TY  - THES
A1  - Knörr, Constanze Helga
T1  - Untersuchungen zu den Mechanismen in der Entwicklung maligner B-Zell-Lymphome vom mukosa-assoziierten lymphatischen Gewebe (MALT)-Typ
T1  - Mechanisms in the development of low-grade B-cell lymphomas of the mucosa-associated lymphoid tissue (MALT)-type
N2  - B-Zell-Lymphome des mukosaassoziierten lymphatischen Gewebes (MALT) entwickeln sich außerhalb des primären lymphatischen Gewebes und entstehen hauptsächlich im Magen aufgrund einer H. pylori-assoziierten chronischen Entzündung. Vorangegangene immunhisto-chemische und funktionelle Untersuchungen zeigten, daß die Tumorzellen phänotypisch Gedächtnis-B-Zellen entsprechen und Antigenrezeptoren auf ihrer Zelloberfläche exprimieren. In der vorliegenden Arbeit konnten mit Hilfe von molekulargenetischen Antigenrezeptor-analysen die Tumorzellpopulationen identifiziert und charakterisiert werden. Dabei wurde deutlich, daß sowohl mono- als auch biklonale B-Zell-Lymphome existieren. Im Vergleich zu neueren veröffentlichten Daten von MALT-Typ Lymphomen aus der Speicheldrüse, konnte jedoch bei den hier untersuchten gastralen Tumoren keine VH-Gen-restriktion nachgewiesen werden. Die tumorspezifischen VH-Mutationsanalysen zeigten, daß es sich bei den Tumor-B-Zellen auch genotypisch um Gedächtnis-B-Zellen handelt, die jedoch offensichtlich unter-schiedlich lange dem Mechanismus der Keimzentrumsmaturation ausgesetzt worden waren. Zudem konnte bei mono- und biklonale Lymphomen, im Gegensatz zu Fällen mit poly-klonalem Entzündungsinfiltrat die Translokation t(11;18)(q21;q21) nachgewiesen werden. Ausgehend von der Tatsache, daß die Tumorprogression dieser B-Zell-Lymphome anfangs noch abhängig von dem lokal vorhandenen Mikromilieu zu sein scheint, wurden die tumorinfiltrierenden T-Zellen (TITL) genauer charakterisiert. Es wurden überwiegend CD4+ TITLs nachgewiesen, die sowohl aktiviert (C69+) als auch immunkompetent (CD28+) waren und die für T/B-Zell-Kooperationen essentiellen Moleküle wie CD40-Ligand und Fas-Ligand exprimierten. Zudem konnten im Tumorgewebe vor allem TH2/3-Typ Cytokine (IL10, IL13, TGFb1) nachgewiesen werden, die ebenfalls das Tumorwachstum in vitro positiv beeinflussen können. Um in Zukunft spezifischere Untersuchungen zu den Wechselwirkungen zwischen Tumor-B-Zellen und TITLs durchführen zu können, wurde abschließend ein Zellkultursystem ent-wickelt, mit dessen Hilfe es möglich sein wird das Tumormikromilieu in vitro spezifisch zu simulieren, um so das Verhalten der Tumor-B-Zellen auch ex vivo beobachten und analysieren zu können. Die Daten dieser Arbeit geben einen vertieften und verbesserten Einblick in die tumorspezifischen Mechanismen und ermöglichen den Entwurf eines neuen detaillierteren Mo-dells zur Tumorentstehung und -progression von niedrig-maligne MALT-Typ Lymphomen.
N2  - B-cell lymphomas of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) arise in sites primarily devoid of lymphoid tissue, preferentially in the stomach preceded by a chronic inflammation associated with H. pylori infection. Previous studies suggested that the tumor cells are the malignant counterpart of memory B-cells and express functional antigen receptors on their cell surfaces with autoantigenic reactivity. In the present work the molecular structure of the tumor antigen receptor was described more detailed in several cases of gastric MALT-type lymphomas and compared with recently published data from normal B-cells and different tumor entities. These findings clearly showed the existence of mono- as well as biclonal B-cell lymphomas. However, in contrast to recent molecular data derived from salivary gland MALT-type lymphomas, no VH-gene restriction was found. The tumorspecific VH-gene analyses confirmed the memory B-cell phenotype of the tumor cells at the DNA level. Furthermore, it is likely that the tumor B-cells passed several rounds of maturation cycles in the germinal centres because of their mutation pattern in the hypervariable region of the antigen receptor. By comparing clonality of the tumors it became obvious that those lymphomas showing the t(11;18)(q21;q21) translocation were directed towards (mono-)clonality. Therefore this translocation appears to represent a major progression event in tumor establishment. Because at least low-grade MALT-type B-cell lymphoma growth is depended on the local microenvironment, the tumorinfiltrating T-lymphocytes (TITL) were investigated in detail. In the tumor tissue CD4+ TITLs were found predominantly which were activated (CD69+) as well as immuncompetent (CD28+) and express CD40-Ligand and Fas-Ligand, two molecules which play a keyrole in T/B-cell interactions in germinal centre reaction. In addition, TH2/3 cytokines (IL10, IL13, TGFb1) were detected in the tumor tissue. These cytokines were shown to stimulate the tumor growth in vitro. Therefore it will be mandatory to engage CD40-Ligand and FAS-Ligand simultaneously for further detailed investigations of early steps of tumor development. An in vitro system will offer the possibility to investigate and analyse the behaviour of tumor B-cells ex vivo and compare t(11;18) positive and negative cases and thus lead to a biological based model of tumor-development and -progression of low-grade MALT-type lymphomas.
KW  - MALT
KW  - B-Zell-Lymphom
KW  - Carcinogenese
KW  - Molekularbiologie
KW  - MALT-Typ Lymphom
KW  - VH-Mutationsanalysen
KW  - T/B-Zellinteraktion
KW  - Keimzentrumsreaktion
KW  - Marginalzone
KW  - TITL
KW  - t(11;18)(q21;q21)
KW  - TH2-Typ Cytokine
KW  - MALT-type lymphoma
KW  - VH-mutations
KW  - T/B-cell-interaction
KW  - germinal centre
KW  - marginal zone
KW  - TITL
KW  - t(11;18)(q21;q21)
KW  - TH2-type cytokine
Y1  - 2000
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-1586
ER  - 
TY  - THES
A1  - Steinert, Ariane Maike
T1  - Etablierung stabiler Transfektanten für funktionelle Analysen des MALT1-Gens in t(11;18)(q21;q21)-positiven MALT-Typ-Lymphomen
T1  - Establishment of stable transfectants for functional analysis of MALT1 gene in t(11;18)(q21;q21)-positive MALT-type lymphoma
N2  - Marginalzonen-B-Zell-Lymphome vom MALT-Typ stellen die häufigste Form primär extranodaler Non-Hodgkin-Lymphome dar. Sie entstehen auf dem Boden einer chronischen infektiösen oder autoimmunen Entzündung in hierdurch sekundär erworbenem lymphatischen Gewebe. Eine charakteristische und die häufigste bei diesen Tumoren beobachtete Translokation ist die t(11;18)(q21;q21). Hierbei fusioniert API 2, ein Apoptoseinhibitor-Gen auf 11q21 mit MALT 1 auf 18q21, einer humanen Paracaspase. Mit dem Ziel, letztlich die Funktion und Rolle des durch die Translokation trunkierten MALT 1-Gens untersuchen zu können, wurde bei dieser Arbeit ein Vektorsystem konstruiert, mit dem das MALT 1-Bruchstück stabil und nachweislich in humane B-Zelllinien transfiziert werden kann. An und mit diesen Transfektanten können nun vielfältige Analysen durchgeführt werden, um weitere Einsichten in die Lymphompathogenese zu gewinnen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden noch Untersuchungen zum Wachstumsverhalten und Zellzyklus von das trunkierte MALT 1-Gen überexprimierenden Zellen durchgeführt. Es zeigte sich, dass diese Zellen im Vergleich zu das intakte Gen exprimierenden Zellen stärker und konstanter proliferierten. Dies legte den Schluss nahe, dass in der Genstruktur vor dem Bruchpunkt proliferationshemmende und regulatorische Domänen liegen könnten, welche schließlich durch die Translokation eliminiert werden. Hierdurch könnte der verbleibende Anteil des Gens unreguliert zur Tumorgenese beitragen.
N2  - Mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma is the most common extranodal lymphoid cell neoplasia. It frequently arises in sites with chronic infectious or autoimmune inflammation, hereby establishing secondary lymphatic tissue. The most frequent and characteristic translocation in these tumours is t(11;18)(q21;q21), which yields the fusion of API 2 and MALT 1, an apoptosis inhibitor protein gene with a gene encoding a human paracaspase. This study was aimed on constructing a vector system with which truncated MALT 1 could be transfected into human B-cell lines, in order to investigate the function of the gene and its role in lymphomagenesis. Furthermore within this study we examined the proliferation and cell cycle of cells with overexpression of truncated MALT 1. It turned out that these cells proliferated stronger and more constantly compared to cells with intact MALT 1. Therefore we hypothesised that there might be proliferation inhibiting and regulatory domains in front of the genetic breakpoint. Through translocation, these domains are eliminated and the remaining part of MALT 1 could promote tumourproliferation.
KW  - MALT1
KW  - t(11;18)(q21;q21)
KW  - MALT-Typ Lymphome
KW  - retrovirales Vektorsystem
KW  - MALT1
KW  - t(11;18)(q21;q21)
KW  - MALT-type lymphoma
KW  - retroviral vector system
Y1  - 2005
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-16775
ER  -