TY  - THES
A1  - Boullay, Felix
T1  - Quantifizierung von DNA-Schäden peripherer Lymphozyten bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz
T1  - Increased genomic damage in lymphocytes of Patients with chronical renal failure and after long-term maintenance hemodialysis therapy
N2  - Schon vor mehr als zwei Jahrzehnten wurde eine erhöhte Tumorentstehungsrate bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung unter Dialysebehandlung festgestellt. Eine der wahrscheinlichsten Erklärungen für dieses Phänomen ist die klinische Manifestation eines Immundefektes innerhalb dieses Patientenkollektives. Lymphozyten von Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen ohne Dialyse und Dialysepatienten mit einer Behandlungsdauer von mehr als 120 Monaten verfügen nachweislich über eine reduzierte DNA-Reparaturfähigkeit. Zusätzlich weisen sie eine erhöhte Rate von Mikrokernen auf, was für verstärkte gentoxische Einflüsse im Patientenblut spricht. In dieser Arbeit wurde mittels Comet Assay, einem sensiblen Testverfahren zur Quantifizierung von DNA-Schäden auf Einzellzellniveau, aus verschiedenen Gruppen von chronisch Nierenkranken die Zellkern-DNA von peripheren Lymphozyten auf Schäden untersucht. Neben Patienten mit leicht bis stark erhöhten Kreatininspiegeln wurden auch Kollektive mit Hämodialyse und Hämodiafiltrationsbehandlung auf DNA-Schäden untersucht und miteinander verglichen. In den Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass in der Gruppe der chronisch Nierenkranken ohne Dialysebehandlung offensichtlich ein Zusammenhang zwischen Höhe des Kreatininspiegels und einer durch den Comet Assay feststellbaren DNA-Schädigung besteht: im Kollektiv der Hämodialysepatienten ist mit der Dauer der Behandlung ein Anstieg des Schadens zu verzeichnen. Bei Patienten mit Hämodiafiltrationsbehandlung hingegen war kein Anstieg der DNA-Schäden mit der Länge der Behandlung feststellbar. Bei gleicher Behandlungsdauer bestehen zwischen Hämodialyse- und Hämodiafiltrationsgruppe nur unwesentliche Schadensdifferenzen. Dies war nicht vorhersehbar, da besonders Patienten mit stärkeren gesundheitlichen Einschränkungen in den Vorzug der Hämodiafiltration gelangen. Insgesamt zeigten jedoch alle untersuchten Gruppen einen signifikanten Anstieg der DNA-Schädigung gegenüber den Kontrollen. Da der Comet Assay derzeit noch mit methodischen und patientenbedingten Ergebniss-Schwankungen behaftet ist, muss jede Interpretation mit Zurückhaltung erfolgen. Insbesondere muss anhand eines Zusammenhanges hinsichtlich Gentoxizität und vorliegender Erkrankung untersucht und kritisch hinterfragt werden, ob ein früherer Beginn der Dialyse-Behandlung für den Patienten von Vorteil sein könnte. Inwieweit eine Umstellung von Hämodialyse auf Hämodiafiltration die Schäden der lymphozytären Zellkern DNA und somit eventuell auch die Tumorentstehungsraten beeinflusst, ist durch weitere Forschungen auf diesem Gebiet zu klären.
N2  - In endstage renal failure a striking rise of cancer incidence has been reported. In its pathogenesis numerous factors including decreased DNA repair may be involved. In the current study the spontaneous genomic damage in peripheral lymphocytes was evaluated by single gel electrophoresis (Comet Assay) in non diabetic patients with moderate to severe renal insufficiency ( n=23, serum creatinine 3,9–9,8 mg/dl ) as well as in non diabetic patients on maintenance hemodialysis therapy (MHD, n=26, duration 8 to 320 months ). In the aged matched control group of 21 healthy subjects DNA damage averaged 10,54 +/- 0,8 %. A marked rise was observed in patients with renal impairment, mean value 14,7 +/- 3,4 %, with an obvious relationship to severity of renal disease. In the 10 patients with creatinine level higher than 6 mg/dl mean DNA damage increased to 17,7 +/- 3,0 %. During MHD therapy DNA damage averaged 16,7 +/- 4,3 %. Its severity was clearly related to the duration of treatment : While over the first 4 years the levels were even lower than those in pre-endstage renal disease, but still significantly higher than the controls, a continuous rise of DNA damage occured in the following years with highest values after more than 10 years. These data are in line with investigations of micronuclei and DNA repair in similar patient groups Summarising, our data show that DNA damage is enhanced in patients with chronic renal insufficiency with a direct relationship to severity of diseases. During MHD therapy a partial improvement is observed within the first 4 years with a subsequent aggravation in the following decade. Higher levels of genomic damage in advanced chronic renal failure and MHD patients may result from decreased DNA repair previously shown and may contribute to the increased cancer incidence in these patients.
KW  - DNA-Schaden
KW  - Dialyse
KW  - Niereninsuffizienz
KW  - Comet Assay
KW  - Lymphozyten
KW  - DNA-Damage
KW  - Comet Assay
KW  - Chronical renal failure
KW  - Dialysis
Y1  - 2002
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-6722
ER  -