sweeney et al. kann sich ein Remodeling der extrazellulären Matrix des Herzens schwerpunktmäßig sowohl als Veränderungen in der Synthese von matrixbildenden Proteinen als auch in Veränderungen der Expression und Aktivität von MMPs und TIMPs darstellen. Neben der wichtigen Wirkung eines antiapoptotischen Zellschutzes könnte die Serin-Threonin-Kinase PKB/AKT mit an der Entstehung einer myokardialen Fibrose beteiligt sein. Weitere Untersuchungen sind aber nötig, diese Frage eindeutig zu klären. N2 - The protein kinase B (PKB/AKT) play a central role in the organogenesis of the heart. Its function is discussed to be associated with the effects of insulin, the influence on carbohydrate-metabolism, development and differentiation of tissues and modulation of cell-survival, growth and proliferation. The postnatal growth of the heart in physiologically and pathologically manner is modulated by the action of PKB. Diez et al. showed an in-vitro reduction of PKB expression in senescent cardiac fibroblasts of the rat. A reduced expression of PKB was also found in myocardial samples of older patients in comparison to younger ones. The aim of the work was to investigate the influence of PKB/AKT on the expression of fibrosis related genes. After adenoviral transfection of fibroblasts with constitutive active and inactive mutants of PKB/AKT the analysis of gene expression was done by PCR and agarose-gel-electrophoresis. The results showed that the Matrix-Metallo-Proteinases (MMPs) -2/-9 and -13 are regulated by the action of PKB, with apparent upregulation of MMP-9 and MMP-13 following an inactivation of PKB/AKT on messenger-RNA-level. Changes on protein-level were detected by zymography. Only in case of MMP-9 we could see an analogous change. MMP-13 could not be detected. The amount of MMP-2-enzyme was not regulated on a basal expression level. The downregulation of PKB/AKT in senescent cardiac fibroblasts found by Diez et al. could lead to an upregulation of MMP-2/-9 and -13. This could be the requirement for a remodeling of the extracellular matrix of the myocardium leading to cardiac fibrosis in sense of degradation. Therefore the PKB/AKT could be involved in the development of a myocardial fibrosis. KW - Proteinkinase B KW - Fibrose KW - Chronische Herzinsuffizienz KW - Herzinsuffizienz KW - Extrazelluläre Matrix KW - Matrixmetalloproteinase KW - MMP KW - PKB KW - heart KW - fibrosis KW - Proteinkinase B KW - PKB Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-50178 ER - TY - THES A1 - Köhler, Sascha T1 - Entwicklung hochaufgelöster NMR-Methoden zur morphologischen und funktionellen Charakterisierung des Herzmuskels T1 - Development of high resolution NMR techniques for morphological and functional characterization of heart muscle N2 - Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, neue Messverfahren zu entwickeln, die eine umfassende Charakterisierung des Herzmuskels ermöglichen. Sowohl die Morphologie als auch die Funktion und der Gefäßstatus wurden am intakten und am krankhaft veränderten isolierten Herzmuskel der Ratte mit NMR-Mikroskopietechniken untersucht. N2 - The goal of the present work is the development of new NMR techniques, which can be used for a broad characterization of the heart muscle. The morphology as well as the function and the status of coronary arteries was investigated in intact and in chronic infarcted hearts. KW - Herzfunktionsdiagnostik KW - NMR-Bildgebung KW - NMR KW - Bildgebung KW - Mikroskopie KW - Herz KW - Muskelfaser KW - NMR KW - imaging KW - microscopy KW - heart KW - muscle fiber Y1 - 2003 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-9060 ER - TY - THES A1 - Link, Martin Benedikt [jetzt: Sittl, Martin] T1 - Die Rolle der neuronalen Stickstoffmonoxid-Synthase im Herzen T1 - The role of neuronal nitric oxide synthase in the heart N2 - Diese Arbeit zeigt, dass die spezifische Inhibition der neuronalen NO-Synthase zu einer Reduktion der myokardialen Ökonomie führt. Umgekehrt lässt sich postulieren, dass die Produktion von Stickstoffmonoxid durch die nNOS eine gesteigerte Effizienz des Herzmuskelgewebes bewirkt. N2 - This study shows that specific inhibition of neuronal NO synthase leads to a reduction of myokardial efficiency. Vice versa one can postulate that the production of nitric oxide by nNOS improves the efficiency of the myokardium. KW - Stickstoffmonoxid-Synthase KW - Herzmuskel KW - nNOS KW - neuronal nitric oxide synthase KW - heart KW - nNOS Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-69252 ER - TY - THES A1 - Meyer, Klaus T1 - Erhöhte Anfälligkeit von Creatinkinase-defizienten Mausherzen gegenüber Ischämie und Reperfusionschaden bei veränderter Calcium-Homöostase T1 - Creatine Kinase-Deficient Hearts exhibit Increased Susceptibility to Ischemia/Reperfusion Injury and Impaired Calcium Homeostasis N2 - Durch die Konzeption des Versuchsaufbaus und der Wahl der Komponenten konnte die aktuelle Arbeit an intakten isolierten Mäuseherzen zeigen, dass unter weitgehend physiologischen in-vitro-Bedingungen die Möglichkeit besteht, mit Hilfe des Biolumineszenzproteins Aequorin Messungen der intrazytoplasmatischen Ca2+- Konzentration während eines einzelnen Herzschlages mit einer Frequenz von 420 Schlägen pro Minute zu gewinnen und diese gleichzeitig in die linksventrikuläre Funktion integrieren zu können. Das wesentliche Ergebnis dieser Arbeit ist dabei, dass während moderater Arbeitsbelastung der Verlust eines effizienten CK-Systems transgener CK-defizienter- Herzen (CKM/Mito-/) hinsichtlich des intramyokardialem Calciumstoffwechsels und der linksventrikulären Funktion durch Adaptionsmechanismen offensichtlich gut kompensiert wird. Allerdings wird in Situationen des Ungleichgewichtes zwischen Energieversorgung und Energieverbrauch, ausgelöst durch Ischämie und anschließende Reperfusion, eine signifikante Verschlechterung der linksventrikulären Funktion und gleichzeitig der Ca2+-Homöostase sichtbar, was einen weiteren Beweis für die enge Beziehung zwischen myokardialer Energetik und des Ca2+-Haushaltes insbesondere in CK-defizienten Herzen unter metabolischem Stress darstellt. Schließlich zeigt die simultane Aufzeichnung des Ca2+-Signals und die Druckentwicklung des linken Ventrikels, dass es schon vor der Entwicklung der ischämischen Kontraktur zur intrazytoplasmatischen Veränderung der Ca2+-Homöostase kommt, die durch eine unzureichende Bereitstellung durch ATP ausgelöst wird und maßgeblich durch das Fehlen eines effizienten Energietransportsystem in Form der Kreatinkinase bedingt sein könnte. N2 - In conclusion, the present study demonstrates that, during moderate workload, loss of an efficient CK system in transgenic CK deficient hearts is well compensated by adaptational mechanisms. However, during more pronounced mismatches in energy supply and demand, such as induced by ischemia/reperfusion injury, significant alterations in LV performance and Ca2+ homeostasis become unmasked, providing further evidence for a key function of an intact CK system for maintenance of calcium homeostasis under metabolic stress conditions. KW - Kreatin Kinase KW - Calcium KW - Aequorin KW - Ischämie KW - Maus KW - Herz KW - Kreatin Kinase KW - Calcium KW - Aequorin KW - Ischämie KW - Maus KW - Herz KW - creatin kinase KW - calcium KW - mouse KW - ischemia KW - heart Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-35015 ER -