TY  - THES
A1  - Weißenburg, Mandy
T1  - Analyse dehnungsabhängiger Veränderungen der Signaltransduktion im humanen Myokardgewebe und ihre möglichen Auswirkungen auf die Entstehung und Aufrechterhaltung einer Herzhypertrophie
T1  - Analysis of stretch induced changes in the signalling pathways and their affects on the onset of cardiac hypertrophy in human myocard
N2  - Die Herzhypertrophie ist eine der bedeutendsten und schwerwiegendsten klinischen Komplikationen vieler kardiovaskulärer Erkrankungen. Sie stellt eine Anpassungsreaktion des Herzens an erhöhte kardiale Belastungen dar. Jedoch kommt es dabei an einem nicht definierten Punkt der Hypertrophie- Genese zu einer Verselbstständigung der daran beteiligten Mechanismen und die Hypertrophie ist progredient. Durch das Versagen reaktiver Kompensationsmöglichkeiten kommt es durch eine relative Koronarinsuffizienz vermehrt zu ischämischen Ereignissen und einer daraus resultierenden erhöhten Mortalität. Das Interesse viel versprechende Therapieansätze aufzuspüren ist bei Medizinern und Pharmazeuten immens groß, da die Zahl betroffener Patienten von Tag zu Tag wächst. Um die Präventionsmöglichkeiten der Herzhypertrophie zu verbessern, ist es daher essentiell, ihren molekularen und biochemischen Entstehungsmechanismus und dessen Aufrechterhaltung zu verstehen. Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich mit dem Einfluss mechanischer Dehnung und anderer Stressoren, wie beispielsweise Phorbol-Ester an der Entstehung der kardialen Hypertrophie im humanen Myokard. Dabei wurden einige Proteinkinasen möglicher beteiligter Signaltransduktionskaskaden untersucht und besonderes Augenmerk auf den Einfluss der MAP- Kinasen gelegt. Zum ersten Mal wurde für derartige Untersuchungen mit humanem atrialen Herzmuskelgewebe gearbeitet, das im Rahmen von kardiochirurgischen Operationen gewonnen wurde. Das Modell der isolierten und intakten Muskelfaser erwies sich in der Versuchsdurchführung als überaus geeignet, da es zum einen eine elektrische Stimulation der humanen Herzmuskelstreifen ermöglichte und es zum anderen die Gelegenheit bot, dehnungsabhängige Versuche an den Muskelstreifen durchzuführen. Dabei wurden mehrere Versuchsgruppen gebildet, welche sich vor allem im Dehnungsgrad und der Versuchszeit unterschieden. Als weiteres Unterscheidungsmerkmal wurden einige Muskelstreifen- Gruppen sowohl elektrisch stimuliert und somit zur isometrischen Kontraktion gebracht und zusätzlich mechanisch gedehnt während bei anderen Muskelstreifen nur der Einfluss der mechanischen Dehnung ohne zusätzliche elektrische Stimulation untersucht wurde. Die Dehnungsgrade wurden in drei Stufen unterteilt: in den ungedehnten Zustand, den optimal vorgedehnten Zustand und den Überdehnungszustand. Die Versuchszeit differierte zwischen zehnminütigen bis hin zu sechzigminütigen Versuchen. Die dehnungsabhängigen Veränderungen der, an den untersuchten Signaltransduktionswegen beteiligten Proteinkinasen wurden in Western Blot- Analysen gezeigt. Dabei erwies sich die Stress- aktivierte p38 MAP- Kinase als ausgesprochen dehnungsabhängig im humanen Myokard. Speziell auf die Überdehnungsreize reagierte die p38 MAP- Kinase mit einer signifikanten Aktivitätssteigerung. Da es derzeit noch widersprüchliche Angaben über die Beteiligung der aktivierten p38 MAP- Kinase an der Entstehung der Herzhypertrophie gibt, handelt es sich bei den vorliegenden Ergebnissen um relevante neue Aspekte im Bereich des humanen kardialen Gewebes. Als weiteres wichtiges Ergebnis der vorliegenden Arbeit gilt die dehnungsinduzierte Aktivierung der p70S6- Kinase im humanen Myokard. Da sie eine wichtige Rolle in der Regulation der Transkription und besonders der Translation von Proteinen spielt und somit einen entscheidenden Einfluss auf die Proteinexpression in der Zelle hat, kann die p70S6-Kinase vermutlich als wichtiger Baustein in der Entstehung der Herzhypertrophie angesehen werden. Die Auswirkungen der mechanischen Dehnung auf die Aktivierung der ERKs 1/2, die in bereits veröffentlichten Untersuchungen an Kardiomyozyten als eindeutig Hypertrophie auslösend beschrieben wurden, waren in der vorliegenden Arbeit am humanen Herzmuskelgewebe nicht verifizierbar.
N2  - Cardiac hypertrophy is one of the most important clinical complications of many cardiovascular disorders. It is an adaptive process of the heart to an increased hemodynamic overload. The hypertrophied heart has been shown to have impaired contractile as well as relaxing functions and loss of reactive compensatory mechanisms. This leads to relative coronary insufficiency, an increase in infarctions and higher mortality of ischemic heart disease. Therefore the development of prevention and treatment of cardiac hypertrophy is an important theme for cardiologists and pharmacologists. For preventing cardiac hypertrophy it is mandatory to understand the cellular and molecular mechanisms by which cardiac hypertrophy is induced and maintained. This dissertation tried to elucidate the influences of mechanical loading by stretching cardiac muscle tissue and other stress-factors like phorbol esters on the onset of cardiac hypertrophy in human myocard. The investigation was concentrated on a selection of protein kinases which in recent studies have been observed to be part of important cellular signalling pathways, especially focusing on the role of MAP kinase pathways. For the first time the observations were made by using human atrial heart muscle fibers from patients undergoing cardiac surgery because of aortic valve disease or coronarsclerosis. The model of isolated and intact muscle fibers was used because on the one hand there was the possibility for electrical stimulation resulting in muscle contraction and on the other hand there was the opportunity for controlled stretching studies. For the different investigations it was necessary to create several study groups consisting of different stretching levels und different periods of stretching. For further differentiation some study groups consisting of several muscle fibers were both electrically stimulated with the result of isometric contractions and stretched while in other groups just the influence of mechanical stretching without electrical stimulation was investigated. The following stretching levels were used: the slag length, the level without any stretching, the optimal stretched length with the most force under optimal contraction conditions and the over stretch level with worse force conditions. The study time distinguished between ten minutes and one hour. Differences in the quantity of exprimed protein kinases depending on different stretching levels were shown in western blot analyses. As one of the main result of this dissertation it could be shown that the stress activated p38 MAP kinase was strongly activated in stretched human myocard, especially over stretch conditions lead to a significant increase of activity. Since only few and controversial data exist about the involvement of activated p38 MAP kinase on the onset of cardiac hypertrophy the results found here by the investigation of human cardiac tissue were relevant new aspects. The stretch- induced activation of p70S6 kinase in human myocard represented another important result of this dissertation. The p70S6 kinase plays an important role in the regulation of translation and transcription of proteins and it has a great influence on the protein expression of cells. Therefore p70S6 kinase probable takes part in the development of cardiac hypertrophy. In recently published data it was suggested that ERKs 1/2 are also involved in the development of cardiac hypertrophy induced by mechanical stretching in cardiac myocytes. In our investigations on human cardiac tissue we could not confirm this suggestion.
KW  - Herzhypertrophie
KW  - humanes Myokard
KW  - Signaltransduktion
KW  - MAP- Kinasen
KW  - Stress- aktivierten Proteinkinasen
KW  - Cardiac hypertrophy
KW  - human myocard
KW  - signalling pathways
KW  - MAP kinases
KW  - Stress activated protein kinases
Y1  - 2006
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-22448
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TY  - THES
A1  - Günther, Susann Margot Louise
T1  - Bioverfügbarkeit verschiedener Darreichungsformen von clathriertem Dehydroepiandrosteron (DHEA) gegenüber nativem DHEA bei Frauen mit Nebennierenrindeninsuffizienz
T1  - Bioavailability of DHEA ter-clathrate in comparison to native DHEA in women with adrenal insufficiency
N2  - Bei Patientinnen mit chronischer Nebennierenrindeninsuffizienz liegt - neben dem Mangel an Glukokortikoiden und Mineralokortikoiden - ein Defizit an adrenalen Androgenen, nämlich Dehydroepiandrosteron (DHEA) und seinem Sulfatester DHEA-S vor. Obwohl DHEA und DHEA-S mengenmäßig die bedeutendsten Hormone der menschlichen Nebennierenrinde sind, gehören sie noch nicht zur standardisierten Substitutionstherapie bei Ausfall der Nebennierenrinde. In Untersuchungen der letzten Jahre konnte jedoch wiederholt gezeigt werden, dass Frauen mit Nebennierenrindeninsuffizienz offensichtlich definitiv von einer Hormonersatztherapie mit DHEA profitieren. Damit DHEA künftig als Medikament für die Behandlung von Nebennierenrindeninsuffizienz zugelassen werden kann, wurden verschiedene patentierbare galenische Zubereitungen von DHEA – DHEA-Clathrate – entwickelt, die in „in vitro“-Studien eine verbesserte galenische Verfügbarkeit (Desintegration und Dissolution) gegenüber nativem DHEA zeigten. In unsere Studie wurde nun an 16 Frauen (Durchschnittsalter bei 41.7 ± 6.4 Jahre) mit primärer oder sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz die „in vivo“- Bioverfügbarkeit der verschiedenen Clathrate gegenüber nativem DHEA untersucht. Hierfür wurden an insgesamt fünf Untersuchungstagen jeweils über 24 Stunden Blutentnahmen durchgeführt, nachdem jeweils Placebo, 25 mg DHEA-nativ (Kapsel), 25 mg DHEA-clathrat (Kapsel), 25 mg DHEA-clathrat-25% (Tablette) oder 25 mg DHEA-clathrat-50% (Tablette) oral verabreicht worden waren. Die Serumkonzentrationen der Zielparameter DHEA und DHEA-S wurden durch kommerziell erhältliche etablierte Radioimmunoassays (RIAs) gemessen. Die „area under the curve“ (AUC), die Maximalkonzentration (cmax) und der Zeitpunkt, an dem die Maximalkonzentration erreicht wurde (tmax) wurden ermittelt. Nach Einnahme von Placebo wurden erwartungsgemäß DHEA- und DHEA-S-Konzentrationen unterhalb des Normbereiches ohne tageszeitliche Schwankungen gemessen. Die Bioverfügbarkeit der DHEA-Clathrate war gegenüber dem nativen DHEA deutlich höher, wobei nach Einnahme von 25 mg DHEA-clathrat-50% die höchste Bioverfügbarkeit erzielt wurde. Nach Einnahme der Clathrate in Tablettenform kam es gegenüber dem nativen DHEA und der Clathrate in Kapselform zu einer schnelleren Resorption von DHEA, was für eine bessere galenische Verfügbarkeit von den in Tablettenform gegebenen DHEA-Clathraten spricht. Die DHEA-Serumkonzentrationen lagen nach Einnahme von clathriertem DHEA als Tabletten fast über den ganzen Untersuchungstag hinweg im physiologischen Referenzbereich, wobei kurzfristig supraphysiologische Werte erreicht wurden. Folglich könnte man durch Gabe einer geringeren Dosis von DHEA-Clathrat in Tablettenform, z.B. 15-20 mg, die DHEA-Serumkonzentrationen ohne Überschreitung des Normbereiches immer noch lang genug im physiologischen Referenzbereich halten. Diese Dosiseinsparung hätte eine niedrigere Leberbelastung durch DHEA zur Folge. Ob DHEA-Clathrate auch zu einer Steigerung der klinischen Wirkung führen, muss in künftigen Wirksamkeitsstudien überprüft werden.
N2  - Dehydroepiandrosterone (DHEA) has been shown to improve well-being and sexuality, and to reduce fatigue in patients with adrenal insufficiency (AI). However, no oral DHEA preparation for treatment of AI is registered in the EU. The development of a suitable DHEA preparation is, therefore, urgently needed. Ter- clathration of steroids may improve bioavailability leading to favourable pharmacokinetics, which may also be affected by the grade of activation (% of amorphous status vs crystalline status). We studied the pharmacokinetics of different DHEA preparations in 16 women with AI (primary AI n=8, secondary AI n=8). Using a single dose cross-over design, participants were studied on five occasions receiving in random order placebo, 25 mg native DHEA in capsules, 25 mg DHEA ter-clathrate (DHEA-c) in capsules (100% amorphous status), 25 mg DHEA-c in tablets (25% activated) and 25 mg DHEA-c in tablets (50% activated), respectively. DHEA and placebo were given prior breakfast. Blood for DHEA and DHEAS was drawn in frequent intervals over a period of 24h. Serum DHEA and DHEAS was determined by RIA. Areas under the curve (AUCs), max. concentration (cmax) and time to cmax (Tmax) were analysed. As expected, during placebo DHEA and DHEAS exhibited very low concentrations without diurnal changes. Bioavailability of DHEA-c was clearly superior to native DHEA, with DHEA-c tablets superior to DHEA-c capsules. For DHEA-c tablets activation (% of amorphous status vs crystalline status) did not affect pharmacokinetics. Compared to native DHEA DHEA-c as tablet led to a doubling of 24h AUCs for DHEA as well as for DHEAS levels. Accordingly, DHEA-c tablets induced a higher cmax for serum DHEA. DHEA resorption was faster after oral DHEA-c tablets. Our results demonstrate a rapid and enhanced bioavailability of DHEA-c tablets compared to native DHEA.
KW  - DHEA
KW  - Clathrat
KW  - Nebennierenrindeninsuffizienz
KW  - dhea
KW  - clathrate
KW  - adrenal insufficiency
Y1  - 2006
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-18430
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TY  - THES
A1  - Girardet, Fabian
T1  - Der kardiale BOLD-Effekt und die Narbendarstellung per delayed enhancement in der Magnetresonanztomographie im Vergleich zu Myokardszintigraphie und Koronarangiographie
T1  - The cardial BOLD effect and scar detection by delayed enhancement in MRI compared with myocardial scintigraphy and coronary angiography
N2  - Eine Koronare Herzkrankheit wird derzeit primär im Herzkatheterlabor diagnostiziert oder aus-geschlossen. Werden bei der Untersuchung Stenosen festgestellt, muß von der Morphologie auf die Bedeutung für das versorgte Myokard geschlossen werden. Der Untersucher kann dabei im Herzkatheterlabor nur bedingt beurteilen, inwiefern die Durchblutung des Herzens auch tatsäch-lich eingeschränkt ist. Für den in diesem Fall notwendigen Ischämienachweis steht neben der Myokardszintigraphie mittlerweile auch die kardiale Magnetresonanztomographie zur Verfü-gung. In Vorarbeiten dieser Arbeitsgruppe war es gelungen, das körpereigene Kontrastmittel Hämog-lobin zur Abbildung von Anpassungsvorgängen in poststenotischen Myokardarealen zu nutzen. Bei hämodynamisch relevanter Stenosierung war eine Verkürzung der T2*-Zeit beobachtet worden, die auf eine erhöhte Konzentration des paramagnetischen Desoxyhämoglobin zurück-geführt wurde. Dieser Zusammenhang wird als blood oxygenation level dependent(BOLD)-Effekt bezeichnet. In vorliegender Arbeit wurde die Technik der kardialen T2*-Messung an einem größeren Kol-lektiv von 55 Patienten mit vermuteter oder bekannter KHK erprobt. Die Messungen von T2* wurden in Atemanhaltetechnik mit einer segmentierten Multigradientechosequenz unter Nativ-bedingungen durchgeführt. Als konkurrierendes Verfahren wurde bei allen Patienten die Myo-kardszintigraphie mit Tc99m-Sestamibi durchgeführt. Bei der Auswertung der MRT-Daten zeigte sich, dass 30% der gemessenen T2*-Zeiten zuvor festgelegten statistischen Kriterien nicht genügte und verworfen werden mußte. Für den Ver-gleich der MRT mit der Koronarangiographie als Referenzmethode wurde der kardiale Kurz-achsenschnitt auf midventrikulärer Ebene zu Segmenten von VW/HW und RIVA, RCX, RCA zusammengefasst. Von Segmenten, die deutlich kürzere T2*-Zeiten aufwiesen, als die übrigen Segmente, wurde angenommen, sie lägen im Stromgebiet stenosierter Koronargefäße. Der computergestützte Vergleich beider Verfahren mit der Referenzmethode zeigte, dass die MRT in dem auf VW/HW reduzierten Modell des Herzens gleichwertige Ergebnisse erzielte wie die Myokardszintigraphie (Übereinstimmung T2* 60,5% vs Myokardszintigraphie 52%). Vor dem Hintergrund mangelnder statistischer Signifikanz kann dies als Trend interpretiert werden. Eine weitere Differenzierung des Modells ergab, dass einzeln betrachtet auch die drei Stromgebiete der Koronararterien weitgehend in Übereinstimmung mit der Koronarangi-ographie beurteilt wurden (RIVA 57,9%, RCX 64,9%, RCA 65,8%). Insbesondere Patienten ohne hämodynamische Stenosierung waren gut an homogeneren Relaxationszeiten zu erkennen. Wie in Vorarbeiten gezeigt werden konnte, lässt sich die diagnostische Leistungsfähigkeit durch ein Stressprotokoll weiter verbessern, so dass die BOLD-Bildgebung ein viel versprechendes Verfahren der kardialen Ischämiediagnostik darstellt. Parallel wurde in vorliegender Arbeit der Narbennachweis per delayed enhancement (LE) mit der Myokardszintigraphie verglichen. Abgestorbenes Myokard wird kollagen umgebaut und verfügt danach über größere Zellzwischenräume als normaler Herzmuskel. Das vergrößerte Ver-teilungsvolumen und eine reduzierte Kapillardichte führen dazu, dass das applizierte Kontrast-mittel (Gadodiamide) von dort langsamer entfernt wird als in normalem Myokard. Werden die MRT-Bilder zeitlich verzögert (10-30min) aufgenommen, lässt sich auf diese Weise vernarbtes Herzgewebe an einem kürzeren T1 erkennen. Der Vergleich des Narbennachweises der Myokardszintigraphie mit dem LE zeigte eine hohe Übereinstimmung. Subendokardiales Narbengewebe wurde mit der MRT besser erfasst. BOLD und LE zeigen, dass die MRT in der Lage ist neben der makroskopischen Anatomie auch Anpassungsreaktionen der Mikrozirkulation sowie histologische Veränderungen abzubilden. In weiteren Studien sollte an selektierten Patientenkollektiven ermittelt werden, welchen Einfluss Begleiterkrankungen auf die Ausprägung des BOLD-Effektes haben. Neben Fortschritten in der diagnostischen Zuverlässigkeit könnte dies zu einem besseren Verständnis der Pathophysiologie kardialer Erkrankungen beitragen. Das delayed enhancement weist zuverlässig kardiales Narbengewebe nach und hat aufgrund höherer Auflösung und fehlender Strahlenbelastung deutliche Vorteile gegenüber der Myokard-szintigraphie.
N2  - Coronary artery disease is being diagnosed or excluded primarily in the catheter laboratory. If stenoses are found, the investigator has to determine the relevance of the stenosis based on morphology alone. For a better further assessment cardiac MRI has become available as an alternative to myocardial szintigraphy. In previous studies this group had succeeded in using the body-own contrast agent hemoglobin to visualize altered microcirculation in poststenotic myocardium. Myocardium supplied by arteries with significant stenosis had shorter T2* relaxation time, which were attributed to an increased concentration of the paramagnetic desoxyhemoglobin. This relation is known as blood oxygenation level dependent (BOLD) effect. In this study the value of T2* for diagnosing coronary artery disease (CAD) was tested with 55 patients, who had known or suspected CAD. The measurements of T2 * were accomplished during breath hold with a segmented multi-gradient echo sequence on native conditions. As a competitive procedure all patients underwent myocardial szintigraphy with Tc99m-Sestamibi. During the evaluation it showed up that 30% of T2* data did not meet previously fixed statistic criteria and had to be rejected. For the comparison of MRI results with the coronary angiography as reference method the short axis slice on midventricular level was combined into segments of anterior/posterior wall and RIVA, RCX, RCA. Segments, which showed clearly shorter T2* as the remaining segments, where thought to represent poststenotic myocardium. The computer-assisted comparison of both procedures with the reference method showed that MRI in the simplified heart model obtained equivalent results as the myocardial scintigraphy (overall agreement T2 * 60.5% vs szintigraphy 52%). Due to the fact, that the results did not reach statistic significance, this can only be interpreted as a trend. A further differentiation of the heart model was judged to a large extent in accordance with coronary angiography (RIVA 57.9%, RCX 64.9%, RCA 65.8%). In particular patients without hemodynamic stenoses were recognized well by homogeneous relaxation times. As was shown in previous studies the diagnostic efficiency can be improved by adding a stress protocol. BOLD imaging represents a promising procedure in the field of evaluation of CAD. At the same time scar detection by delayed enhancement (LE) was compared with myocardial scintigraphy. Necrotic myocardium is converted into collagen and has larger cell gaps than normal heart muscle. The increased distribution volume and a reduced capillary density lead to the fact that the injected contrast agent (Gadodiamide) is removed more slowly than in normal myocardium. If MRI pictures were obtained 10-30 min after application of the contrast agent scarred myocardium was clearly recognized be shorter T1. Compared with myocardial scintigraphy delayed enhancement showed a high overall correspondence. Subendcardial scar tissue was better identified with MRI. BOLD and LE show that MRI can visualize apart from macroscopic anatomy also adjustment reactions of the microcirculation as well as histological changes. Further studies should determine at more selected patient collectives, which influence concomitant disease have on the development of the BOLD effect This could, apart from progress in the diagnostic reliability, contribute to a better understanding of pathophysiology of cardiac illnesses. Delayed enhancement identifies reliably scarred myocardium and has advantages due to higher resolution and missing radiation dose in opposite to myocardial scintigraphy.
KW  - BOLD-Effekt
KW  - T2*
KW  - Magnetresonanztomographie
KW  - late enhancement
KW  - SPECT
KW  - BOLD effect
KW  - T2*
KW  - magnetic resonance imaging (MRI)
KW  - late enhancement
KW  - SPECT
Y1  - 2006
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-23266
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TY  - THES
A1  - Görg, Maria
T1  - Die Angiotensin II induzierte Vasokonstriktion isolierter Arterien und deren Beeinflussung durch OxLDL
T1  - OxLDL POTENTIATES VASCULAR ANGIOTENSIN II –INDUCED CONTRACTILE RESPONSES THROUGH ACTIVATION OF RHO-KINASE
N2  - Atherosklerose und Hypercholesterinämie führen zu einer deutlichen Beeinträchtigung der vaskulären Funktion. Neben der bereits vielfältig beschriebenen Hemmung der endothelvermittelten Vasodilatation durch oxidierte Lipoproteine, fanden sich in den vergangenen Jahren auch zunehmend Hinweise für ein verändertes Kontraktionsverhalten von Arterien unter dem Einfluss von oxidiertem LDL. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, ob oxidiertes Lipoprotein die Angiotensin II induzierte Vasokonstriktion verändert, durch welche Mechanismen dies geschieht und ob sich durch den Einsatz bereits bekannter und etablierter antihypertensiver Medikamente und neuerer Substanzen ein Einfluss hierauf nehmen lässt. Hierfür wurden Kontraktionsexperimente an isolierten Kaninchenaorten durchgeführt. Zu Beginn der Arbeit wurde zunächst die Angiotensin II induzierte Vasokonstriktion studiert, hierbei zeigte sich, dass Angiotensin II selbst bei repetitiver Stimulation zu einer Zunahme der Kontraktilität isolierter Kaninchenaorten führt. Wie weiterführende Untersuchungen zeigten, konnte dieser Effekt durch die Blockade von Calciumkanälen nur teilweise beeinflusst werden. Hiervon ausgehend kann festgestellt werden, dass Angiotensin II zu einer Zunahme der Kontraktilität durch eine Sensibilisierung des kontraktilen Apparates gegenüber Calcium führt. Der Mechanismus der Ca2+- Sensibilisierung ist noch nicht vollständig geklärt, in vorangehenden Studien unterschiedlicher Arbeitsgruppen fanden sich jedoch viele Hinweise auf eine Rho-Kinase vermittelte Aktivitätsmodulierung der Myosin-Leichtketten-Phosphastase. Die Beteiligung der Rho-Kinase an der Angiotensin II induzierten Vasokonstriktion konnte durch den Einsatz des Rho-Kinase Hemmers Y27632 gezeigt werde. Nach Inkubation kam es zu einer signifikant verringerten Ausprägung der Angiotensin II induzierten Vasokonstriktion. Auch durch die Blockade des AT1-Rezepors konnte die Angiotensin II induzierte Vasokonstriktion verhindert werden, während der Einsatz eines Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitors ohne Einfluss auf die Vasomotorik blieb. Im Anschluss wurde der Effekt des oxidierten Low Density Lipoproteins auf die Angiotensin II induzierte Vasokonstriktion untersucht. OxLDL steigerte die durch eine Schwellenkonzentration von Angiotensin II hervorgerufene Kontraktion isolierter Kaninchenaortenringe um das 2,9 fache, während es den Basaltonus unkontrahierter Gefäße nicht beeinflusste. Dabei war zunächst unklar, über welchen Mechanismus diese Potenzierung der Angiotensin II induzierten Vasokonstriktion vermittelt wird. Durch den Einsatz eines Calciumkanalantagonisten konnte gezeigt werden, dass die OxLDL induzierte Zunahme der Kontraktilität nicht einzig durch eine Steigerung der intrazellulären Calciumionenkonzentration vermittelt ist, da dieser nur eine partiellen Effekt von etwa 40% hatte. Der Rho-Kinase-Inhibitor Y27632 führte jedoch zu einem Ausbleiben bzw. Rückgang der Potenzierung. Daher bleibt festzustellen, dass sowohl bei Angiotensin II induzierten Vasokonstriktion als auch deren Potenzierung durch OxLDL die Rho-Kinase beteiligt ist. Auch eine Hemmung der Angiotensin II induzierten Vasokonstriktion durch einen AT1-Rezeptorblocker verhinderte den potenzierenden Einfluss von OxLDL. In der Hypertonus Therapie bei hypercholesterinämischen Patienten könnte der Einsatz von AT1-Rezeptorblockern und Rho-Kinase-Hemmern erfolgsversprechend sein.
N2  - Angiotensin II (AngII) and oxidized (Ox) LDL co-localize in the atherosclerotic plaque, a region prone to increased vascular tone and to spasm. Here we investigated whether OxLDL potentiates AngII-induced contractile responses of isolated arteries. Since the Ca2+ sensitivity of vascular smooth muscle cells is regulated by a Rho-dependent kinase, we analyzed whether the activity of this enzyme is modulated by OxLDL. LDL was prepared from fresh human plasma by ultracentrifugation and oxidized by CuSO4. Aortic rings were prepared from isolated rabbit aorta (RA) segments. Vasomotor responses (contractile responses and endothelium-dependent dilations of preconstricted arteries) were investigated under isometric conditions in an organ bath. Incubation of RA with OxLDL (100 – 300 µg/mL, 90 min) had no significant influence on acetylcholine-induced, endothelium-dependent dilations of RA. In the absence of Ang II, OxLDL (100 – 300 µg/mL) had no influence on vascular tone. However, OxLDL potentiated contractile responses induced by a threshold concentration of Ang II (0.3 nM) by a factor of 3, whereas maximal contractile responses induced by Ang II remained unaffected. Thus, OxLDL enhanced the sensitivity of RA towards Ang II-induced contractile responses. The AT1 receptor antagonist losartan (0.1 µM) blunted contractile responses induced by Ang II alone as well as the enhanced sensitivity after OxLDL treatment, while the ACE-inhibitor quinaprilat was without influence. Pretreatment of RA with Y27632, an inhibitor of the Rho-associated kinase, prevented potentiation of the Ang II-induced contractile responses, suggesting that the enhanced sensitivity after OxLDL treatment was due to stimulation of Rho-kinase. Conclusion: OxLDL potentiates vascular AngII –induced contractile responses through activation of Rho-kinase. This potentiation may significantly contribute to altered vascular reactivity in atherosclerotic arteries
KW  - Atherosklerose
KW  - Angiotensin II
KW  - OxLDL
KW  - Vasomotorik
KW  - Rho-Kinase
KW  - Atherosclerosis
KW  - Angiotensin II
KW  - OxLDL
KW  - Vasomotor function
KW  - Rho-Kinase
Y1  - 2006
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-16504
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TY  - THES
A1  - Urban, Elisabeth
T1  - Die Differentialdiagnose Sportlerherz versus hypertensive linksventrikuläre Herzhypertrophie : Ist Strain Rate Imaging eine neue effektive nicht-invasive Untersuchungsmethode? Eine Gewebedoppler-Echokardiographie-Studie
T1  - The differential diagnosis athlete's heart versus hypertensive left ventricular hypertrophy of the heart: Is Strain Rate Imaging a new effective non-invasive examination method? A Tissue-Doppler-Imaging-Studie.
N2  - Bis heute ist es mit keiner in der klinischen Routine verwendeten Untersuchungsmethode möglich, nichtinvasiv pathologische von physiologischer linksventrikulärer Herzhypertrophie zu unterscheiden. Mittels Strain Rate Imaging gelang es uns, über die Erfassung der regionalen systolischen und diastolischen myokardialen Funktion, linksventrikuläre Herzhypertrophie von Athleten und linksventrikuläre Herzhypertrophie von Hypertonikern zu unterscheiden. Wir konnten sowohl radial als auch longitudinal in Systole und Diastole eine signifikant schlechtere regionale myokardiale Funktion auf Seiten der Hypertonikern im Vergleich zu den Athleten feststellen. Strain Rate Imaging bietet eine verläßliche, kostengünstige und ubiquitär verfügbare Methode für die nichtinvasive Differentialdiagnose linksventrikuläre Herzhypertrophie.
N2  - No examination method used in daily routine in hospital is able to differentiate between pathological and physiological left ventricular hypertrophy of the heart. Strain Rate Imaging measures the regional myocardial funktion in systole and diastole. We were able to differentiate left ventricular hypertrophy of the heart in athletes from left ventricular hypertrophy of the heart due to hypertension. Both radial and longitudinal, in Systole and Diastole, the patients with hypertenision had impaired regional myocardial function compaired to the athletes. Strain Rate Imaging ist a reliable, economic and easily available examination method and is able to discriminate non-invasively between the different forms of left ventricular hypertropy.
KW  - Sportlerherz
KW  - Herzhypertrophie
KW  - Hypertonie
KW  - Gewebedoppler
KW  - Strain Rate
KW  - Athlete's heart
KW  - Hypertrophy of the heart
KW  - Hypertension
KW  - Tissue Doppler Imaging
KW  - Strain Rate
Y1  - 2006
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-20847
ER  - 
TY  - THES
A1  - Weckler, Barbara
T1  - Die kardiale Wirkung einer chronisch-anabolen Gabe des Hormons Testosteron auf das Remodeling nach Myokardinfarkt bei weiblichen Ratten : Hinweise auf geschlechtsspezifische Effekte
T1  - Influence of testosterone on left ventricular remodeling following experimental myocardial infarction in female rats- evidence of gender specific effects
N2  - In den letzten Jahren rückten Androgene verstärkt ins Zentrum der Diskussion, weil sie mit negativen Wirkungen auf das kardiovaskuläre System assoziiert wurden. Ein methodisches Problem vieler Studien bestand jedoch darin, dass individuelle Eigenschaften (genetische Prädisposition, Alter, Ernährungs- bzw. Trainingszustand) und Umweltfaktoren (Art des Androgenderivats, eiweißreiche Kost, gleichzeitige Einnahme anderer Hormonpräparate) unberücksichtigt blieben. Zudem wurde oftmals keine Trennung nach dem Geschlecht vorgenommen. Zur Erforschung der kardiovaskulären Bedeutung von Testosteron wurden daher Untersuchungen an männlichen Ratten durchgeführt, die neutrale bis positive Effekte des Hormons Testosteron auf das kardiale Remodeling nach Myokardinfarkt ergaben. Dagegen ist über den Einfluss von Testosteron auf das postinfarzielle Remodeling beim weiblichen Geschlecht bis heute nicht viel bekannt. Deshalb war es das Ziel dieser Arbeit, die Effekte von Testosteron auf das kardiale Remodeling nach Myokardinfarkt bei weiblichen Ratten zu untersuchen. Dazu wurden weibliche Wistar-Ratten nach Ovarektomie physiologisch mit Östradiol substituiert, selektiv mit supraphysiologischen Dosierungen von Testosteronundecanoat behandelt oder mit einer Kombination aus Östradiol und Testosteronundecanoat therapiert. In Woche 2 nach Beginn der Hormonbehandlung wurde eine Scheininfarzierung bzw. Infarzierung durchgeführt, in Woche 10 erfolgte eine Echokardiographie und in Woche 11 fanden hämodynamische Untersuchungen sowie die Perfusion der Herzen nach Langendorff statt. Im Anschluss wurden molekularbiologische Bestimmungen des α/β-MHC-Quotienten, von IGF-I und des Kollagengehalts am Herzen vorgenommen. Der Hauptbefund dieser Studie war, dass die chronisch-anabole Gabe des Hormons Testosteron bei weiblichen Ratten ein geschlechtsspezifisches Remodeling mit führender linksventrikulärer Dilatation nach Myokardinfarkt induzierte. Diese zusätzliche postinfarzielle Dilatation des linken Ventrikels unter der Behandlung mit Testosteron wurde in der Echokardiographie und der Rechtsverschiebung der linksventrikulären Druck-Volumen-Kurven bei der Langendorff-Perfusion sichtbar, die mit einer signifikant erhöhten Vorlast bis zum Erreichen der maximalen Druckamplitude des linken Ventrikels verbunden war. Unabhängig davon zeigte sich die zusätzliche testosteroninduzierte Dilatation nach Myokardinfarkt in der Planimetrie durch eine signifikante Zunahme der Innenquerschnittsfläche des linken Ventrikels. Studien in der Vergangenheit haben bereits einen Zusammenhang zwischen einer postinfarziellen Dilatation des linken Ventrikels und einer Verschlechterung der Langzeitprognose nach Myokardinfarkt belegt, weshalb die zusätzliche testosteroninduzierte Dilatation des linken Ventrikels nach Myokardinfarkt als Indiz für einen negativen Testosteroneffekt auf den Prozess des postinfarziellen Remodelings bei weiblichen Ratten gewertet werden könnte. Zudem wurden unter der Behandlung mit Testosteron versus Östradiol bei weiblichen Ratten eine signifikant stärkere Zunahme des absoluten Körper- und Herzgewichts nach Myokardinfarkt sowie eine Hypertrophie des linken Ventrikels nachgewiesen. Einen weiteren Hinweis auf einen nachteiligen Effekt von Testosteron auf das postinfarzielle Remodeling bei weiblichen Ratten gab die signifikant reduzierte Verkürzungsfraktion nach Gabe von Testosteron versus Östradiol in der Echokardiographie, wodurch eine testosteroninduzierte Verschlechterung der kardialen Funktion nach Myokardinfarkt angezeigt wurde. Zudem konnte bereits an den scheininfarzierten Versuchsreihen auf Proteinebene eine tendenzielle Abnahme des α/β-MHC-Quotienten unter der Therapie mit Testosteron im Vergleich zu Östradiol nachgewiesen werden, wodurch ein weiterer Beleg für eine Einschränkung der kardialen Leistungsfähigkeit unter supraphysiologischem Testosteroneinfluss geliefert wurde. Mittels Northern-Blot wurde bei den weiblichen scheininfarzierten Versuchsreihen unter der Behandlung mit Testosteron ein Anstieg von IGF-1 registriert, während der Kollagengehalt des linken Ventrikels durch den Hormonstatus nicht beeinflusst wurde. Zusammenfassend scheint Testosteron am Herzen von weiblichen Ratten geschlechtsspezifische Wirkungen zu entfalten, die das kardiale Remodeling nach Myokardinfarkt möglicherweise auch langfristig negativ beeinflussen.
N2  - Objective: Aim of the study was the assessment of the influence of androgen levels on left ventricular remodeling following experimental myocardial infarction (MI) in female rats. Background: Clinical data implies increased cardiovascular mortality in females, but not in males with increased serum testosterone. Moreover, there is evidence of an increased risk of a myocardial infarction in women with supraphysiological androgen levels. Therefore, we examined effects of chronic anabolic testosterone administration on left ventricular remodeling after myocardial infarction in female rats. Methods: Adult female rats were ovariectomized and treated either with estradiol (E2), with testosterone (T) or with a combination of testosterone and estradiol (T/E2). After two weeks, animals underwent sham-operation (S) or left coronary artery ligation (MI). Left ventricular remodeling and function were assessed by echocardiography at week 10 and by hemodynamic investigation at week 11. Thereafter, hearts were isolated and perfused isovolumically. Results: The administration of testosterone significantly increased serum T levels in all T and T/E2 groups versus the E2 groups (T/S and T/E2/S vs. E2/S: 11,4 ± 2,0 and 10,6 ± 1,8 vs. 0,5 ± 0,3 ng/ml with p < 0,05; T/MI and T/E2/MI vs. E2/MI: 11,7 ± 1,8 and 16,0 ± 2,1 vs. 0,5 ± 0,2 ng/ml with p < 0,05). Mean infarct size and mortality were similar among the three MI groups. T increased body weight in S + MI groups (T/S vs. E2/S: 277 ± 5 vs. 215 ± 5 g at week 4 with p < 0,001; T/MI vs. E2/MI: 272 ± 5 vs. 201 ± 4 g at week 4 with p < 0,001) and enhanced heart weight post-MI (T/MI vs. E2/MI: 2,1 ± 0,1 vs. 1,5 ± 0,1 g with p < 0,05). These T-induced changes were attenuated by additional E2-replacement. Left ventricular hypertrophy after myocardial infarction tended to be higher under T treatment (T/E2/MI vs. E2/MI: 5,19 ± 0,1 vs. 4,55 ± 0,2 g with p < 0,05 im unpaired student t-test). T led to progressive left ventricular chamber dilation post-MI by inducing an increase in the left ventricular diameters (EDD in T/MI and T/E2/MI vs. E2/MI: 9,9 ± 0,3 and 9,8 ± 0,3 vs. 8,6 ± 0,6 mm with p < 0,05). Left ventricular fractional shortening was severely impaired post-MI. Within the MI groups, T and T/E2 significantly reduced fractional shortening versus E2 indicating a decrease of systolic function under T treatment (T/MI and T/E2/MI vs. E2/MI: 21,8 ± 2,2 and 19,3 ± 1,8 vs. 33,4 ± 4,2 % with p < 0,05). In the sham groups, T significantly increased IGF-1-expression versus E2 and T/E2 (T/S vs. E2/S and T/E2/S: 3,6 ± 0,7 vs. 1,3 ± 0,4 and 1,7 ± 0,4 with p < 0,05), whereas there was no significant influence of the hormonal status on the collagen content in the septum. Conclusion: Chronic anabolic T treatment in female rats adversely affects left ventricular remodeling post-MI inducing increased left ventricular dilation, impaired systolic function and a higher degree of left ventricular hypertrophy. Thus, cardiac effects of T might be highly gender specific.
KW  - Herzinfarkt
KW  - Remodeling
KW  - Hypertrophie
KW  - Testosteron
KW  - Dilatation
KW  - Myocardial infarction
KW  - remodeling
KW  - hypertrophy
KW  - testosterone
KW  - dilation
Y1  - 2006
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-17083
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TY  - THES
A1  - Grimm, Alexander
T1  - Die Rolle von Integrin alpha v nach akutem Myokardinfarkt am Mausmodell
T1  - The role of integrin alpha v after myocardial infarction in mouse model
N2  - Herzinfarkt und seine Folgen, insbesondere die Herzhypertrophie und die daraus resultierende Herzinsuffizienz stellen trotz großer Fortschritte in der Therapie immer noch die Haupttodesursache in den Industrieländern dar. Man hat in den letzten Jahren viele Pathomechanismen der Entstehung der Hypertrophie entdeckt. Seitdem es möglich ist, die molekularen Vorgänge einzelner Zellen zu erforschen, hat sich ein Augenmerk der Zellforschung auf enzymatische Signalwege in Zellen gelegt. Man konnte feststellen, dass das Wachstum einer Zelle auf der Induktion verschiedenster Enzymkaskaden unter Beteiligung mannigfaltiger Kinasen und Proteine beruht. Die einzelnen Schritte sind weitestgehend ungeklärt und vor allem die Kooperation und das Zusammenwirken einzelner Auslöser und Schlüsselenzyme sind bisher nur in groben Zügen bekannt. Eines der Schlüsselproteine im Zellwachstum und in der Übermittlung von Informationen von Zelle zu Zelle und Zellumgebung in das Zellinnere und umgekehrt stellt die Gruppe der Integrine dar. Die Beteiligung dieser bei verschiedensten physiologischen Prozessen wie Organwachstum, Angiogenese und Adaption an neue Anforderungen an den Körper wurde nachgewiesen. Sie stehen in enger Kooperation mit anderen intrazellulären und extrazellulären Proteinen und leiten Signale über Kinasen wie beispielsweise die Tyrosinkinasen FAK und Src weiter und stellen somit eine Schaltzentrale zellulärer Adaption dar. Dies trifft auch auf zahlreiche pathologische Prozesse zu,so zum Beispiel Neoplasien und eben Herzhypertrophie. Man hat in zahlreichen Forschungsprojekten den Zusammenhang von Integrinen und ihren Subtypen mit der Entstehung von Herzhypertrophie festgestellt. Dies betraf bisher vor allem die Integrine &#946;1 und &#946;3. In dieser Arbeit nun konnte ein enger Zusammenhang von Herzhypertrophie im Rahmen von Herzinfarkt am Mausmodel und dem Integrin &#945;v festgestellt werden. Dies konnte durch direkte Untersuchungen in vivo mittels Herzecho als auch in vitro mittels Histologie am Gewebe gezeigt werden, da eine Hypertrophie nur bei den Tieren vorkam, die keinen Integrin-&#945;v-Antagonisten verabreicht bekommen hatten. Die Gruppe ohne funktionsfähiges Integrin &#945;v dagegen entwickelte keine Adaption an die veränderten pathologischen Verhältnisse und hypertrophierte nicht. Weiterhin konnte man die molekularen Veränderungen und die intrazelluläre Signalverarbeitung im Western Blot und an Gefrierschnitten darstellen und zeigen, dass die Aktivierung von Src, FAK und ERK-1/2-Kinase bei integrin-&#945;v&#946;5-inhibierten Tieren ausbleibt. Da gleichzeitig bei den Tieren mit funktionstüchtigem Integrin &#946;5 eine Zunahme phosphorylierter Kinasen nachgewiesen werden konnte, muss man von einer entscheidenden Rolle dieses Integrins an der Weiterleitung von Signalen im hypertrophierenden Herz ausgehen. Integrin &#945;v hat nach diesen Ergebnissen einen mitentscheidenden Einfluss auf die Entstehung von Herzhypertrophie nach Myokardinfarkt. Dies bietet neue Chancen und Alternativen in der Therapie von Folgeschäden nach Myokardinfarkt. Das Ausschalten von &#945;v führte zu einer erhöhten Mortalität der Tiere mit Infarkt. Allerdings war das zu erwarten, da jedwede Kompensierung im kranken Herzen ausblieb. Eine gewisse konsekutive Herzwandverdickung jedoch ist erwünscht (LaPlace) und für das Überleben notwendig. Ebenso konnte man erkennen, dass die Substanz bei gesunden Mäusen keinen Schaden anrichtet. Sie scheint sogar einen positiven Effekt auf die Pumpleistung des Herzens zu haben. Als neue Untersuchung wäre es daher empfehlenswert, den Tieren die Substanz erst zu verabreichen, wenn die Akutphase des Myokardinfarktes überstanden ist und ein gewisser Hypertrophieprozess eingetreten ist. Es ist durchaus plausibel, davon auszugehen, dass die zu einem späteren Zeitpunkt verabreichte Substanz in der Lage sein könnte, eine übermäßige Hypertrophie zu vermeiden. Dies würde bedeuten, dass man eine neuartige Medikation entwickeln könnte, die einen wichtigen Basispfeiler zur Vermeidung von chronischem Herzversagen nach Herzinfarkt darstellen könnte. Mit gezielter Hemmung einzelner Wachstumsstimulatoren von Zellen wäre man in der Lage, Zellwachstum gezielt zu regulieren, und somit eine physiologische Adaption an pathologische Prozesse zu erreichen
N2  - Myocardial infarction an its consequences, mostly heart hypertrophy an the following heart failure are in spite of great advances in therapy still the main cause of death in industrial countries. The last years a lot of pathological mechanisms of the development of hypertrophy could be detected. Since it is possible to investigate molecular basics of single cells, it was common to focus on encymatic signalling in cells. One could notice, that growing of a cell is based on induction of multiple cascades including kinases and phosphatases. Single steps are mostly unknown and especially the cooperation between single triggers and key encymes are only little investigated. One of these key encymes in cell growth, differentiation, outside-in- and inside-out-signalling are the integrins. They are involved in physiological processes like organ growth, angiogenesis and adaption in different requests of the body. They are in strong cooperation with inta- and extracellular molecules and signal through kinases like the tyrosine kinases FAK and Src. This also concerns a lot of pathological processes, for example neoplasias and heart hypertrophy.
KW  - Integrin
KW  - Myokardinfarkt
KW  - Herzinsuffizienz
KW  - Myozyt
KW  - Integrin
KW  - myocardial infarction
KW  - heart failure
KW  - myocyte
Y1  - 2006
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-22394
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TY  - THES
A1  - Schwarz, Rebekka
T1  - Effizienz der Ciclosporin-2-Stunden-Spiegelbestimmung nach Nierentransplantation
T1  - Efficiency of Ciclosporin-2-hour-monitoring after renal transplantation
N2  - Die Mikroemulsion von Ciclosporin A als weiterhin am häufigsten verwendetes Basisimmunsuppressivum nach Nierentransplantation gilt als ein Critical-dose-Pharmakon mit engem therapeutischen Fenster. Aufgrund dessen sollte ein therapeutisches Medikamentenmonitoring anhand von Blutspiegelmessungen durchgeführt werden. Die Bestimmung der Ciclosporin-Konzentration zwei Stunden nach Einnahme des Medikaments – das sogenannte C2-Monitoring - ist eine neue Methode, die CsA-Exposition besser zu gewichten und somit eine genauere Aussage über klinische Ereignisse wie Rejektionen, Infektionen und Nebenwirkungen machen zu können. Mit dieser Studie sollte ermittelt werden, ob das C2-Spiegel-Monitoring über sechs Monate nach Nierentransplantation Vorteile bezüglich der Effektivität der immunsuppressiven Therapie mit sich bringt, klassische CsA-Nebenwirkungen vermindert und im klinischen Alltag einsetzbar ist. Es handelt sich um eine prospektive Kohortenanalyse von 40 konsekutiv nierentransplantierten Patienten unter sequentieller Quadrupeltherapie mit simultaner Erfassung von C0 und C2, wobei die Therapiesteuerung ausschließlich nach den Talspiegeln erfolgte. In die Auswertung gingen 71,3 Prozent der C2-Messungen ein. Über den gesamten Beobachtungszeitraum wurden die in den internationalen Konsensuskonferenzen empfohlenen C2-Zielspiegel deutlich unterschritten (mittlere C2-Spiegel nach einer Woche: 776,4±311,9 ng/ml, nach einem Monat: 684,2±230,7 ng/ml, nach sechs Monaten: 682,2±208 ng/ml). Dennoch erlitten nur sechs von 40 Patienten (15%) eine akute Rejektion, wobei zwei dieser Patienten je zwei Episoden einer Abstoßungsreaktion durchmachten. Davon wurden sieben Episoden als Banff Ia, eine als Banff III klassifiziert. Die Hälfte an akuten Rejektionen ereignete sich in den ersten zwei Wochen. Es zeigte sich keine Abhängigkeit von den C2-Spiegeln. Allgemeine Infektionen einerseits sowie und CMV-Infektionen andererseits zeigten die Tendenz, eher bei niedrigen C2-Werten aufzutreten, ohne dass diese Beobachtung eine statistische Signifikanz aufwies. 55 Prozent der Studienteilnehmer litten an einer oder mehreren Infektionen, 25 Prozent an einer Infektion mit dem Cytomegalievirus. Die Transplantatfunktion, gemessen an Serum-Kreatinin, Kreatininclearance, Harnstoff und der Eiweißausscheidung im Urin, zeigte ebenfalls keine Beziehung zu den C2-Spiegeln. Gleiches galt für den arteriellen Blutdruck, Parameter des Lipidstoffwechsels sowie das Auftreten typischer Nebenwirkungen wie Hypertonie, Hyperurikämie, Hypertrichose und Gingivahyperplasie. Es ergab sich also weder eine Verbesserung der Effektivität der immunsuppressiven Therapie unter einem C2-Monitoring noch ein Anhalt für eine bessere Steuerbarkeit der Therapie in Hinsicht auf Nebenwirkungen. Daher ist trotz insgesamt vertretbar höherem Aufwand für das Personal eine Umstellung von konventioneller Talspiegelmessung auf das C2-Monitoring nicht sinnvoll.
N2  - Cyclosporine A (CsA) has a narrow therapeutic window. Therefore a therapeutic drug monitoring is necessary.The Cyclosporine concentration 2 hours after medication is a new method to characterize the CsA-exposition. With our study we proved, that risk of rejection, adverse events and renal function do not depend on the C2-monitoring.
KW  - Ciclosporin
KW  - Nierentransplantation
KW  - 2-Stunden-Monitoring
KW  - Immunsuppression
KW  - Ciclosporin
KW  - 2-h-monitoring
KW  - renal transplantation
KW  - immunosuppression
Y1  - 2006
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-22746
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TY  - THES
A1  - Schmid, Jan Stefan
T1  - Einfluss des Interleukin-6 -174 G->C Genpolymorphismus auf die Akutphase-Reaktion bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
T1  - Influence of the interleukin-6 -174 G->C polymorphism on the acute phase reaction in a chronic renal insufficient, predialysis patient collective
N2  - Chronisch nierenkranke Menschen weisen im Vergleich zur gesunden Allgemeinbevölkerung eine stark erhöhte Prävalenz für kardiovaskuläre Erkrankungen auf. Die jährliche kardiovaskuläre Mortalität ist nach statistischer Korrektur des Mortalitätsrisikos für Alter, Geschlecht und Diabetes mellitus um 10 bis 20fach höher als in der gesunden Bevölkerung. Chronische Inflammationsprozesse spielen eine zentrale Rolle in der Atherogenese und stehen in enger Assoziation zum erhöhten kardiovaskulären Risiko sowie zur erhöhten kardiovaskulären Mortalität. Akutphaseproteinen - insbesondere dem C-reaktiven Protein - kommen als Marker chronischer Inflammationsprozesse in der Prädiktion kardiovaskulärer Ereignisse eine besondere Bedeutung zu. Bisherige Studien führen zum Ergebnis einer 35 – 40 %igen Heritabilität des CRP-Baselinespiegels und weisen Interleukin-6 als zentralen Regulator der CRP-Genexpression bzw. der Akutphase-Reaktion aus. Unter Berücksichtigung der genannten wissenschaftlichen Erkenntnisse resultierte die Aufgabenstellung dieser Arbeit in der Untersuchung des Interleukin-6 –174 G->C Poly-morphismus hinsichtlich seines vorstellbaren Einflusses auf die Akutphase-Reaktion in einem chronisch nierenkranken, nicht dialysepflichtigen Patientenkollektiv (n = 224). Die Genotypisierung erfolgte durch Heteroduplexanalyse. In der Zusammenschau lassen die erzielten Resultate aus der Sicht eines kodominanten bzw. dominant-rezessiven Modells den Schluss zu, dass der Interleukin-6 –174 G->C Polymorphismus keinen signifikanten Einfluss auf die Modulation der Akutphase-Reaktion sowie auf ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko nimmt. Ein signifikanter Zusammenhang konnte allerdings zwischen bestehender koronarer Herzkrankheit bzw. peripherer arterieller Verschlusskrankheit und erhöhten CRP-, Fibrinogen-, Kreatinin-, Harnstoff-Spiegeln bzw. erniedrigter Kreatininclearance nachgewiesen werden.
N2  - Patients with chronic renal failure exhibit a significantly increased prevalence for cardiovasculary diseases compared to the healthy general population. The annual cardiovasculary mortality, after statistical correction for mortality risk for age, gender and diabetes mellitus, is 10 to 20 times higher than in the healthy population. Chronic inflammatory processes play a central role in atherogenesis and are closely associated with cardiovascular risk as well as cardiovasculary mortality. Acute phase proteins – especially the C–reactive protein – are of particular importance as markers for chronic inflammatory processes in the prediction of cardiovasculary events. Previous studies observe a 35-40 % heritability of the CRP baseline level and indicate interleukin-6 as central regulator in the CRP gene expression as well as the acute phase reaction. The objective of this thesis is the investigation of the interleukin-6 -174 G->C polymorphism with respect to possible influence on the acute phase reaction in a chronic renal insufficient, predialysis patient collective (n = 224). The genotyping is carried out by heteroduplex analysis. In conclusion, the achieved results do not support a significant influence of the interleukin-6 -174 G->C polymorphism on the modulation of the acute phase reaction or cardiovasculary risk when considering a codominant or dominat-recessive model. Finally, a significant correlation between increased CRP, fibrinogen, creatinine, urea levels, and decreased creatinine clearance with existing coronary heart disease and peripheral arterial disease could be demonstrated.
KW  - Interleukin-6
KW  - CRP
KW  - Niereninsuffizienz
KW  - Akutphase
KW  - Polymorphismus
KW  - Interleukin-6
KW  - CRP
KW  - renal failure
KW  - acut phase
KW  - polymorphism
Y1  - 2006
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-20721
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TY  - THES
A1  - Rühl, Sabine
T1  - Einfluss des Vasopeptidaseinhibitors AVE7688 auf Blutdrucksenkung und Endothelfunktion bei renovaskulärer Hypertonie im Vergleich zu dem ACE-Hemmer Ramipril
T1  - Influence of the Vasopeptidaseinhibitor AVE7688 on reducing hypertension and endothelial function in renovascular hypertension compared to the ACE-Inhibitor Ramipril
N2  - Die Inzidenz kardiovaskulärer Erkrankungen korreliert mit chronisch erhöhtem Blutdruck. Untersucht man die Vasomotorik von chronisch hypertensiven Patienten, beobachtet man eine Funktionsverschlechterung des Endothels, die in direktem Zusammenhang mit Ausmaß und Schwere kardiovaskulärer Erkrankungen steht. Inhibitoren des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE) sind potente Antihypertensiva, die zusätzlich zur Blutdrucksenkung einen günstigen Einfluss auf die Endothelfunktion besitzen. Das Enzym Neutrale Endopeptidase (NEP) bewirkt neben dem Abbau von Bradykinin eine Metabolisierung natriuretischer Peptide. Diese wirken dem bei chronischem Bluthochdruck aktivierten Renin-Angiotensin-Aldosteron-System entgegen. Vasopeptidase-Inhibitoren (VPI) sind Substanzen, die sowohl ACE als auch NEP inhibieren und durch diese kombinierte neurohumorale Blockade die günstigen Eigenschaften von ACE- bzw. NEP-Hemmung in sich vereinigen. Die vorliegende Versuchsreihe untersuchte die Wirkung des VPI AVE7688 im Vergleich zum ACE-Inhibitor Ramipril auf Blutdrucksenkung und Endothelfunktion an einem Tiermodell für renovaskuläre Hypertonie. Männliche Wistar-Kyoto Ratten wurden randomisiert und einer Stenosierung der rechten A. renalis bzw. einer Scheinoperation unterzogen. 14 Tage später beginnend wurden sie für 21 Tage mit AVE7688 (30mg/kg/d), Ramipril (1mg/kg/d) oder Placebo behandelt. Es wurde die Entwicklung des Blutdrucks dokumentiert und am 35. Tag die Endothelfunktion im Organbad evaluiert. Die Messung der Endothel-abhängigen und unabhängigen Relaxation von isolierten Aortenringen fand hierzu in einer Apparatur zur Dokumentation der isometrischen Spannungsänderung von Gefäßringen statt. Die Stenosierung der rechten A. renalis führte bei den entsprechenden Tieren zu einem ausgeprägten Blutdruckanstieg. Die Behandlung mit Ramipril bzw. AVE7688 ab dem 14. postoperativen Tag führte zu einer vergleichbaren Blutdrucksenkung in den jeweiligen Versuchsgruppen. Die Endothel-abhängige Relaxation von isolierten Aortenringen auf Acetylcholin war im Vergleich zur Endothel–unabhängigen Relaxation auf SNP bei Tieren mit Nierenarterienstenose ohne medikamentöse Therapie signifikant vermindert. Durch die Behandlung mit Ramipril bzw. AVE7688 ließ sich die Endothel-abhängige Relaxation deutlich verbessern, ohne dass signifikante Unterschiede zwischen den beiden Gruppen nachgewiesen werden konnten. Dass die Endothel-abhängige Vasodilatation über die Freisetzung von NO erfolgte, wurde mit Hilfe des Hemmstoffes der NO-Synthase L-NAME demonstriert. Des Weiteren wurde gezeigt, dass die Endothel-abhängige Vasodilataion unabhängig von den Prostacyclin-Konzentrationen erfolgte. Bei der Endothel-unabhängigen Relaxation auf SNP sowie bei der Kontraktion auf AT-II und ET-1 ließen sich weder zwischen hypertonen und normotonen, noch innerhalb der Gruppe der hypertonen Tiere nach unterschiedlicher medikamentöser Therapie signifikante Unterschiede feststellen. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass der Effekt von AVE7688 auf die Endothelfunktion in einem Modell für renovaskuläre Hypertonie dem Effekt von Ramipril vergleichbar ist. Beide Substanzen konnten die Endothel-abhängige Relaxation von Gefässringen verbessern. Eine verbesserte Gefässrelaxation mag einer der Faktoren sein, die zu einer Verminderung von Endorgan-Schäden durch ACE-Hemmer und Vasopetidase-Inhibitoren beitragen.
N2  - The incidence of cardiovascular diseases is associated with chronic hypertension. If one examines endothelial function of hypertensive patients one can notice impairment of the endothel, wich is directly associated with cardiovascular diseases. Inhibitors of the Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE) are potent antihypertensive drugs, which in addition also have positive influence on endothelial function. The enzyme Neutral Endopeptidase (NEP) not only metabolizes Bradykinin but also natriuretic peptides. These are potent antagonists of the Renin-Angiotensin-Aldosteron-System which is up-regulated in chronic hypertension. Vasopeptidase-Inhibitors (VPI) inhibit ACE and NEP and combine the positiv characteristics on the neurohumoral blocade of both. This experiment examines the effect of the VPI AVE7688 compared to the ACE-Inhibitor Ramipril on reducing hypertension as well as endothelial function on rats with renovascular hypertension. Male Wistar-Kyoto-rats were randomized and operated on either their right renal artery or were sham operated. After 14 days they were treated with either AVE7688 (30mg/kg/d), Ramipril (1mg/kg/d) or Placebo for 21 days. The developpment of hypertension was documented. On the 35th day endothelial function was examined in the organ chamber by evaluation of endothelial-derived and -not-derived relaxation of the isolated thoracic aorta. Rats with clamped renal artery developed distinctive hypertension. Treatment with either Ramipril or AVE7688 from the 14th day on caused an comparable reduction of hypertension. In not treated rats with clamped renal artery endothelial-derived relaxation of isolated aortic rings to Acetylcholine was significantly reduced compared to endothelial-independent relaxation by SNP. By treatment of either Ramipril or AVE7688 endothelial-derived relaxation improved significantly. Contraction to AT-II or ET-1 was almost equal in all groups. Treatment with Ramipril or AVE7688 did not change the outcome. This experiment showed the positive effect of treating chronic hypertension with an ACE- or VPI-Inhibitor not only on reducing hypertenion but also improving endothelial function in a model of renovascular hypertension.
KW  - Endothelfunktion
KW  - endotheliale Dysfunktion
KW  - arterielle Hypertonie
KW  - Ramipril
KW  - ACE-Hemmer
KW  - Vasopeptidaseinhibitor AVE7688
KW  - renovaskuläre Hypertonie
KW  - renovascular hypertension
KW  - ACE-Inhibitor
KW  - Vasopeptidase-Inhibitor AVE7688
KW  - Ramipril
KW  - hypertension
KW  - endothelial dysfunction
KW  - endothelial function
Y1  - 2006
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-19255
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