TY - THES A1 - Gehrold, Andreas Christian T1 - Synthese und stereochemische Eigenschaften von monomeren Henkelporphyrinen und deren Einsatzmöglichkeiten in di- und trimeren Systemen T1 - Synthesis and stereochemical properties of monomeric basket-handle porphyrins and their use in di- and trimeric arrays N2 - Tetrapyrrole sind nicht nur in natürlichen Systemen von herausragender Bedeutung, sondern haben sich im letzten Jahrhundert zu einem zentralen Forschungsgegenstand verschiedener Naturwissenschaften entwickelt. Chirale Vertreter sind, trotz ihrer Bedeutung in der Natur, hierbei nur am Rande untersucht worden. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde, ausgehend von p-Xylylen-verbrückten Porphyrinen, sogenannten Henkelporphyrinen, eine Vielzahl an chiralen Strukturen synthetisiert und stereochemisch untersucht. Die monomeren Vertreter waren abhängig vom Substitutionsmuster der Henkeleinheit achiral oder planar-chiral. Über eine kurze und effiziente Syntheseroute wurden die Grundkörper im Multigramm-Maßstab aufgebaut und anschließend sowohl strukturell modifiziert als auch funktionalisiert. Die chiralen Vertreter wurden mittels HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt und mittels online-ECD-Spektroskopie wurden die ECD-Spektren im stopped-flow-Modus gemessen. Der Vergleich mit quantenchemisch berechneten ECD-Kurven erlaubte die sichere Zuordnung der Absolutkonfigurationen. Des Weiteren wurden die Monomere röntgenkristallographisch, UV-Vis-spektroskopisch und elektrochemisch eingehend untersucht. Ausgehend von den monomeren Vertretern wurden mittels direkter oxidativer Kupplung oder über Übergangsmetall-katalysierte Verfahren di- und trimere Systeme aufgebaut. Diese lagen als axial-, helikal- oder planar-chirale Strukturen vor. HPLC-ECD-Kopplung in Verbindung mit quantenchemischen Rechnungen erlaubte auch hier die Aufklärung der absoluten Stereostrukturen. Neben klassischen Porphyrin-Vertretern wurden im Rahmen dieser Arbeit erstmals Henkelchlorine durch OsO4-vermittelte Dihydroxylierung der Henkelporphyrine synthetisiert und vollständig charakterisiert. Außerdem gelang in Kooperation mit Prof. Brückner (UConn) die Aufklärung der Absolutkonfigurationen helikal-chiraler Indachlorine. Die Arbeit liefert insgesamt eine breite Plattform an chiralen Porphyrinoiden, die für weitere Untersuchungen zu Reaktivität und Struktur von größtem Interesse sind, sowie erste detaillierte Einblicke in die faszinierenden Eigenschaften dieser Substanzklasse. N2 - Tetrapyrroles are of outstanding importance not only in naturally occurring systems, but also they have become a central research topic during the last century. Yet, chiral representatives were, despite their importance in nature, only investigated marginally. This work deals with the syntheses and stereochemical investigations of a plethora of chiral Systems based on p-xylylene-bridged porphyrins, so called basket-handle porphyrins. The monomeric representatives were achiral or chiral only by difference of the substitution pattern of the handle unit. Via a short and efficient synthesis, the core motif was accessible in multi-gram quantities. Subsequent modifications as well as functionalizations were achieved. The chiral derivatives were resolved into their enantiomers by HPLC on a chiral phase and their ECD spectra were recorded online in the stopped-flow mode. By comparison with quantum-chemically obtained ECD curves the absolute configurations were established. Additionally, the monomers were characterized by X-ray crystallography, UV-Vis spectroscopy, and electrochemical methods. Starting from the monomers, a variety of di- and trimeric arrays was synthesized by direct oxidative coupling or by transition-metal catalyzed reactions. These systems were either helically, axially, or planar-chiral. HPLC-ECD coupling in combination with quantum-chemical calculations permitted the assignment of the absolute stereostructures. Besides the classical porphyrins, basket-handle chlorins were synthesized by OsO4-mediated dihydroxylation of the basket-handle porphyrins and their absolute configurations were established. Furthermore, in cooperation with Prof. Brückner (UConn) the absolute stereostructures of novel helically chiral Indachlorins was assigned. In summary, this work provides a broad variety of chiral porphyrinoids, which are ideal candidates for further investigations regarding their chemical reactivity and their structural features, and included first detailed insight into the fascinating properties of this class of compounds. KW - Porphyrin KW - Zirkulardichroismus KW - Stereochemie KW - Organische Synthese KW - Chemische Synthese KW - HPLC-ECD-Kopplung KW - Organische Synthese KW - Porphyrine KW - organic synthesis KW - porphyrin chemistry KW - HPLC-ECD-coupling KW - ECD-Spektroskopie Y1 - 2016 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-134048 ER - TY - THES A1 - Fink, Julian T1 - Synthese von molekularen Werkzeugen zur Visualisierung und Untersuchung des Sphingolipidmetabolismus und weiterer biologischer Prozesse T1 - Synthesis of molecular tools to visualize and study sphingolipid metabolism and other biological processes N2 - Die Zelle stellt die kleinste Einheit des Lebens dar und zeichnet sich durch die hoch koordinierte Anordnung von mehreren Millionen (Bio-)Molekülen zu einem mikrometergroßen Objekt aus. Als struktureller Bestandteil der Lipiddoppelschicht eukaryotischer Zellen spielt neben Sterolen und Glycerolipiden die Verbindungsklasse der Sphingolipide eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der Membranintegrität.[472] Darüber hinaus sind bioaktive Sphingolipide bei vielen grundlegenden zellulären Prozessen wie Apoptose, Wachstum, Differenzierung, Migration und Adhäsion entscheidend beteiligt.[87,120] Ein gestörtes Gleichgewicht des Sphingolipidmetabolismus und Defekte der entsprechenden Stoffwechselwege stehen im Zusammenhang mit vielen Krankheiten wie Krebs, Diabetes, Adipositas, Arteriosklerose, chronischen Entzündungen und Autoimmunerkrankungen sowie viraler und bakterieller Pathogenese.[22,143,473,474] Die Entwicklung und Anwendung von Sphingolipidanaloga als potenzielle Wirkstoffe rückten in den letzten Jahren immer weiter in den Fokus der interdisziplinären Forschung von Biologen, Chemikern und Medizinern. Als bekanntestes Beispiel ist Fingolimod (FTY720) zu nennen, das als Sphingosin-1-phosphat-Mimetikum heute unter dem Markennamen Gilenya® erfolgreich als Arzneistoff zur Behandlung von Multipler Sklerose eingesetzt wird.[475] Es besteht jedoch die Gefahr, dass Fingolimod zur Schädigung anderer Zellfunktionen und zu gravierenden Nebeneffekten wie Bradykardie führen kann.[476] Da Sphingolipide ebenfalls in der Kontrolle von bakteriellen und viralen Infektionen essentiell beteiligt sind, spielen Sphingolipide und deren synthetisch dargestellte Derivate vermehrt eine Rolle in der Wirkstoffentwicklung im Kampf gegen pathogene Krankheitserreger.[175,477-479] Die Wirkweise von antimikrobiellen Sphingolipiden ist bisher nicht vollständig aufgeklärt. Für eine Weiterentwicklung von bekannten Medikamenten gegen verschiedene Krankheiten oder für die Entwicklung neuartiger Wirkstoffe gegen Erreger ist eine umfassende Untersuchung der zugrundeliegenden zellulären Mechanismen auf molekularer Ebene entscheidend. Hierfür finden aufgrund der relativ einfachen Detektion mittels Fluoreszenzmikroskopie häufig fluoreszenzmarkierte Sphingolipidderivate breite Anwendung.[480] Die kovalent gebundene Farbstoffeinheit bringt jedoch wesentliche Nachteile mit sich, da sich die Biomoleküle durch die veränderte Struktur und Polarität in ihren biologischen Eigenschaften von den natürlichen Substraten unterscheiden können. Die Verwendung von bioorthogonal funktionalisierten Biomolekülen umgeht dieses Problem, da die strukturellen Änderungen minimal gehalten werden. Nach dem zellulären Einbau dieser Derivate ist eine schnelle und spezifische Konjugation mit einem komplementären Fluorophor zu einem gewünschten Zeitpunkt durch sogenannte Click-Reaktionen wie CuAAC oder SPAAC möglich.[12,46] Das Prinzip der Click-Chemie wurde bereits auf eine Vielzahl an Biomolekülen wie Sphingolipide, Fettsäuren, Aminosäuren, Proteine, Kohlenhydrate, Nukleoside oder Nukleinsäuren (DNA und RNA) übertragen.[47,280] Jedoch bedarf es weiterer spezifisch modifizierter Verbindungen, die vielfältige bioorthogonale Reaktionen für die Untersuchung von Zellprozessen zulassen ‒ sowohl in vitro als auch in vivo. Um neue Therapieansätze gegen verschiedene Krankheiten zu entwickeln und schwerwiegende Nebenwirkungen zu vermeiden, ist die detaillierte Erforschung hochkomplexer Zellvorgänge auf molekularer Ebene von entscheidender Bedeutung. Das Ziel dieser Arbeit war daher die Synthese und Charakterisierung von molekularen Werkzeugen, die in Kombination mit verschiedenen aktuellen Mikroskopie- und Massenspektrometriemethoden die Visualisierung und Untersuchung des Sphingolipidmetabolismus und weiterer biologischer Prozesse ermöglichen. Zusammenfassend wurde in dieser Arbeit eine Vielzahl an Sphingolipiden und deren bioorthogonal funktionalisierte Analoga ausgehend von der Aminosäure L-Serin erfolgreich synthetisiert. Die vorgestellten Verbindungen eignen sich in Kombination mit Massenspektrometrie und Fluoreszenz- oder Elektronenmikroskopie als molekulare Werkzeuge zur Untersuchung des komplexen Sphingolipidmetabolismus sowie des Einbaus und der Dynamik von Sphingolipiden in Modell- und Zellmembranen. Sowohl in humanen und tierischen Zellen als auch in Bakterien wurden die azidmodifizierten Sphingolipide durch Click-Reaktionen visualisiert, um ein verbessertes Verständnis von bakteriellen und viralen Infektionsprozessen zu erhalten. Der modulare Ansatz der Click-Chemie ermöglicht die Verwendung verschiedener komplementär funktionalisierter Farbstoffe, die unterschiedliche Eigenschaften bezüglich der Membrandurchgängigkeit oder Absorptions- und Emissionswellenlängen besitzen und somit je nach biologischer Fragestellung gezielt eingesetzt werden können. Alles in allem tragen die in dieser Arbeit synthetisierten Verbindungen dazu bei, die Rolle von Sphingolipiden bei Infektionsprozessen und Krankheitsverläufen auf subzellulärer Ebene aufzuklären. Dadurch wird ein entscheidender Beitrag für die Entwicklung neuartiger Wirkstoffe gegen bakterielle oder virale Erreger sowie innovativer Therapien gegen verschiedene humane Krankheiten geliefert. N2 - The cell represents the smallest unit of life and is characterized by the highly coordinated arrangement of several million (bio)molecules to form a micrometer-sized object. As a structural component of the lipid bilayer of eukaryotic cells, in addition to sterols and glycerophospholipids, the compound class of sphingolipids plays a central role in maintaining membrane integrity.[472] In addition, bioactive sphingolipids are critically involved in many basic cellular processes such as apoptosis, growth, differentiation, migration and adhesion.[87,120] A disturbed balance of the sphingolipid metabolism and defects in the corresponding metabolic pathways are associated with many diseases such as cancer, diabetes, obesity, arteriosclerosis, chronic inflammation and autoimmune diseases as well as viral and bacterial pathogenesis.[22,143,473,474] The development and application of sphingolipid analogues as potential active ingredients have moved more and more into the focus of interdisciplinary research by biologists, chemists and medical professionals in recent years. The best-known example is fingolimod (FTY720), which is now successfully used as a sphingosine-1-phosphate mimetic under the brand name Gilenya® as a drug for the treatment of multiple sclerosis.[475] However, there is a risk that fingolimod can damage other cell functions and lead to serious side effects such as bradycardia.[476] Since sphingolipids are also essential for the control of bacterial and viral infections, sphingolipids and their synthetically produced derivatives are playing an increasing a role in the development of active ingredients in the fight against pathogenic germs.[175,477-479] The mode of action of antimicrobial sphingolipids has not yet been fully elucidated. A comprehensive investigation of the underlying cellular mechanisms at the molecular level is crucial for further development of known drugs against various diseases or for the development of novel active substances against pathogens. Due to the relatively easy detection by fluorescence microscopy, fluorescence-labeled sphingolipid derivatives are widely used for this purpose.[480] However, the covalently bonded dye unit has significant disadvantages since the biological properties of the biomolecules can differ from the natural substrates concerning structure and polarity changes. The usage of bioorthogonally functionalized biomolecules avoids this problem because the structural changes are kept to a minimum. After the cellular incorporation of these derivatives, rapid and specific conjugation with a complementary fluorophore at a desired point of time is possible by so-called click reactions such as CuAAC or SPAAC.[12,46] The concept of click chemistry has already been applied to a large number of biomolecules such as sphingolipids, fatty acids, amino acids, proteins, carbohydrates, nucleosides or nucleic acids (DNA and RNA).[47,280] However, further specifically modified compounds are required, allowing diverse bioorthogonal reactions for the investigation of cell processes – both in vitro and in vivo. In order to develop new therapeutic approaches against numerous diseases and to avoid serious side effects, detailed research into highly complex cell processes at the molecular level is of crucial importance. Therefore, the aim of this work was the synthesis and characterization of molecular tools which, in combination with several current microscopy and mass spectrometry methods, enable the visualization and investigation of the sphingolipid metabolism and other biological processes. In summary, a variety of sphingolipids and their bioorthogonally functionalized analogues were successfully synthesized in this work starting from the amino acid L-serine. In combination with mass spectrometry and fluorescence or electron microscopy, the presented compounds are suitable as molecular tools for the investigation of the complex sphingolipid metabolism as well as the incorporation and dynamics of sphingolipids in model and cell membranes. The azide-modified sphingolipids were visualized by click reactions in human and animal cells as well as in bacteria to gain a better understanding of bacterial and viral infection processes. The modular approach of click chemistry enables the use of different complementarily functionalized dyes that have different properties in terms of membrane permeability or absorption and emission wavelengths and can therefore be used in a targeted manner depending on the biological issue. All in all, the compounds synthesized in this work help to elucidate the role of sphingolipids in infection processes and disease progression at subcellular level. This makes a decisive contribution to the development of novel active substances against bacterial or viral pathogens as well as of innovative therapies against various human diseases. KW - Chemische Synthese KW - Sphingolipide KW - Click-Chemie KW - Organische Synthese KW - Sphingolipidderivate KW - bioorthogonale Markierung KW - Wirkstoffentwicklung KW - Infektionsprozesse KW - Sphingolipidanaloga KW - Sphingolipidstoffwechsel Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-286992 ER - TY - THES A1 - Büttner, Tobias T1 - Totalsynthese mono- und dimerer Naphthylisochinolin-Alkaloide sowie Isolierung acetogeniner Sekundärmetabolite aus Wurzelkulturen von Triphyophyllum peltatum T1 - Total Synthesis of Mono- and Dimeric Naphthylisoquinoline Alkaloids and Isolation of Acetogenic Secondary Metabolites from Root Cultures of Triphyophyllum peltatum N2 - Die paläotropischen Pflanzenfamilien der Ancistrocladaceae und Dioncophyllaceae sind die bisher einzig bekannten Produzenten von Naphthylisochinolin-Alkaloiden. Diese spezielle Klasse acetogeniner Sekundärmetabolite weist durch die verschiedenen Kupplungspositionen der beiden namensgebenden Molekülbausteine eine breite strukturelle Diversität auf und zeichnet sich durch vielfältige pharmakologische Wirksamkeiten, z.B. antiplasmodiale, antileishmaniale oder antitrypanosomale Aktivitäten, aus. Zur Synthese dieser Naturstoffe wurde im Arbeitskreis Bringmann eigens eine Methodik entwickelt, das Lacton -Konzept. Diese Methode erlaubt durch eine Vorfixierung der beiden Molekülhälften durch eine Esterbrücke, anschließender intramolekularer Kupplungsreaktion und der stereoselektiven Öffnung des erhaltenen Lactons den atropselektiven Aufbau der Naphthylisochinoline. Als Ziele dieser Arbeit ergaben sich somit die Synthese pharmakologisch und strukturell interessanter Naphthylisochinolin-Alkaloide mittels des Lacton-Konzepts sowie die Isolierung und Strukturaufklärung weiterer Sekundärmetabolite aus Triphyophyllum peltatum (Dioncophyllaceae), welche anschließend auf ihre Bioaktivität hin untersucht werden sollten, um potenziell neue Leitstrukturen für neue Wirkstoffe zu finden. N2 - The paleotropical plant families of the Dioncophyllaceae and Ancitrocladaceae are the only known producers of naphthylisoquinoline alkaloids. This special class of acetogenic secondary metabolites shows a broad structural diversity - due to the different coupling sites of their molecular building blocks - and displays multifaceted pharmacological properties, e.g. antiplasmodial, antileishmanial and antitrypanosomal activities. For the synthesis of these natural products, a special method was elaborated in the bringmann working group, the lactone concept. This method permits the atroposelective synthesis of naphthylisoquinolines by prefixation of the two molecular halves via an ester bridge, subsequent intramolecular coupling, and stereoselective opening of the resulting lactone. Therefore, the main goals of this thesis were the synthesis of pharmacologically and structurally interesting naphthylisoquinoline alkaloids by using the lactone concept as well as the isolation and structural elucidation of further secondary metabolites from Triphyophyllum peltatum (Dioncophyllaceae) and the investigation of their bioactivities to possibly find new lead structures for new active agents. KW - Naphthylisochinolinalkaloide KW - Sekundärmetabolit KW - Triphyophyllum peltatum KW - Naphthylisochinoline KW - Organische Synthese KW - Malaria KW - Strukturaufklärung KW - Naphthylisoquinolines KW - Organic Synthesis KW - Malaria KW - Structure Elucidation Y1 - 2013 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-77371 ER - TY - THES A1 - Bischof, Sebastian Klaus T1 - Qsar-geleitete Synthese von strukturell vereinfachten antiplasmodialen Naphthylisochinolinen und Synthese von antiprotozoischen Arylchinolinium-Salzen T1 - QSAR guided synthesis of structurally simplified antiplasmodial naphthylisoquinolines and synthesis of antiprotozoal arylquinolinium salts N2 - Die Malaria und andere Infektionskrankheiten sind immer noch die Haupttodesursache in Entwicklungsländern. Durch das jahrzehntelange Versäumnis, neue Wirkstoffe zu entwickeln, und durch die rasante Ausbreitung von Resistenzen gegen herkömmliche Medikamente sind in vielen Regionen der Erde besorgniserregende Zahlen über Neuinfektionen und Todesfälle zu beobachten. Die Suche nach neuen Wirkstoffen ist daher dringend erforderlich und die Hauptaufgabe des Sonderforschungsbereichs 630 an der Universität Würzburg. An diesem interdisziplinären Projekt beteiligt sich unsere Forschungsgruppe vor allem mit der Naturstoffklasse der Naphthylisochinolin-Alkaloide. Neben ihren interessanten strukturellen Eigenschaften haben mehrere Vertreter dieser Sekundärmetabolite vielversprechende Aktivitäten gegen Plasmodien, Leishmanien und Trypanosomen. Dioncophyllin C (24), das bisher wirksamste Naphthylisochinolin gegen P. falciparum, zeigt nicht nur eine exzellente Aktivität in vitro, sondern auch in vivo. In Kooperation mit der Forschergruppe von K. Baumann (Braunschweig) führte man QSAR-Studien durch, um die für die biologische Wirkung entscheidenden Strukturmerkmale zu identifizieren und neue vereinfachte Analoga der Leistruktur 24 vorzuschlagen. Ziel der vorliegenden Arbeit war aufbauend auf Vorarbeiten in unserer Gruppe die Darstellung von strukturell vereinfachten Derivaten des Naturstoffs 24. Die Ergebnisse der biologischen Untersuchungen sollten ausgewertet und somit neue Struktur-Wirkungs-Beziehungen aufgestellt werden. Weiterhin sollten auch Chinolinium-Salze, die man als Analoga der N,C-verknüpften Naphthylisochinoline ansehen kann, synthetisiert werden und innerhalb des SFB 630 und bei unseren Partnern am Schweizerischen Tropen- und Public-Health-Institut auf ihre biologische Aktivität untersucht werden. Man erhoffte sich neben möglichen antiinfektiven Eigenschaften auch Rückschlüsse auf Struktur-Wirkungs-Beziehungen. Zusätzlich sollte die synthetische und analytische chemische Expertise unseren Kooperationspartnern in zwei Projekten außerhalb des SFB 630 zur Verfügung gestellt werden. Dabei handelte es sich einerseits um die Strukturaufklärung von Biosyntheseintermediaten mit Hilfe der HPLC-NMR-Kopplung und andererseits um die Darstellung langkettiger Aldehyde für die biologische Untersuchung des Prä-Penetrationsprozesses eines getreideschädigenden Pilzes. N2 - Malaria and other infectious diseases are still the most common cause of death in developing countries. Due to the failure of developing new drugs and the increasing resistance there are alarming numbers of new incidences and death cases in many regions of the world. The search for urgently needed drugs is the main task of the Sonderforschungsbereich 630 (SFB 630) of the University of Würzburg. Our research group participates in this interdisciplinary project with the naphthylisoquinoline alkaloids. Besides their interesting structural properties several of these secondary metabolites also have promising activities against plasmodia, leishmania, and trypanosoma. Dioncophylline C (24), the so far most active naphthylisoquinoline alkaloid against P. falciparum, does not only show activity in vitro but also in vivo. In cooperation with the research group of K. Baumann (Braunschweig) QSAR studies were accomplished in order to find the structural features that are important for the biological effect and to suggest new structurally simplified analogs of the lead structure 24. Based on previous work in our group the main task of this thesis was the synthesis of structurally simplified derivatives of the natural product 24. The results of the biological investigations were to be analyzed and new structure-activity relationships were to be established. Furthermore, quinolinium salts, which can be seen as analogs of the N,C-coupled naphthylisoquinolines, were to be synthesized and tested for their biological properties by our external partners of the Swiss Tropical and Public Health Institute and within the SFB 630. Besides the possible antiinfective activities conclusions on structure-activity relationship studies were of interest. In addition the synthetic and analytical expertise was to be offered to two of our external cooperation partners. The projects were on the one hand the structure elucidation of biosynthetic intermediates using the HPLC-NMR technique and on the other hand the synthesis of very-long chain aldehydes for biological investigations of the pre-penetration process of a cereal-damaging fungus. KW - Malaria KW - Naphthylisochinoline KW - QSAR KW - Organische Synthese KW - Leishmaniose KW - malaria KW - naphthylisoquinolines KW - qsar KW - organic synthesis KW - leishmaniasis Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76601 ER - TY - THES A1 - Albert, Christian Robert T1 - N,C-verknüpfte Arylisochinoline: Synthese und Optimierung der biologischen Aktivitäten sowie Strukturaufklärung von Naturstoffen durch HPLC-NMR- und HPLC-MS/MS-Kopplung T1 - N,C-coupled arylisoquinolines: synthesis and optimization of the biological activities and structure elucidation of natural products using HPLC-NMR and HPLC-MS/MS N2 - Tropische Infektionskrankheiten wie Malaria, Leishmaniose oder auch die Afrikanische Trypanosomiase sind aufgrund von zunehmenden Resistenzen der Erreger, globaler Erwärmung, aber auch von Versäumnissen in der Vergangenheit bei der kontinuierlichen Weiterentwicklung bestehender sowie der Erforschung neuer Medikamente auch im 21. Jahrhundert noch eine große Bedrohung für Millionen von Menschen. Die Suche nach neuartigen Wirkstoffen und deren Weiterentwicklung zu potenziellen Medikamenten ist daher zwingend erforderlich. Insbesondere Produkte des Sekundärstoffwechsels wie etwa die Alkaloide bilden wichtige Grundlagen als Leitstrukturen für pharmazeutische Wirkstoffe. Eine solche Klasse phytochemischen Ursprungs sind die Naphthylisochinolin-Alkaloide mit interessanten strukturellen Eigenschaften sowie pharmakologischen Wirksamkeiten. Einige Vertreter zeigen ausgeprägte In-vitro-Aktivitäten gegen protozoische Erreger wie Plasmodien, Leishmanien und Trypanosomen. Besonders die neuartige Unterklasse ionischer N,C-verknüpfter Naphthylisochinolin-Alkaloide, wie z.B. Ancistrocladinium A und Ancistrocladinium B, zeichnen sich durch gute antileishmaniale Wirkungen aus. In Vorarbeiten zeigten erste Studien zu Struktur-Aktivitäts-Beziehungen (SAR-Studien) mit vereinfachten N,C-gekuppelten Arylisochinolinen, dass sich durch gezielte Strukturvariation die Aktivität gegen einen Erreger verbessern lässt. Zusätzlich wurde mit ersten Untersuchungen zum Wirkmechanismus dieser interessanten Verbindungen begonnen. Darüber hinaus ermöglicht die kontinuierliche Verbesserung der analytischen Methoden inzwischen die schnelle und gezielte Suche nach neuen Verbindungen aus der Natur. Durch die Anwendung von Online-Analyse-Verfahren, wie z.B. die Kopplung von HPLC mit NMR und MS, gelingt die Aufklärung der Konstitution von Substanzen direkt aus Extrakten. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Verbesserung der biologischen Aktivitäten der N,C-verknüpften Arylisochinoline durch strukturelle Derivatisierung sowie Beiträge zur Aufklärung des Wirkmechanismus mittels markierter Verbindungen. Zusätzlich sollten Naturstoffe unter Verwendung moderner HPLC-Kopplungstechniken untersucht und strukturell aufgeklärt werden. N2 - Even in the 21st century still tropical infectious diseases like malaria, leishmaniasis or human African trypanosomiasis constitute a big threat for millions of people due to increasing resistances of the pathogens, global warming and failures in the past considering the continuing development of already existing and the research of new drugs. The search for new active agents and their further development to potential drugs is therefore still stringently required. Especially secondary metabolites like the alkaloids present important basics as well as lead structures for pharmaceutical drugs. One class of active plant-derived agents are the naphthylisoquinoline alkaloids bearing interesting structural properties and pharmacological activities. Some representatives show distinct in vitro activities against protozoan pathogens such as plasmodia, leishmania, and trypanosoma. In particular the novel type of ionic N,C-coupled naphthylisoquinoline alkaloids like ancistrocladinium A and ancistrocladinium B exhibit good antileishmanial activities. First structure-activity relationship studies (SAR studies) from previous work with simplified N,C-coupled arylisoquinolines showed that by changing particular structural parameters the activity against a given parasite was improved. Additionally, first investigations on the mode of action of these interesting compounds were started. Furthermore, the continuous improvement of analytical methods enables the fast and directed search for new compounds from natural sources. By the application of online analytical methods, e.g., the hyphenation of HPLC with NMR and MS, it is possible to elucidate the configuration of substances directly from extracts. The aim of the present work was the improvement of the biological activities of N,C-coupled arylisoquinolines by structural derivatization and contributions to the elucidation of the mode of action using labeled compounds. In addition, natural products were to be investigated and structurally elucidated by modern HPLC hyphenation techniques. KW - HPLC KW - Naphthylisochinolinalkaloide KW - HPLC-MS KW - Magnetische Kernresonanz KW - Struktur-Aktivitäts-Beziehungsstudien KW - Infektionskrankheiten KW - Bioaktive Verbindungen KW - Organische Synthese KW - structure-activity-relationship studies KW - infectious diseases KW - N KW - C-coupled naphthylisoquinoline alkaloids Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-76537 ER -