TY - THES A1 - Schnurr, Axel T1 - Variabilität der Thrombozytenhemmung durch den ADP-Antagonisten Clopidogrel bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung T1 - Variability of adp-antagonist clopidogrel induced platelet inhibition in patients with ischaemic heart disease N2 - Zum Nachweis einer interindividuellen Variabilität bei der Therapie mit Clopidogrel wurden in dieser Promotionsarbeit Patienten mit ausreichender Therapiedauer auf eine verbleibende Aktivierbarkeit der Thrombozyten untersucht. Hierfür wurde eine auf Phosphorylierung des Proteins VASP basierender Assay, der mittlerweile auch kommerziell verfügbar ist, eingesetzt. Dieser auf einer durchflusszytometrische Analyse beruhende Test zeigte bei 10 % der untersuchten Patienten eine Restaktivierbarkeit der Thrombozyten trotz ausreichender Thienopyridin-Einnahme. Die statistische Analyse erbrachte den Nachweis von zwei Untergruppen: Eine Untergruppe zeigte trotz Clopidogrel-Therapie eine fast normale Aktivierbarkeit der Thrombozyten („non-responder“), die andere zeigt eine teilweise Thrombozytenfunktionshemmung („low-responder“). In der statistischen Analyse wurde eine deutliche Signifikanz der Ergebnisse mittels Students-t-Test festgestellt. Aus zufällig ausgewählten Proben der „non-responder“ und der adäquat reagierenden Patienten konnte eine Veränderung intrazelluläre Signalwege nicht nachgewiesen werden. Nach Veröffentlichung der Gensequenz für den P2Y12 Rezeptor erfolgte die entsprechende Genanalyse bei diesen Patienten. Es konnten 2 stumme Polymophismen nachgewiesen werden, diese jedoch sowohl in der Gruppe der Responder als auch bei Low-/Non-Respondern. Somit wurde in dieser Promotionsarbeit das mittlerweile von verschiedenen Arbeitsgruppen diskutierte, bei etwa 10 % der Patienten auftretende Therapieversagen von Thienopyridinen bestätigt. Eine Genveränderung oder Änderungen intrazellulärer Signalwege konnte als molekulare Ursache nicht gezeigt werden. N2 - To detect interindividual varabilities during clopidogrel treatment we investigated patients with sufficient treatment duration for remaining activation of platelets. For detection we used an VASP (vasodilator-stimulated phosphoprotein) based assay, which is commercially available. This assay works with flow cell detection system (FACS) and showed in 10 % of all investigated patients remaining platelet activatiation even though thienopyridine treatment was sufficint. The statistic analysis showed two sub-groups of remaining platelet acitivity: one consisted of patients with completely regular platelet acitivity (non-responder), the other showed partial remaining acitivity (low-responder). The statistic analysis using a student-t-test proved a solid significance of the results. Randomly chosen probes out of the non-responder sub-group and the regular reacting patients showed no changes in intra-cellular pathways. The in 2000 newly published gene-sequence of the P2Y12 receptor was utilized to look for mutations/variations. Two silent polymorphism were detected in both (low- and non-responder) sub-groups. In this thesis we added to the increasingly published number of articles reporting a 10 % non-responding to thienopyridine treatment. For this variation no gene sequence alternation or change in intracellular pathway singalling were found responsible. KW - Clopidogrel KW - Variabilität KW - Herzkrankheit KW - Thrombozyt KW - Vasodilatator-stimuliertes Phosphoprotein KW - Therapieresistenz KW - clopidogrel KW - variability KW - ischaemic heart disease KW - platelet KW - vasodilator-stimulated phosphoprotein KW - therapy non-responder Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-49677 ER - TY - THES A1 - Weiß, Neele T1 - Bedeutung des MEK5/ERK5-Signalwegs in der zielgerichteten Melanomtherapie T1 - Function of the MEK5/ERK5-Pathway in the targeted Therapy of Melanoma N2 - In dieser Dissertation wird der MEK5/ERK5- Signalweg als möglicher Angriffspunkt in der zielgerichteten Melanomtherapie identifiziert. Die Adressierung von ERK5 bietet eine Alternative, um einer Resistenzentwicklung gegenüber Inhibitoren des MAPK- Signalwegs entgegenzuwirken. Das maligne Melanom ist ein hochaggressiver Tumor mit steigender Inzidenz. Zunehmende Sonnenstunden im Rahmen des Klimawandels mit erhöhter Belastung der Haut durch UV-Strahlung werden die Problematik des malignen Melanoms für den Menschen in den nächsten Jahren weiter zunehmen lassen. Die Aktivierung des MEK5/ERK5- Signalwegs scheint eine Reaktion von Tumorzellen auf Therapiestress zu sein. Diese Aktivierung liefert den Melanomzellen einen Überlebensvorteil und verhindert ein langfristiges Therapieansprechen. ERK5 beeinflusst den Zellzyklus von Melanomzellen und ist somit möglicherweise von wichtiger Bedeutung in der Tumorgenese des malignen Melanoms. Patienten mit NRAS- Mutation profitieren auffallend weniger von einer gezielten MEKi-Therapie als solche mit BRAF Mutation. Für ersteres Patientenkollektiv steht aktuell lediglich die Immuntherapie zur Verfügung, wodurch oft nur ein kurzes, progressionsfreies Intervall erreicht werden kann und die Patienten häufig unter schweren Nebenwirkungen leiden. Grund für die problematische Behandlung könnte das häufige Auftreten einer basalen ERK5- Aktivierung in NRAS- mutierten Melanomen sein. Diese Arbeit liefert eine positive Prognose über den Nutzen einer ERK5- Inhibition als Erweiterung des Therapieschemas. Diese These gilt auch für Melanompatienten mit einer BRAF- Mutation. Patienten, die an einem malignen Melanom erkrankt sind, weisen zu 80% eine Mutation in einem dieser beschriebenen Onkogene auf. Die Arbeit lässt darauf schließen, dass eine ERK5- Inhibition in der Therapie von beiden Gruppen erfolgreich sein könnte und somit das Leben nahezu aller Melanompatienten betrifft. N2 - In this thesis, targeting the MEK5/ERK5- pathway is identified as a possible treatment option for maligant melanoma in order to prevent the development of resistances against inhibitors of the MAPK- pathway. The malignant melanoma is a highly aggressive tumor with an increasing incidence. A rising amount of sun exposure due to climate change will lead to increasing skin damage among the population and thus the malignant melanoma may emerge as an important medical problem throughout the following decade. The activation of the MEK5/ERK5 pathway seems to be a cellular response to therapeutic stress. It therefore results in sustained proliferation and survival in melanoma cells and prevents an efficiant therapy in the longterm. ERK5 has influence on the cell cycle progression of melanoma cells and could be of utmost importance for the tumorigenesis in malignant melanoma. Patients suffering from NRAS- mutant melanoma benefit remarkably less from MAPK-pathway targeting regimens than those with BRAF- mutation. In these cases immunotharpy remains as the only valuable treatment option yet barely achieving a short progression free survival with severe side effects. The obstacle of effective therapy could be the frequently found occurrence of a basal ERK5- activity especially observed in NRAS- mutant melanoma cells. Our data imply that MEKi/ERK5i co-treatment could provide a new therapeutic approach as an adjunct to targeted therapy of malignant melanoma improving its overall effectiveness. This discovery does not only apply for NRAS- mutant melanoma but also for patients with BRAF- mutation. In 80% of malignant melanoma the driver mutation can be found in one of these two oncogenes suggesting the majoryty of melanoma patients might benefit from MEK5/ERK5- Inhibition. KW - Melanom KW - MAP-Kinase KW - MEK5/ERK5 KW - Therapieresistenz Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-219073 ER -