TY - THES A1 - van Braam, Lara T1 - Psychopharmakotherapie in Schwangerschaft und Stillzeit: Dynamik der Wirkstoffspiegel in Schwangerschaft und Stillzeit und Auswirkungen auf das Neugeborene T1 - Psychopharmacotherapy during pregnancy and breastfeeding: Dynamics of drug levels in pregnancy and lacation and effects on the neonate N2 - Schwangerschaft und Stillzeit gehen mit erheblichen metabolischen Veränderungen des mütterlichen Organismus einher. Bis dato ist über die Pharmakokinetik von Psychopharmaka in dieser Zeit wenig bekannt. In unserer naturalistischen Beobachtungsstudie untersuchten wir 61 Frauen hinsichtlich der Dynamik psychotroper Medikamente innerhalb der Schwangerschaft und Stillzeit im Serum und teils in der Muttermilch. Zudem erhoben wir Eckdaten der Entwicklung der exponierten Kinder innerhalb des ersten Lebensjahres. Bis auf Citalopram stellten wir bei allen analysierten Medikamenten Spiegelabfälle in der Schwangerschaft fest: vom ersten zum zweiten Trimenon fielen die Spiegel bei Escitalopram, Sertralin, Duloxetin, Amitriptylin, Clomipramin und Quetiapin. Während wir in der Spätschwangerschaft bei Escitalopram, Venlafaxin, Clomipramin, Mirtazapin, Aripiprazol und Quetiapin eine weitere Reduktion der Serumkonzentrationen protokollierten, blieben die Spiegel von Amitriptylin stabil, die Sertralin-Spiegel erholten sich sogar partiell. Citalopram zeigte keine Änderung der Serumspiegel. Direkt postpartal kam es bei allen Medikamenten zu einem Spiegelanstieg. Im postpartalen Verlauf zeigten die einzelnen Medikamente widersprüchliche Dynamiken. Hohe Penetrationsraten in die Muttermilch wiesen Escitalopram und Venlafaxin auf; Duloxetin, Clomipramin und Quetiapin gingen kaum bzw. nicht in die Muttermilch über. Wir fanden keine signifikanten Unterschiede zwischen in utero nicht exponierten zu exponierten Kindern bezüglich Geburtsparametern wie Schwangerschaftswoche, Körpermaße oder APGAR-Wert. Während die nicht exponierten Kinder vermehrt unter leichten Auffälligkeiten direkt postpartal litten, wiesen die exponierten Neugeborenen mehr mittelschwere Auffälligkeiten auf. Hinsichtlich der Entwicklung innerhalb des ersten Lebensjahres (gemessen an groben Entwicklungsmeilensteinen) ergaben sich keine signifikanten Unterschiede. Im klinischen Alltag trägt das Therapeutische Drug Monitoring als indirekte Methode zur Kontrolle aller an der Metabolisierung beteiligten Faktoren enorm zur Steigerung der Sicherheit und Effektivität der individuellen Pharmakotherapie bei. Die pharmakokinetische Dynamik fällt bei manchen Medikamenten jedoch interindividuell sehr unterschiedlich aus (insbesondere bei Sertralin); hier stellt eine initiale Genotypisierung der Cytochrom-P450-Enzyme ein großes Potential dar, um bereits zu Beginn einer Schwangerschaft über die voraussichtliche pharmakokinetische Dynamik im Bilde zu sein und möglicher Unter- bzw. Überdosierung mit potentiell fruchtschädigender Wirkung vorbeugen zu können. N2 - Pregnancy and lactation are accompanied by considerable metabolic changes in the maternal organism. To date, little is known about the pharmacokinetics of psychotropic drugs during this period. In our naturalistic observational study we investigated the pharmacokinetic dynamics of psychotropic drugs during pregnancy and lactation in serum and partly in breast milk by analyzing data from 61 women. In addition, we collected key data on the development (through reporting important milestones) of the exposed children within the first year of life. Except for citalopram, we found decreases in the serum concentrations of all drugs investigated during pregnancy: The levels of escitalopram, sertraline, duloxetine, amitriptyline, clomipramine, and quetiapine decreased from the first to the second trimester,. While we observed further reductions in serum concentrations in late pregnancy for escitalopram, venlafaxine, clomipramine, mirtazapine, aripiprazole and quetiapine, levels of amitriptyline remained stable, sertraline levels even recovered partially. Citalopram showed no change in serum levels. Immediately postpartum, there was an increase in the serum concentrations of all drugs. In the postpartum course, the individual drugs presented contradictory dynamics. Escitalopram and venlafaxine showed high penetration rates into breast milk, whereas duloxetine, clomipramine and quetiapine hardly passed into breast milk. We found no significant differences between prenatally unexposed to exposed infants in regard to birth parameters such as gestational week, body measurements or Apgar score. While the unexposed infants showed a higher rate of mild abnormalities immediately postpartum, the exposed neonates presented more moderate abnormalities. There were no significant differences in development during the first year of life. Since therapeutic drug monitoring is an indirect method to control all factors involved in metabolism, it contributes greatly to the safety and effectiveness of individual pharmacotherapy in today’s clinical practice. However, the pharmacokinetic dynamics of some drugs vary considerably between individuals (especially for sertraline); here, initial genotyping of the cytochrome p450 enzymes has a great potential to increase knowledge about probable pharmacokinetic dynamics already at the beginning of a pregnancy. This tool may be able to prevent possible under- or overdosing with potentially harmful effects on the fetus on a large scale. KW - Pharmakokinetik KW - Psychopharmakon KW - Schwangerschaft KW - Psychische Störung KW - Psychopharmaka KW - peripartale psychische Erkrankungen Y1 - 2024 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-330668 ER - TY - THES A1 - Reber, Sibylle T1 - Einfluss von Multimorbidität und Niereninsuffizienz auf die Serumkonzentration von Antidepressiva sowie Assoziation zum Therapieergebnis bei einem Patientenkollektiv der Neurogerontopsychiatrischen Tagesklinik Würzburg T1 - Serum concentration of antidepressant drugs and therapy outcome in geriatric day care patients with renal insufficiency and multimorbidity N2 - Die vorliegende retrospektive Untersuchung arbeitete mit Daten von 153 Patienten der Neurogerontopsychiatrischen Tagesklinik Würzburg. Dabei wurde zum einen geprüft, ob multimorbide Patienten und niereninsuffiziente Patienten höhere dosiskorrigierte Serumkonzentrationen der Antidepressiva Escitalopram, Sertralin, Venlafaxin und Mirtazapin aufwiesen. Zum anderen erfolgte die Untersuchung, ob hohe Serumkonzentrationen der vier genannten Antidepressiva zu einem besseren Therapieergebnis führten. Für die Berechnungen wurden die letzten vor Entlassung erhobenen Laborparameter verwendet. Es erfolgte die Berechnung der dosiskorrigierten Serumkonzentration. 76 Patienten (49,7 %) wurden als multimorbide eingestuft. Es zeigten sich für die dosiskorrigierte Serumkonzentration des aktiven Metaboliten O-Desmethyl-Venlafaxin statistisch signifikant höhere Konzentrationen bei der multimorbiden Subgruppe. Ferner zeigte sich bei 140 Patienten eine Niereninsuffizienz (91,5 %). Für die dosiskorrigierte Konzentration von O-Desmethyl Venlafaxin, die dosiskorrigierte Summenserumkonzentration aus Venlafaxin und O-Desmethyl- Venlafaxin sowie die dosiskorrigierte Serumkonzentration von Sertralin ließen sich statistisch signifikant höhere Konzentrationen bei einer zunehmenden Einschränkung der Nierenfunktion nachweisen. Es zeigte sich kein Einfluss der Höhe der dosiskorrigierten Serumkonzentration der Antidepressiva auf das Therapieergebnis in der vorliegenden Arbeit. Mit der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass sowohl Multimorbidität als auch Niereninsuffizienz einen Einfluss auf die Verstoffwechselung und auch die dosiskorrigierte Serumkonzentration der Antidepressiva Venlafaxin und Sertralin haben. Daher ergibt sich die Schlussfolgerung, dass bei älteren Patienten, welche von Multimorbidität oder Niereninsuffizienz betroffen sind, eine Dosisanpassung und regelmäßige Kontrollen der Serumkonzentration im Sinne eines Therapeutischen Drug Monitoring erfolgen sollten. N2 - Geriatric patients are prone to develop chronic diseases. The geriatric depression is challenging considering the treatment due to age-related changes in pharmacokinetics and pharmacodynamics. Multimorbidity and renal function impairment are very common among old aged people. The present study aimed to examine the effect of chronic kidney disease and multimorbidity on the dose-corrected serum concentration of antidepressants. Moreover, the association between the serum concentration and the therapy outcome was evaluated. In the present retrospective, naturalistic study, data from 153 geriatric patients of a gerontopsychiatric day care unit of the University Hospital of Würzburg were analysed. In the present study, the dose-corrected serum concentration of the active metabolite O-desmethyl-venlafaxine was significantly higher in the multimorbid subgroup. The dose-corrected serum concentrations of O-desmethyl venlafaxine as well as for the dose-corrected total serum concentrations of venlafaxine and O-desmethyl Venlafaxine were significantly higher in patients with increasing impairment of kidney function. Also for sertraline higher dose-corected serum concentrations could be found with increasing impairment of renal function There was no influence of the level of the dose-corrected serum concentration of the Antidepressants on the outcome of the therapy in the present study. Due to higher dose-corrected serum concentrations in patients affected by renal insufficiency, multimorbidity venlafaxine should be administered more cautiously in these patients. Moreover, the doses of sertraline should be critically administered in patients with renal insufficiency. Further studies are needed in the future to assess the long-term effects of antidepressant therapy in geriatric patients. In addition, there is a need to evaluate other influences on the serum concentration of Antidepressants in the elderly. KW - Pharmakokinetik KW - Multimorbidität KW - Niereninsuffizienz KW - Altersdepression Y1 - 2023 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-321765 ER - TY - THES A1 - Samanski [geb. Brimer], Lydia T1 - Einfluss des Rauchens und Körpergewichts auf die Pharmakokinetik der Antidepressiva und Antipsychotika T1 - Influence of smoking and body weight on the pharmacokinetics of antidepressants and antipsychotics N2 - Das Ziel der vorliegenden Arbeit war den Einfluss des Gewichts und des Rauchens auf die Pharmakokinetik der Psychopharmaka zu zeigen. Analysiert wurden Antidepressiva Amitriptylin, Doxepin, Es-Citalopram, Mirtazapin und Venlafaxin sowie Antipsychotika Clozapin, Quetiapin und Risperidon. Zur Erhebung der Daten wurden insgesamt 5999 TDM- Anforderungsscheine herangezogen, die in den Jahren 2009 - 2010 im Speziallabor für TDM in der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie des Universitäsklinikums Wüzburg ausgewertet wurden. Ein signifikanter Einfluss von Rauchen konnte bei den Serumspiegeln von Amitriptylin, Doxepin, Mirtazapin, Venlafaxin und Clozapin festgestellt werden. Nichtraucher wiesen jeweils signifikant höhere dosiskorrigierte Serumkonzentrationen als Raucher auf. Diese Ergebnisse liefern somit Hinweise auf mögliche Induktion der Enzyme CYP2C19, CYP1A2 und CYP3A4 durch Tabakrauch. Bei der Analyse des Einflusses des Körpergewichts auf die Pharmakokinetik konnten signifikante Ergebnisse bei den Substanzen Amitriptylin, Doxepin, Mirtazapin und Venlafaxin gezeigt werden. Bei diesen Substanzen konnten wir niedrigere Serumspiegel mit zunehmenden Gewicht feststellen. Für diese Ergebnisse könnten zum einen die lipophilen Eigenschaften mancher Psychopharmaka (Nortriptylin, Doxepin) zuständig sein. Zum anderen hat das zunehmende Körpergewicht einen Einfluss auf den Metabolismus der Cytochrom-P450-Enzyme. Somit könnte die mögliche Induktion von CYP2D6, CYP2C19 und CYP3A4 bei Patienten mit höherem Körpergewicht für wirksam niedrigere Serumspiegel der Substanzen bzw. deren Metaboliten verantwortlich sein. N2 - The aim of the present work was to show the influence of weight and smoking on the pharmacokinetics of psychotropic drugs. Antidepressants amitriptyline, doxepin, es-citalopram, mirtazapine and venlafaxine as well as antipsychotics clozapine, quetiapine and risperidone were analyzed. To collect the data, a total of 5999 TDM request forms were used, which were evaluated in the years 2009-2010 in the special laboratory for TDM in the clinic and polyclinic for psychiatry and psychotherapy of the Wüzburg University Clinic. A significant influence of smoking was found in the serum levels of amitriptyline, doxepin, mirtazapine, venlafaxine and clozapine. Non-smokers had significantly higher dose-corrected serum concentrations than smokers. These results thus provide indications of a possible induction of the enzymes CYP2C19, CYP1A2 and CYP3A4 by tobacco smoke. When analyzing the influence of body weight on pharmacokinetics, significant results could be shown for the substances amitriptyline, doxepin, mirtazapine and venlafaxine. With these substances, we were able to determine lower serum levels with increasing weight. On the one hand, the lipophilic properties of some psychotropic drugs (nortriptyline, doxepin) could be responsible for these results. On the other hand, the increasing body weight has an influence on the metabolism of the cytochrome P450 enzymes. Thus, the possible induction of CYP2D6, CYP2C19 and CYP3A4 in patients with higher body weight could be responsible for effectively lower serum levels of the substances or their metabolites. KW - Rauchen KW - Gewicht KW - Pharmakokinetik KW - smoking KW - weight KW - pharmacokinetic Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-238559 ER - TY - THES A1 - Schaaf, Lisa T1 - Der Einfluss von Arzneistofftransportern auf die pulmonale Absorption inhalierter Arzneistoffe T1 - The role of drug transporters in the pulmunary absorbtion of inhaled drugs N2 - Arzneistofftransporter ermöglichen endogenen und exogenen Molekülen die Überwindung von Zellmembranen und tragen dadurch zur Aufnahme, Verteilung und Elimination von Arzneistoffen bei. Inhalativ applizierte Wirkstoffe, wie Vertreter aus der Gruppe der Beta-2-Sympathomimetika oder Anticholinergika, zählen zu den Substraten wichtiger, pulmonal exprimierter Arzneistofftransporter. Trotz intensivierter Forschung auf dem Gebiet der Transporter-Expression ist diese im humanen Lungengewebe bisher wenig untersucht und deren pharmakokinetische Auswirkungen auf pulmonal verabreichte Arzneistoffe sind kaum bekannt. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit sollte der Einfluss von Arzneistofftransportern auf die pulmonale Absorption inhalierter Arzneistoffe untersucht und Erkenntnisse über deren Expressions-Profil im humanen Lungengewebe gewonnen werden. Pharmakokinetische Parameter des inhalativen Anticholinergikums Ipratropiumbromid wurden an einem ex vivo Modell der humanen Lunge untersucht. Nach vorheriger Applikation des kompetitiven OCTN1/2-Inhibitors L-Carnitin wurde keine signifikante Reduktion der absorbierten Wirkstoffmenge detektiert. Damit zeigten sich die beiden organischen Kationen/Carnitin-Transporter OCTN1 und OCTN2, anders als bisher vermutet, nicht als primär an der Absorption von Ipratropiumbromid beteiligte Transporter. Infolgedessen wurde die Beteiligung weiterer Transporter hypothetisiert. Erstmals wurden die am humanen Lungen-Perfusions-Modell gewonnenen pharmakokinetischen Daten zur pulmonalen Absorption in direkter Beziehung zur mRNA- und Protein-Expression von Arzneistofftransportern in den jeweiligen individuellen Gewebeproben betrachtet. Die pulmonale Genexpression des Multidrug Resistance-Related Protein MRP5 wies eine signifikante negative Korrelation mit der Area under the curve (AUC0 – 60 min) von Ipratropiumbromid auf (r = -0,699; p < 0,05), was die Beteiligung von MRP5 an den Umverteilungsprozessen von Ipratropiumbromid in der humanen Lunge nahelegte. Auf Protein-Ebene wurde eine positive Korrelation zwischen der Expression des organischen Kationentransporters OCT3 und der AUC0 – 60 min von Ipratropiumbromid ermittelt (r = 0,7499,p < 0,05), woraus sich eine potentielle Beteiligung von OCT3 an der Aufnahme von Ipratropiumbromid aus dem luminalen Lungenbereich ableiten ließ. Zur Untermauerung dieser Hypothese wurden Untersuchungen mit stabil transfizierten HEK293-Zellen durchgeführt. Sowohl der organische Kationentransporter OCT1 als auch OCT3 trugen dabei signifikant zu einer erhöhten zellulären Aufnahme der beiden Tritium-markierten Bronchodilatatoren Ipratropiumbromid und Salbutamol bei. Damit wurde für OCT3 zum ersten Mal eine Beteiligung an der zellulären Aufnahme dieser beiden Arzneistoffe nachgewiesen. Im Kontext der Gendermedizin sind geschlechtsspezifische Unterschiede in der Transporter-Expression von großem Interesse. Inwiefern die drei Sexualsteroidhormone Estradiol, Progesteron und Testosteron einen regulatorischen Effekt auf die mRNA-Expression von Membrantransportern haben, wurde erstmals durch in vitro Inkubationsversuche in physiologischen Hormonkonzentrationen mit der humanen Bronchialepithelzelllinie Calu-3 geprüft. Mittels intensiv optimierter und sorgfältig validierter RT-qPCR-Analytik konnten vor allem nach Inkubation mit weiblichen Sexualhormonen verglichen zu keiner Hormon-Zugabe statistisch signifikante Expressions-Unterschiede detektiert werden: Nach Behandlung mit Estradiol zeigten der Oligopeptid-Transporter PEPT2 (80,8 ± 15,6 %) und OCTN2 (82,8 ± 4,2 %) eine geringere Genexpression, das Multidrug Resistance-Related Protein MRP1 (111,6 ± 9,1 %) sowie OCTN1 (112,9 ± 10,1 %) waren nach Zugabe von Estradiol kombiniert mit Progesteron höher exprimiert als ohne Hormon-Zusatz. Da Estradiol überdies als Inhibitor des OCT1- und OCT3-vermittelten Transports gilt, wurde die Auswirkung des Hormons, unter anderem in physiologischer Konzentration, auf die Aufnahme von Tritium-markierten Ipratropiumbromid in stabil transfizierte HEK293-Zellen untersucht, wobei tatsächlich eine reduzierte zelluläre Ipratropiumbromid-Aufnahme beobachtet wurde. Somit könnte auch in vivo eine geschlechtsspezifische Inhibition der beiden Transporter stattfinden, wodurch deren Substrate einer geschlechtsspezifisch variierenden Pharmakokinetik unterliegen könnten. Darüber hinaus wurde in rund 80 humanen Lungengewebsproben die Genexpression von Arzneistofftransportern hinsichtlich geschlechts- und altersspezifischer Unterschiede überprüft. In unter 50-jährigen Männern war das Multidrug-Resistance Protein MDR1 signifikant höher exprimiert verglichen zu Männern von 50 - 60 Jahren. OCT1 war in Patienten von 50 - 60 Jahren signifikant geringer exprimiert als in über 60-Jährigen. Daneben lieferte die Analyse aller Gewebeproben das Genexpressions-Profil von Arzneistofftransportern im humanen Lungengewebe, wobei OCT3 das höchste und OCT2 das geringste mRNA-Expressions-Niveau unter den untersuchten Transportern aufwies. Eine wesentliche Beteiligung von OCT3 an Transportvorgängen im humanen Lungengewebe erschien damit wahrscheinlich. Resümierend konnte mit der vorliegenden Arbeit ein Beitrag zur Aufklärung des Einflusses von Arzneistofftransportern auf die pulmonale Absorption inhalativ verabreichter Arzneistoffe geleistet werden. Dabei konnte OCT3 erstmals als maßgeblich an der zellulären Aufnahme von Ipratropiumbromid beteiligter Transporter in der humanen Lunge identifiziert werden, womit einerseits die Beteiligung von Arzneistofftransportern an pharmakokinetischen Prozessen in vivo und andererseits die Bedeutung von Arzneistofftransportern für die inhalative Arzneimitteltherapie deutlich wurde. N2 - Drug transporters facilitate the transport of endogenous and exogenous compounds across cell membranes. Therefore they contribute to the absorption, distribution and elimination of drugs. Pulmonary administered drugs, such as members of the drug class of betamimetics or anticholinergics, are known substrates of relevant pulmonary expressed drug transporters. Despite intensified research in the field of transporter expression few data are available about their expression in the human lung and the pharmacokinetic implications on pulmonary administered drugs. The aim of this thesis was to investigate the impact of drug transporters on the absorption of inhaled drugs and to gain insights into their expression profiles in human lung tissue. Pharmacokinetic properties of the inhaled anticholinergic ipratropium bromide were explored using an ex vivo model of the human lung. After preceding application of the competitive OCTN1/2-inhibitor L-carnitine no significant decrease of the amount of absorbed active ingredient was detected. This contradicted previous assumptions regarding the contribution of the organic cation/carnitine transporters OCTN1 and OCTN2 to the absorption of ipratropium bromide. Consequently the involvement of additional transporters was hypothesized. For the first time pharmacokinetic data of the pulmonary absorption obtained by employing the human lung perfusion model were correlated with the mRNA and protein expression of drug transporters in respective individual tissue samples. The pulmonary gene expression of the multidrug resistance–related protein MRP5 showed a significant negative correlation with the area under the curve (AUC0 – 60 min) of ipratropium bromide (r = -0,699; p < 0,05). This might indicate that MRP5 contributes to the redistribution processes of ipratropium bromide in the human lung. A positive correlation between the protein expression of the organic cation transporter OCT3 and the AUC0 – 60 min of ipratropium bromide was detected (r = 0,7499, p < 0,05) suggesting a potential involvement of OCT3 in the absorption of ipratropium bromide in the luminal lung area. Uptake assays using stably transfected HEK293 cells were performed to substantiate this hypothesis. Both organic cation transporters, OCT1 and OCT3, contributed significantly to an increased cellular uptake of the tritium labeled bronchodilators ipratropium bromide and salbutamol. Thus, the contribution of OCT3 to the cellular uptake of both pharmaceutical substances was demonstrated for the first time. Gender-specific differences of drug transporter expression are of major interest in the context of gender medicine. In vitro incubation studies with the human bronchial epithelial cell line Calu-3 for the first time elucidated whether physiological concentrations of the three sex steroid hormones estradiol, progesterone and testosterone exert a regulatory effect upon the mRNA expression of membrane transporters. By thoroughly optimized and carefully validated RT-qPCR analytics statistically significant differences in gene expression were detected primarily after incubation with female sex hormones compared to no hormone exposure: After incubation with estradiol the peptide transporter PEPT2 (80,8 ± 15,6 %) and OCTN2 (82,8 ± 4,2 %) showed decreased expression whereas the multidrug resistance–related protein MRP1 (111,6 ± 9,1 %) as well as OCTN1 (112,9 ± 10,1 %) were upregulated after addition of both estradiol and progesterone compared to no treatment. Since estradiol is also a known inhibitor of the transport mediated by OCT1 and OCT3 its impact on the uptake of tritium labeled ipratropium bromide was investigated in stably transfected HEK293 cells. Indeed, a reduced cellular uptake of ipratropium bromide was observed after incubation with estradiol, also at physiological concentrations. Therefore, a gender-specific inhibition of both transporters in vivo is conceivable and could result in gender-specific pharmacokinetic characteristics for substrates of these transporters. Moreover, the gene expression of drug transporters in approximate 80 lung tissue samples was examined regarding gender and age related differences. The multidrug resistance protein MDR1 was significantly higher expressed in men younger than 50 years compared to 50 - 60 year old men. OCT1 was significantly less expressed in 50 - 60 years old patients compared to patients older than 60 years. Furthermore, the gene expression profile of drug transporters in the human lung was analyzed. In all tissue samples OCT3 showed the highest mRNA expression level whereas OCT2 was least expressed amongst the investigated transporters. This suggested a substantial involvement of OCT3 in transport processes in human lung tissue. In conclusion, the present research contributed to the elucidation of the role of drug transporters in the pulmonary absorption of inhaled drugs. For the first time OCT3 was identified to be substantially involved in the cellular absorption of ipratropium bromide in human lungs. Hence, the data supported the involvement of drug transporters in pharmacokinetic processes in vivo and emphasized the importance of drug transporters for inhaled pharmacotherapy. KW - Lunge KW - ABC-Transporter KW - Organischer Kationentransporter KW - Pharmakokinetik KW - Genexpression KW - Arzneistofftransporter KW - Lungengewebe KW - Lungenperfusionsmodell KW - Ipratropiumbromid Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-151534 ER - TY - THES A1 - Scherf-Clavel, Maike T1 - Anwendung der Trockenblutanalytik zur vereinfachten Überwachung der Nierenfunktion und zur Blutspiegelbestimmung von Metformin und Sitagliptin T1 - Application of dried-blood analytic for the simplified monitoring of the renal function and for the blood level determination of metformin and sitagliptin N2 - Die oralen Antidiabetika Metformin und Sitagliptin werden überwiegend renal eliminiert, weshalb während der Therapie regelmäßig die Nierenfunktion abgeschätzt werden sollte. Dies geschieht mithilfe von Serumkreatinin-basierten Formeln, zum Beispiel der Gleichung nach Cockcroft-Gault. Mit dem Ziel, zukünftig eine Möglichkeit für eine vereinfachte Kontrolle der Therapie mit Metformin und/oder Sitagliptin in Kapillarblutproben zu haben, wurde eine Methode zur Bestimmung der Konzentration von Kreatinin, Metformin und Sitagliptin aus Trockenblutproben (Dried Blood Spots, DBS) entwickelt. Als Träger zeigte Blotting Papier die besten Ergebnisse in Bezug auf die Handhabung und die Extraktionseffizienz. Aus einem einzelnen DBS gelang es, Metformin und Kreatinin mittels HPLC-UV und Sitagliptin mittels LC-MS/MS zu quantifizieren. Die flüssigchromatographischen Methoden wurden entsprechend der EMA- und FDA-Kriterien erfolgreich vollvalidiert. Die unteren Nachweisgrenzen (LLOQ) lagen bei 0,2 µg/mL für Metformin, 1,5 µg/mL für Kreatinin und 3 ng/mL für Sitagliptin. Da Referenzbereiche für Arzneistoffkonzentrationen in der Regel für Serum/Plasma angegeben werden, wurde das Verteilungsverhalten der beiden Antidiabetika zwischen Plasma (cP) und Blutzellen (cBZ) mittels in-vitro Inkubationsversuchen ermittelt. Für Metformin betrug der Verteilungskoeffizient cP/cBZ 4,65 ± 0,73, für Sitagliptin 5,58 ± 0,98. Damit lagen beide Arzneistoffe mehr als 4-fach höher im Plasma als in den Blutzellen vor. Erythrozyten waren zuvor schon als tiefes Kompartiment für Metformin beschrieben worden, für Sitagliptin waren dieses die ersten Daten die zeigten, dass der Arzneistoff ebenfalls eine relevante Verteilung in die Blutzellen zeigt. In Kooperation mit einer diabetologischen Schwerpunktpraxis wurde eine erste klinische Studie (Basisstudie) durchgeführt, die zum Ziel hatte, aus den DBS die Nierenfunktion abzuschätzen. In DBS von 70 Patienten wurden Metformin, und/oder Sitagliptin sowie Kreatinin quantifiziert. Mit Hilfe der von der Praxis übermittelten Serumkreatinin-konzentration konnte durch den Vergleich mit der Konzentration im Kapillarbut erstmalig ein Korrelationsfaktor bestimmt und verifiziert werden, um die Kapillarblut- in die Serumkonzentration des Kreatinins umzurechnen (F = cKapillarblut/cPlasma = 0,916 ± 0,088). So war es möglich, die Nierenfunktion über die Formel nach Cockcroft und Gault abzuschätzen. In der Basisstudie fiel auf, dass die Konzentration des Sitagliptins im Blut der Patienten signifikant mit steigendem Hämatokrit korrelierte (Pearson R = 0,396; p < 0,05). Die nähere Untersuchung dieser Beobachtung mittels in-vitro Verteilungsversuchen zeigte eine sehr stark inter-individuell schwankende Verteilung des Sitagliptins zwischen Plasma und den Blutzellen und eine vom Hämatokrit (Hct) linear abhängige Verteilung. In Blut mit einem höheren Hct fand sich mehr Arzneistoff in den Blutzellen als in Blut mit niedrigerem Hct, was die höheren Gesamtkonzentrationen an Sitagliptin im DBS erklärte. Dialyseversuche in-vitro bestätigten, dass die Eliminationszeit mit steigendem Hämatokrit des Blutes anstieg. Damit konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass die Blutzellen ein tiefes Kompartiment für Sitagliptin darstellen. Eine zweite klinische Studie (Feldstudie) wurde in Kooperation mit 14 öffentlichen Apotheken mit dem Ziel, repräsentative Konzentrationen für die Kapillarblutspiegel der beiden Medikamente unter Alltagsbedingungen zu ermitteln, durchgeführt. In DBS von 84 Patienten wurden wiederum Metformin, Sitagliptin und Kreatinin quantifiziert. Aus den Daten der beiden Studienpopulationen (n = 134) wurde für Metformin eine mittlere Konzentration von 2,22 ± 1,16 µg/mL und für Sitagliptin von 432,20 ± 268,79 ng/mL bestimmt. Mittels populationspharmakokinetischer Methoden konnten für beide Arzneistoffe zum ersten Mal Eliminationshalbwertszeiten (t1/2) aus Kapillarblut für Patienten mit einer Kreatininclearance größer und kleiner als 60 mL/min bestimmt werden. Erwartungsgemäß waren die t1/2 bei besserer Nierenfunktion kürzer, sowohl für Metformin (11,9 h versus 18,5 h) als auch für Sitagliptin (8,4 h versus 13,0 h). Für Sitagliptin waren dies erstmalige klinische Belege für eine ansteigende Eliminationszeit mit sinkender Nierenfunktion. Die gewonnenen Daten boten zudem Gelegenheit, den literaturbekannten ungünstigen Effekt einer kombinierten Einnahme von Diuretika, NSAIDs, ACE-Inhibitoren und/oder Angiotensinrezeptorantagonisten („target drugs“) auf die Nierenfunktion („triple whammy“) zu betrachten. Tatsächlich korrelierten die Anzahl der eingenommenen „target drugs“ und auch die Dosis der Diuretika mit einer sinkenden Kreatininclearance der Patienten. Mit vorliegender Arbeit wurden zum einen neue Erkenntnisse über die Pharmakokinetik des Sitagliptins gewonnen, zum anderen wurde die Grundlage geschaffen, um aus einem DBS die Blutspiegel von Metformin und Sitagliptin im Zusammenhang mit der Nierenfunktion zu betrachten. In Zukunft könnte diese Methode für ein Therapeutisches Drug Monitoring der beiden Arzneistoffe eingesetzt werden um dieses für Patienten aufgrund der minimalinvasiven Blutabnahme wesentlich angenehmer zu gestalten. N2 - Patients´ kidney function should frequently be monitored under therapy with the oral antidiabetics metformin and sitagliptin due to their renal elimination. The creatinine clearance or the glomerular filtration rate can be estimated using serum creatinine-based equations such as the Cockcroft-Gault equation. Aiming at simplifying drug monitoring a method was developed to quantify creatinine, metformin and sitagliptin in dried blood spots (DBS). For sample collection blotting paper showed the best results regarding handling and extraction efficiency. A single DBS was used to quantify creatinine and metformin with HPLC-UV and sitagliptin with LC-MS/MS. Both chromatographic methods were subjected to a full validation following the current FDA and EMA guidelines. The lower limits of quantification (LLOQ) were 0.2 µg/mL for metformin, 1.5 µg/mL for creatinine and 3 ng/mL for sitagliptin. Since reference intervals for drug concentrations are typically reported for plasma/serum, in-vitro experiments were performed to investigate the distribution of the drugs between plasma (cP) and blood cells (cBC). For metformin the mean ratio of plasma to blood cell concentration cP/cBC was 4.65 ± 0.73, for sitagliptin 5.58 ± 0.98. Thus, both drugs were present at more than four times higher concentrations in plasma compared to blood cells. The erythrocytes had been identified as deep compartment of metformin before, but for sitagliptin these were the first data showing a drug distributing into blood cells. In collaboration with a physician specialized in diabetology a first clinical study (basic study) was performed to estimate the kidney function using DBS. In blood spots of 70 patients metformin, creatinine and sitagliptin were quantified. For the first time a correlation factor (F = ccapillary blood/cplasma = 0.916 ± 0.088) was determined and verified to translate capillary blood concentrations of creatinine into plasma concentrations. Thereby, the Cockcroft-Gault equation could be used to estimate the kidney function. In capillary blood samples of patients participating in the basic study the concentration of sitagliptin statistically significantly correlated with increasing hematocrit values (Pearson R = 0.396; p < 0,05). In-vitro experiments revealed a strong inter-individual variability of sitagliptin distribution between blood cells and plasma and also a distribution depending on the hematocrit (hct). With a higher hematocrit a bigger amount of the drug resided within the cells compared to blood with a lower hematocrit. In in-vitro dialysis experiments an increasing elimination time from venous blood was demonstrated with rising hct. Based on these results blood cells were identified as deep compartment for sitagliptin. A second clinical study (field study) was performed in cooperation with 14 community pharmacies to determine representative capillary blood concentrations under real-life conditions. In DBS of 84 patients metformin and/or sitagliptin and creatinine were quantified. In the cohort of both studies (n = 134) mean concentrations of 2.22 ± 1.16 µg/mL for metformin and 432.20 ± 268.79 ng/mL for sitagliptin were detected. Population pharmacokinetic methods were applied to calculate elimination half-lives (t1/2) from capillary blood for patients with creatinine clearances higher and lower than 60 mL/min. As expected, t1/2 were shorter in patients with a better renal function, both for metformin (11.9 h vs. 18.5 h) and for sitagliptin (8.4 h vs. 13. 0 h). For the first time an increasing elimination time with decreasing renal function was demonstrated for sitagliptin. The collected data provided the opportunity to examine the influence of drugs with known unfavorable impact on kidney function. The effect of the combined therapy with diuretics, NSAIDs, ACE-inhibitors and angiotensin receptor antagonists (“target drugs”) on the renal function has been termed “triple whammy”. Indeed, in the present study both the number of the target drugs as well as the dose of the diuretics correlated with a decreasing creatinine clearance. With the herein presented work new insights into the pharmacokinetics of sitagliptin were gained. Additionally, a basis was created to use a single dried-blood-spot for appraisal of the blood levels of metformin and sitagliptin in relation to the kidney function. This method might facilitate an easier and more pleasant future therapeutic drug monitoring of the compounds due to minimal invasive blood collection. KW - Pharmakotherapie KW - Diabetes mellitus KW - Metformin KW - Sitagliptin KW - Trockenblutanalytik KW - Kreatinin KW - Orale Antidiabetika KW - Nierenfunktion KW - Blutspiegel KW - Instrumentelle Analytik KW - Pharmakokinetik Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-146930 ER - TY - THES A1 - Vollmers, Frederic T1 - Charakterisierung der pulmonalen Pharmakokinetik von Salmeterol und Insulin-like Growth Factor-1 T1 - Characterisation of the pulmonary pharmacokinetics of salmeterol and insulin-like growth factor-1 N2 - Für inhalativ applizierte Arzneimittel spielt das Ausmaß der pulmonalen Absorption eine entscheidende Rolle. Für Substanzen, die lokal in der Lunge wirken sollen, sind für eine gute Wirksamkeit hohe lokale Wirkstoffkonzentrationen, und für eine geringe Nebenwirkungsrate niedrige systemische Plasmaspiegel wichtig. Sollen allerdings Substanzen das Lungenepithel überwinden und im systemischen Kreislauf wirken, ist eine hohe systemische Verfügbarkeit für eine gute Wirkung gewünscht. Das Ziel dieser Studie war es mit in vitro und ex vivo Methoden das Absorptions- und Permeationsverhalten von pulmonal applizierten Substanzen zu studieren. Der Transportmechanismus über das Lungenepithel des langwirksamen ß2-Agonisten Salmeterol wurde mithilfe des humanen ex vivo Lungenperfusionsmodells untersucht. Die Anwendung von L-Carnitin als Hemmstoff von organischen Kationen/Carnitin Transportern (OCT/N) bewirkte eine Verringerung der pulmonalen Absorption von Salmeterol von ca. 90 %, was auf eine Beteiligung von Transportern, möglicherweise des OCTN2 oder OTCN1, für den Transport von Salmeterol über das Lungenepithel hindeutete. Es wurde somit zum ersten Mal erfolgreich gezeigt, dass Salmeterol wahrscheinlich als Substrat der Transportproteine fungiert und der Übertritt über das Lungenepithel von organischen Kationen/Carnitin Transportern abhängig ist. Bisher wurde eine Interaktion von Salmeterol mit den OCT/N nur in in vitro Versuchen studiert und Salmeterol wurde nur als Hemmstoff und nicht als Substrat untersucht. Die Beteiligung eines Transporters für die pulmonale Absorption von Salmeterol steht außerdem im Einklang mit Untersuchungen über weitere ß2-Agonisten wie das kurzwirksame Salbutamol und das langwirksame GW597901. Somit scheinen sowohl lipophile als auch hydrophile ß2-Agonisten Substrate für die OCT/N zu sein. Die Fähigkeit von IGF-1, nach pulmonaler Applikation in den systemischen Kreislauf zu gelangen, wurde in der vorliegenden Studie mit Hilfe des Lungenperfusionsmodells untersucht. Das IGF-1 wurde gebunden an Trehalose oder an Fibroin als Pulver verabreicht. Die Trehalose sollte eine schnelle Abgabe des IGF 1 bewirken, und das Fibroin sollte zum einen ein Trägermaterial mit schützenden Eigenschaften für das IGF 1 darstellen, und zum anderen sollte eine mögliche verzögerte Freisetzung von IGF-1 aus Fibroin in einem ex vivo Modell untersucht werden, die in vorausgegangenen in vitro Versuchen über 3 h lang vorhanden war. Das Peptid wurde nach der Applikation sowohl der Trehalosepartikel als auch der Fibroinpartikel pulmonal absorbiert und folgte einer linearen Verteilungskinetik. Dieses lineare Absorptionsverhalten des IGF-1 war vergleichbar mit der Kinetik von inhalativem Insulin, die in in vivo Studien beobachtet wurde. Somit konnte gezeigt werden, dass das IGF-1 nach pulmonaler Applikation systemisch verfügbar sein könnte und eine vergleichbare pulmonale Pharmakokinetik wie das strukturell ähnliche Insulin besitzt. Außerdem unterschied sich das Absorptionsverhalten von IGF-1, gebunden an Trehalose, nicht signifikant von dem von IGF-1/Fibroin, was im Gegensatz zu in vitro Untersuchungen stand, in denen das IGF-1 verzögert aus Fibroin freigesetzt wurde. Somit wirkte sich die kontrollierte Abgabe in vitro nicht auf die Verteilungskinetik ex vivo aus. Daraus ergibt sich, dass sowohl Trehalose als auch Fibroin als Trägermaterial für IGF-1 zur pulmonalen Applikation geeignet wären, und dass IGF-1, gebunden an Fibroin eine Formulierung wäre, die zum einen das IGF 1 schützen kann und die zum anderen eine gleiche pulmonale Kinetik wie IGF 1, gebunden an schnell auflösende Trägersubstanzen, besitzt. Außerdem wurde dadurch die Wichtigkeit betont, die Pharmakokinetik von pulmonal verabreichten Substanzen am intakten Organ mit erhaltener Komplexität und Funktionalität zu untersuchen, und dass das Lungenperfusionsmodell hierfür eine geeignete Methode darstellt. Darüber hinaus wurde belegt, dass mithilfe des Lungenperfusionsmodells erfolgreich pharmakokinetische Daten für nieder- und höhermolekulare Substanzen gesammelt werden können, die als Aerosol oder als Pulver appliziert werden. Auch in den in der vorliegenden Arbeit durchgeführten in vitro Permeationsversuchen, die mit der Bronchialepithelzelllinie Calu-3 durchgeführt wurden, zeigte IGF-1 vergleichbare lineare Permeationseigenschaften wie das Insulin, mit einem apparenten Permeationskoeffizienten von 1,49 * 10-8 cm/sec für IGF-1 und 2,11 * 10-8 cm/sec für Insulin. Das IGF 1 schien durch die Calu-3 Zellen sowohl parazellulär als auch transzytotisch zu permeieren, wie es für Makromoleküle generell vermutet wird. Durch die Verwendung von Hemmstoffen der Transzytose bzw. bestimmter endozytotischer Mechanismen in den Permeationsstudien konnte gezeigt werden, dass, wie bereits genannt, der Transport durch die Zellen eine wichtige Rolle für den Übertritt von IGF-1 über Calu-3 Zellmonolayer spielte. Die Studien ergaben außerdem, dass die zelluläre Aufnahme des IGF-1 unabhängig von Clathrin und abhängig von Dynamin war. Der Einsatz einer humanen bronchioalveolären Lavage in den Permeationsversuchen bewirkte zum einen eine Erhöhung des Transportes von IGF 1 durch die Calu-3 Zellen, und zum anderen war die zelluläre Aufnahme in diesem Fall unabhängig von Dynamin und unterschied sich somit von den vorherigen Untersuchungen, in denen keine Lavage eingesetzt wurde. Das bedeutet, dass Faktoren in einer bronchioalveolaren Lavage enthalten waren, die sowohl das Ausmaß der Permeation als auch den Mechanismus der zellulären Aufnahme von IGF-1 in Calu-3 Zellen beeinflussten. Zusammenfassend konnten in der vorliegenden Arbeit erfolgreich weitere Hinweise für die Beteiligung von Transportern an der pulmonalen Absorption von ß2-Agonisten mithilfe des ex vivo Lungenperfusionsmodells gefunden werden, was somit eine wertvolle Ergänzung zu bisher vorhanden in vitro Studien darstellt. Daneben wurde zum ersten Mal gezeigt, dass das IGF-1 nach Applikation in die Lunge pulmonal absorbiert werden könnte. Das belegt den Nutzen der Lunge als Eintrittsort in den systemischen Kreislauf, was vor allem für peptidische Arzneistoffe von Bedeutung ist. N2 - The extent of the pulmonary absorption plays an important role for drugs applied via inhalation. For substances meant to exhibit local effects within the lung, high local concentrations are crucial for maximum efficacy, and for a low rate of systemic adverse effects low plasma levels are advantageous. But if substances are meant to pass the lung epithelia and act in the systemic circulation a high systemic availability is requested for good efficacy. The aim of this study was to investigate the absorption and permeation behavior of pulmonarily applied substances using in vitro and ex vivo methods. The transport mechanism of the long acting ß2-agonist salmeterol through lung epithelia was studied with the help of an ex vivo lung perfusion model. The organic cation/carnitine transporter inhibitor l-carnitine caused a decrease of the pulmonary absorption of salmeterol of about 90 %, indicating an involvement of transporters, possibly OCTN2 or OCTN1, for the uptake of salmeterol through the lung epithelia. For the first time it was successfully shown that salmeterol acts as a substrate for transport proteins and that its transport through the lung epithelia is dependent on the organic cation/carnitine transporters (OCT/N). So far the interaction of salmeterol with the OCT/N had been studied only in vitro and salmeterol had been solely described as an inhibitor and not as a substrate. Furthermore the results on the pulmonary absorption of salmeterol are in accordance with studies about other ß2-agonists like the short acting salbutamol and the long acting GW597901. Apparently, lipophilic and hydrophilic ß2-agonists are substrates for the OCT/N. The pulmonary absorption of IGF-1 was investigated in this study using the lung perfusion model. IGF-1 was applied bound to trehalose or fibroin. The trehalose was used for a fast release of IGF-1. The fibroin as a carrier was meant to provide a protection of IGF-1, and a possible sustained release that was shown in previous in vitro assays over about 3 h, was to be studied in an ex vivo model. The peptide was absorbed pulmonarily after application of the treahlose and fibroin microparticles and exhibited linear distribution kinetics. This linear absorption behavior of IGF-1 was comparable to the kinetics of inhaled insulin observed in in vivo studies. Therefore it was shown that IGF-1 might be systemically available after pulmonary application and that IGF 1 displays comparable pulmonary pharmacokinetics to the structurally similar insulin. Additionally, the absorption behavoir of IGF-1 bound to trehalose was not significantly different from IGF 1/fibroin, which was in contrast to in vitro studies showing a sustained release of IGF-1 bound to fibroin. Thus, the in vitro controlled release was not mirrored in the distribution kinetics ex vivo. This suggests that both trehalose and fibroin are suitable carriers for pulmonary application of IGF-1 and that IGF-1 bound to fibroin provides a formulation that is able to protect IGF-1 and possesses comparable pulmonary kinetics to IGF-1 bound to fast dissolving carriers. Additionally these data demonstrated the importance to study the pharmacokinetics of pulmonarily applied substances by using the intact organ with conserved complexity and functionality, and that the human isolated perfused lung is a suitable model. Furthermore it was proven, that pharmakokinetic data of low and high molecular compounds applied as aerosol or powder, can be successfully obtained using the lung perfusion model. The in vitro permeation experiments of the present study employing Calu-3 bronchial epithelial cells also showed a linear absorption behavior of IGF-1 comparable to that of insulin, with an apparent permeability coefficient of 1,49 * 10-8 cm/sec for IGF-1 and 2,11 * 10-8 cm/sec for insulin. IGF-1 apparently passed the Calu-3 cells via a paracellular and transcytotical mechanisms, which are thought to be the major routes of macromolecules. The use of inhibitors of transcytosis and certain endocytotic pathways showed that the transport through the cells was important for the passage of IGF-1 through Calu-3 cell monolayers, as mentioned before. Furthermore the studies revealed that the cellular uptake of IGF-1 was independent of clathrin and dependent on dynamin. Human broncheoalveolar lavage caused an increase of the IGF-1 transport through the Calu-3 cells and in contrast to former investigations without a lavage the cellular uptake was independent of dynamin in this case. That implies that the broncheoalveolar lavage contained factors influencing both the extent and the mechanism of the cellular IGF-1 uptake into Calu-3 cells. In conclusion, this work employing an ex vivo lung perfusion model provides additional evidence for the involvement of transporters in the pulmonary absorption of ß2-agonists. These data demonstrate a valuable extension of knowledge compared to previous in vitro studies. Furthermore, for the first time it has been shown that IGF 1 might be pulmonarily absorbed after application to the lung. This shows the suitability of the lung as point of entrance into the systemic circulation, which is especially interesting for peptide drugs. KW - Lunge KW - Insulin-like Growth Factor I KW - Salmeterol KW - Pharmakokinetik KW - IGF-1 KW - Lungenperfusion KW - pulmonal Y1 - 2015 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-118632 ER - TY - THES A1 - Burger-Stritt, Stephanie T1 - Pharmakokinetik der subkutanen Hydrocortisonapplikation im Vergleich zur intramuskulären Gabe bei Patienten mit einer chronischen Nebenniereninsuffizienz T1 - Pharmacokinetics of hydrocortisone after subcutaneous administration compared with intramuscular injection in chronic adrenal insufficiency N2 - Patienten mit chronischer Nebenniereninsuffizienz (NNI) haben ein hohes Risiko, eine lebensbedrohliche Nebennierenkrise (NNK) zu erleiden. Hauptauslöser sind insbesondere gastrointestinale und fieberhafte Infekte, sowie Unfälle, Operationen, psychische und physische Belastungssituationen. Häufig entwickeln sich dabei NNK innerhalb weniger Stunden und können rasch zu einem letalen Verlauf führen, bevor den betroffenen Patienten suffiziente ärztliche Hilfe gewährleistet werden kann.Zur Prävention solcher NNK, werden nebenniereninsuffiziente Patienten wiederholt in der Eigenanpassung ihrer Glucocorticoiddosis in Belastungssituationen geschult. Sie erhalten einen Notfallausweis und werden zusätzlich mit einem Notfallkit, bestehend aus einer Ampulle Hydrocortison für Injektionszwecke, ausgestattet. Da Patienten jedoch nach wie vor (zum Beispiel im Rahmen von Gastroenteritiden durch ungenügende enterale Resorption des Hydrocortisons) an NNK versterben, sind eine Verbesserung der Krisenprävention und des Notfallmanagements dringend anzustreben.Um den Patienten in Krisensituationen ein höheres Maß an Unabhängigkeit zu ermöglichen, erfolgen daher mittlerweile Schulungen in der Eigeninjektion von Hydrocortison. Aktuell besteht hier eine Zulassung für die intramuskuläre (i.m.) Verabreichung. Es ist jedoch anzunehmen, dass die i.m. Eigeninjektion für viele Patienten eine große Hemmschwelle darstellt und daher in Krisensituationen nicht konsequent genug angewandt wird. Die subkutane (s.c.) Verabreichung von Hydrocortison wäre eine für die Patienten leicht durchzuführende und äquivalente Alternative. Erfahrungsgemäß besteht bezüglich einer s.c. Applikation von Medikamenten eine höhere Akzeptanz , da diese in vielen anderen Bereichen, wie z. B. der s.c. Selbstinjektion von Insulin bei Diabetikern oder der Injektion von Heparin in der postoperativen Phase oder bei der Injektion von Hormonpräparaten im Rahmen einer Hypophyseninsuffizienz, bereits regelmäßig Anwendung findet und bei vielen Patienten bekannt ist. Ziel der Studie war es daher, die Pharmakokinetik und die Sicherheit der s.c. Hydrocortisonapplikation für einen routinemäßigen Einsatz in Krisensituationen im Vergleich zur i.m. Gabe zu evaluieren. Für die Studie wurden zwölf Patienten mit einer chronischen NNI eingeschlossen. Ihnen wurde an drei verschiedenen Untersuchungstagen s.c. Kochsalzlösung (Kontrollintervention), sowie s.c. und i.m. 100 mg Hydrocortison injiziert. An jedem Untersuchungstag, wurden Speichelproben sowie über eine venöse Verweilkanüle Blutproben zu 15 Zeitpunkten (0 bis 240 min nach Injektion) entnommen und asserviert. Anhand der pharmakokinetischen Profile zeigte sich, dass sowohl die i.m. als auch die s.c. Applikation von Hydrocortison zu suffizienten Wirkspiegeln (> 36 µg/dl) von Cortisol im Serum führt. Wie erwartet zeigte sich bei der i.m. Injektion von Hydrocortison ein etwas schnellerer Anstieg der Cortisolkonzentration. Andererseits ergab sich nach der s.c. Injektion von Hydrocortison eine längere mittlere Verweildauer im Blut. Des Weiteren wurde nach s.c. Applikation eine stärkere Abhängigkeit der Serumcortisolprofile vom BMI der Patienten beobachtet. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten nicht auf. Leichte unerwünschte Ereignisse, ließen sich vielmehr auf die Injektion an sich, als auf die applizierte Substanz Hydrocortison zurückführen und waren überwiegend bei der i.m. Applikation zu beobachten. Die Beurteilung der Patientenzufriedenheit anhand eines Fragebogens zeigte deutlich, dass die Patienten die s.c. gegenüber der i.m. Eigeninjektion bevorzugen würden. Weiterhin wurde deutlich, dass die Bedrohung durch NNK, für einige Patienten auch eine Einschränkung der Lebensqualität bedeutet und dass sie sich durch die Möglichkeit der Eigeninjektion sicherer fühlen würden. Alle Patienten würden sich nach Studienteilnahme eine Eigeninjektion von Hydrocortison zutrauen. Diese Ergebnisse zeigen, dass die s.c. Applikation von Hydrocortison eine geeignete Alternative zur i.m. Injektion darstellt; besonders für Patienten mit einem normwertigen BMI und im Falle von beginnenden NNK, bevor es evtl. zur Beeinträchtigung der Zirkulation im Schock und einer möglicherweise unzureichenden Resorption bei einer Minderdurchblutung des Fettgewebes kommt. Da die Patienten die s.c. der i.m. Applikation deutlich vorziehen würden, kann davon ausgegangen werden, dass nebenniereninsuffiziente Patienten die s.c. Eigeninjektion konsequenter einsetzten würden. Durch eine geringere Hemmschwelle gegenüber der s.c. Gabe und einem folglich vermehrten Einsatz der Eigeninjektion bei beginnenden Krisen, könnte die Zahl der NNK und deren Mortalität gesenkt werden. Allerdings ist die i.m. Verabreichung von Hydrocortison auch weiterhin als eine sehr gute und schneller wirksamere Art der Eigeninjektion zu betrachten, die den Patienten in erster Linie empfohlen werden kann. Zur Krisenprävention sollte zukünftig, zusätzlich zum Notfallausweis und der generellen Aufklärung, der Schwerpunkt auch auf eine individuelle Schulung im richtigen Umgang mit der Eigeninjektion von Hydrocortison in Notfallsituationen gelegt werden. Des Weiteren sollte generell neben der Optimierung der Substitutionstherapie auch die Verbesserung des Krisenmanagements mit im Fokus der NNI-Forschung stehen. N2 - Objective: Evaluation of the pharmacokinetics and safety of subcutaneous hydrocortisone injection for use in adrenal emergency. Design: Single center open label, sequence randomized, cross over study in a tertiary care center. Patients and Methods: Twelve Patients with chronic Addison’s disease. Comparison of hydrocortisone pharmacokinetics after subcutaneous (sc) and intramuscular (im) injection (100 mg), and after administration of sodium chloride (0.9%) subcutaneously, respectively, at three different visits. Main Outcome Measure: Maximum serum cortisol (Cmax), time to Cmax (tmax), and time to serum cortisol >36 µg/dl (tSerum-Cortisol >36 µg/dl) after subcutaneous administration compared to intramuscular administration, safety and patient preference. Results: Serum cortisol increased rapidly and substantially after both im and sc injection (Cmax: 110±29 vs 97±28 µg/dl, p=0.27); tmax 66±51 vs 91±34 min, p=0.17, and tSerum-Cortisol > 36 µg/dl 11±5 vs 22±11min, p=0.004, respectively). Both, im and sc injections were well tolerated. Eleven patients (91.7%) preferred sc injection, whereas one patient did not have any preference. Conclusions: Subcutaneous administration of 100 mg hydrocortisone shows excellent pharmacokinetics for emergency use with only a short delay in cortisol increase compared to intramuscular injection. It has a good safety profile and is preferred by patients over intramuscular injection. KW - Nebennierenrindeninsuffizienz KW - Hydrocortison KW - Nebennierenrinde KW - Pharmakokinetik KW - Kontrollierte klinische Studie KW - Nebenniereninsuffizienz / adrenal insufficiency KW - Nebennierenkrise / adrenal crisis KW - subkutan / subcutaneous KW - Pharmakokinetik / pharmacokinetics KW - Hydrocortison KW - Eigeninjektion / self injection Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-101694 ER - TY - THES A1 - Saltin, Jochen T1 - Die an der Pharmakokinetik orientierte Aminoglykosidtherapie - Ergebnisse und Einflussfaktoren in der Intensivtherapie T1 - Pharmacokinetic dosing of aminoglycosides - facts and important factors in the intensive care medicine N2 - Ausarbeitung der Vorteile einer pharmakokinetisch gesteuerten Gentamicintherapie bei Intensivpatienten. N2 - facts why a pharmacokinetic driven dosing regimen is neccessary in critically ill patients KW - Pharmakokinetik KW - Aminoglykoside KW - pharmacokinetics KW - aminoglycosides Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74921 ER - TY - THES A1 - Trammer, Beatrice T1 - Ex-vivo-Modelle zur Charakterisierung der Pharmakokinetik pulmonal applizierter Wirkstoffe: Dialyse- und humanes Lungenperfusionsmodell T1 - Ex-vivo models enabling the pharmacokinetic characterization of pulmonary applied drugs: dialysis model and isolated human lung perfusion model N2 - Aus pharmakokinetischer Sicht sind neben Parametern wie der oralen Bioverfügbarkeit und der systemischen Clearance, für die Effektivität und Sicherheit eines inhalativ angewendeten Wirkstoffes unter anderem das Ausmaß der pulmonalen Deposition und seine pulmonale Umverteilungskinetik entscheidend. Wird eine topische Wirkung des Arzneistoffes angestrebt, so trägt eine lange Verweilzeit des Arzneistoffes im Zielgewebe, verbunden mit einer langsamen Umverteilung in den systemischen Kreislauf zu einer Wirkungsoptimierung mit gleichzeitiger Minimierung systemischer Nebenwirkungen bei. In-vitro- und ex-vivo-Modelle eignen sich hervorragend zur isolierten Untersuchung solcher pharmakokinetischer Vorgänge ohne den Einfluss verschiedener in-vivo-Faktoren, wie der Verteilung in andere Gewebe, Metabolisierungs- oder Eliminationsprozessen. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher, Modelle der humanen Lunge zu etablieren bzw. weiterzuentwickeln, die möglichst realitätsnah die Untersuchung der Pharmakokinetik pulmonal applizierter Wirkstoffe ermöglichen. N2 - From a pharmacokinetic point of view, the extent of pulmonary deposition and the pulmonary redistribution are crucial for an inhaled drug’s effectiveness and safety besides parameters such as oral bioavailability and systemic clearance. Aiming at a local effect, a long residence time in the target tissue combined with a slow redistribution into systemic circulation contribute to a drug’s optimal potency while simultaneously minimizing systemic adverse effects. In-vitro and ex-vivo models are particularly suitable for examining single pharmacokinetic aspects without the influences occurring in-vivo such as distribution into other tissues and processes of metabolism or elimination. Therefore, the aim of the present thesis was to establish, respectively enhance models of the human lung, which were able to describe the pharmacokinetics of pulmonary applied drugs close to reality. KW - Pharmakokinetik KW - Lunge KW - Ex vivo KW - Wirkstoff KW - pharmacokinetic KW - lung KW - ex vivo Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-66119 ER - TY - THES A1 - Kurlbaum, Max T1 - Verteilungsvorgänge und Metabolismus ausgewählter Verbindungen eines standardisierten Kiefernrindenextraktes in menschlichem Blut T1 - Distribution and metabolism of different constituents of a standardized French maritime pine extract (pinus pinaster) in the human blood N2 - Sekundäre Pflanzenstoffe zeichnen sich wegen ihrer heterogenen Zusammensetzung und großen Strukturvariabilität durch eine komplexe Pharmakokinetik aus. Wissen um die Pharmakokinetik ist wiederum für die Beurteilung von pharmakodynamischen Prozessen unabdingbar. Ziel dieser Arbeit war es durch die Bestimmung wichtiger pharmakokinetischer Parameter zur Erweiterung des Verständnisses um die Verteilung von verschiedenen Bestandteilen und Metaboliten eines standardisierten Extraktes der französischen Meereskieker (pinus pinaster) im menschlichen Körper beizutragen. Es erfolgte zunächst, unter Verwendung zweier verschiedener Methoden, die Bestimmung der Plasmaproteinbindung dieser Substanzen. Hierbei fand eine affinitätschromatographische Methode mit immobilisiertem Albumin Anwendung. Die Flavonoide Taxifolin, (+)-Catechin sowie das Catechindimer Procyanidin B1 zeigten eine, aufgrund der vorliegenden Polyphenolstruktur der Substanzen gut erklärbare ausgeprägte Bindung, während für Kaffesäure, Ferulasäure und ein δ-(3,4-Dihydroxyphenyl)-γ-valerolacton (Metabolit M1), das in vivo als Metabolit aus(+)-Catechin gebildet wird, eine wesentlich geringere Affinität zu Albumin ermittelt werden konnte. Desweiteren kam eine Filtrationsmethode zur Anwendung, die durch Abtrennung der Proteine aus dem Plasma eine Bestimmung der Bindung ermöglichte. Um die in Vorversuchen gezeigte ausgeprägte unspezifische Bindung der Flavonoide (+)-Catechin und Taxifolin an Membran- und Gefäßoberflächen zu minimieren wurde eine Vorbehandlung der Membranen vorgenommen. Die Resultate beider Methoden zeigten eine gute Übereinstimmung, ausgenommen der bei der Ultrafiltration erhaltenen geringen Proteinbindung des Procyanidin B1. Auch die Ultrafiltrationsmethode ergab für Taxifolin und (+)-Catechin eine beinahe vollständige Bindung. Für die Phenolcarbonsäuren Ferulasäure und Kaffeesäure sowie den Metaboliten M1 hingegen ergaben sich geringere Affinitäten so dass die Ergebnisse der affinitätschromatographischen Methode bestätigt und durch die Verwendung von zwei verschiedenen unabhängigen Bestimmungsansätzen eine gesteigerte Aussagekraft der Resultate erreicht werden konnte. Eine weitere Ergänzung der Aufklärung des pharmakokinetischen Profils erfolgte durch die Ermittlung der Verteilung dieser Substanzen zwischen Plasma und verschiedenen Blutzellen. Insbesondere für den Metaboliten M1 zeigte sich bei einigen der Versuche eine ausgeprägte Affinität zu Erythrozyten und mononukleären Zellen. Ob diesem Phänomen möglicherweise aktive Transportmechanismen zu Grunde lagen sollte durch weiterführende Betrachtungen geklärt werden. Die Untersuchungen ergaben, dass an dieser Verteilung weder ein Aminosäuretransporter noch das para-Glykoprotein beteiligt gewesen waren, jedoch ließen ergänzende Versuche den Schluss zu, dass eine erleichterte Diffusion in das Zellinnere durch den Glucose-Transporter GLUT-1 ermöglicht werden könnte. Diese Vermutung wurde durch vergleichende Energiefeld-,Oberflächen-, und Volumenberechnungen zwischen dem natürlichen Substrat des Transporters Glucose und dem Metaboliten M1 gestützt. Aufbauend auf den Ergebnissen der Verteilungsversuche wurde ein möglicher intrazellulärer Metabolismus der Substanzen in Erythrozyten und mononukleären Zellen, insbesondere durch Reaktionen des Phase II Metabolismus, untersucht. Mittels massenspektrometrischer Untersuchungen konnten Hinweise auf die Bildung eines Addukts zwischen Glutathion und dem Metaboliten M1 in Erythrozyten gefunden werden. Abschließend wurde durch die Bestimmung der protektiven Eigenschaften des Metaboliten M1 gegen oxidative Schädigungen der Erythrozytenmembran auch ein pharmakodynamischer Aspekt dieser Verbindung hinzugefügt. Zwar zeigte sich bereits in einem Konzentrationsbereich von 1 μM eine ausgeprägte antioxidative Aktivität des Metaboliten M1, jedoch konnte kein Hinweis auf Beeinflussung oxidativer Membranschädigungen durch möglicherweise intrazellulär gebildete Konjugate obiger Verbindung gefunden werden. Im Rahmen dieser Arbeit konnten für verschiedene Bestandteile eines Kiefernrindenextraktes und ein δ-(3,4-Dihydroxyphenyl)-γ-valerolacton Plasmaproteinbindungen und erstmals die Verteilung dieser Substanzen zwischen Plasma und Blutzellen ermittelt werden. Insbesondere die in einigen Versuchen gezeigte Aufnahme bzw. Adsorption könnte einen Beitrag zur Klärung der Beobachtung liefern, dass eine deutliche Diskrepanz gefunden wurde zwischen in vivo gemessenen Plasmakonzentrationen, welche in vitro nicht ausreichend sind um deutliche Effekte auszulösen und Ergebnissen aus ex vivo Untersuchungen, die eine deutliche Beeinflussung insbesondere antiinflammatorischer Prozesse zeigten. N2 - Secondary plant compounds are characterized by complex pharmacokinetics due to their heterogeneous composition and distinct variability of formation. Knowledge is indispensable about pharmacokinetics for estimation of pharmacodynamic effects. The objective of this thesis was to contribute to the knowledge of distribution of different constituents of a standardized French maritime pine extract (pinus pinaster) in the human body. At first two different methods were used to determine the plasma protein binding of these substances. An affinity chromatographic method using immobilized albumin was applied. The flavonoids taxifolin, (+)-catechin and the dimer procyanidin B1 revealed a pronounced binding due to their polyphenolic structures while a considerably lower affinity to albumin was found for caffeic acid, ferulic acid and δ-(3,4-dihydroxyphenyl)-γ-valerolactone (metabolite M1), an in vivo formed metabolite from (+)-catechin. Additionally a filtration method was used which allowed to quantify the extent of binding by separating the proteins from the plasma. Owing to the relatively lipophilic properties of the flavonoids (+)-catechin and taxifolin membranes were pretreated to reduce the non specific binding to surfaces. The results of both methods showed good agreement, except for a lower protein binding of procyanidin B1 observed by the ultrafiltration method. Taxifolin and (+)-catechin displayed almost complete protein binding in the affinity chromatography and the ultrafiltration method. For the phenolic acids ferulic acid, caffeic acid and the metabolite M1, however, there was lower affinity and these results were consistend with the data obtained by affinity chromatography confirming the validity of the results. Further investigations regarding the pharmacokinetic profile included determining the distribution of these substances between plasma and blood cells. Particularly a pronounced binding of the metabolite M1 to erythrocytes and mononuclear cells was found. Whether an active transport underlied this phenomenon mechanisms should be clarified by further investigations. The experiments showed that this distribution was neither influenced by amino acid transporters nor that the para glycoprotein was involved. But based on additional testing it was concluded that a facilitated diffusion of M1 was mediated by the glucose transporter GLUT-1. This assumption was supported by comparative force field, surface and volume calculations between the natural substrate of the transporter glucose and the metabolite M1. A potential intracellular phase II metabolism of the compounds in erythrocytes and mononuclear cells was examined based on the results of partition experiments. Mass spectrometric investigations revealed an adduct formation between glutathione and the metabolite M1 in human erythrocytes. Finally, by determining the protective properties of the metabolite M1 against oxidative damage of erythrocyte membrane, a pharmacodynamic aspect of this compound was added. Strong antioxidant activity occurred for the metabolite M1 already in a concentration range of 1 μM. However, obviously any intracellulary formed glutathione metabolite did not contribute to this effect. Within the scope of this work the first time plasma protein binding and the distribution between plasma and blood cells were determined for different compounds and a metabolite of a maritime pine extract. Especially the uptake of the compounds into blood cells might contribute to explain the observation that a significant discrepancy is found between in vivo measured and antiinflammatorily effective plasma concentrations and the fact that these concentrations are not sufficient to trigger significant effects in vitro. KW - Pharmakokinetik KW - Phenolcarbonsäuren KW - Strandkiefer KW - Blut KW - pharmacokinetics KW - phenolic acids Y1 - 2011 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-64794 ER -