TY  - THES
A1  - Viering, Oliver
T1  - \(^{18}\)F-Fluordesoxyglucose- und \(^{11}\)C-Methionin-PET/CT bei Patient/-innen mit neu diagnostiziertem  Multiplen Myelom:  Ein Vergleich volumenbasierter PET-Biomarker
T1  - \(^{18}\)F-fluorodeoxyglucose and \(^{11}\)C-methionine PET/CT in patients with newly diagnosed multiple myeloma: A comparison of volume-based PET biomarkers
N2  - 11C-Methionin (11C-MET) ist ein alternatives Radiopharmakon für die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) zur Beurteilung der Krankheitsaktivität bei Patient/-innen mit Multiplem Myelom (MM). Frühe Daten legen eine höhere Sensitivität und Spezifität als bei dem bisherigen Standardtracer 18F-Fluordesoxyglucose (18F-FDG) nahe. Es fehlen bislang jedoch Untersuchungen, welche die neuen, aus PET-Daten abgeleiteten Parameter „metabolic tumor volume“ (MTV) und „total lesion glycolysis / total lesion methionin uptake“ (TLG/TLMU) in diesen Vergleich miteinbeziehen. In früheren Studien konnte bereits eine prognostische Aussagekraft dieser neuen Imaging Parameter für die 18F-FDG-PET/CT gezeigt werden. Das Ziel dieser bizentrischen Studie war es, die sich im Rahmen bisheriger Studienergebnisse andeutende Überlegenheit von 11C-MET für das Staging des MM zu überprüfen und seine Eignung für die Bewertung von metabolischen Imaging Parametern im Vergleich zu 18F-FDG zu untersuchen. 
Zweiundzwanzig Patient/-innen mit neu diagnostiziertem unbehandelten MM, davon 15 Patient/-innen des Universitätsklinikums Würzburg und sieben Patient/-innen der Clinica Universidad de Navarra in Pamplona, die eine doppelte PET/CT-Bildgebung unter Verwendung der beiden Tracer 11C-MET und 18F-FDG innerhalb eines Zeitraums von maximal 14 Tagen erhalten hatten, wurden retrospektiv durch den Doktoranden (Oliver Viering) sowie eine nuklearmedizinische Assistenzärztin (Maria I. Morales-Lozano) und im Anschluss durch je eine PET/CT-Expert/-in des Universitätsklinikums Würzburg (Constantin Lapa) und der Clinica Universidad de Navarra (Maria J. Garcia-Velloso) untersucht. 
 Hierfür wurden die 18F-FDG- und 11C-MET-PET/CT-Aufnahmen einer dreidimensionalen Analyse mit Hilfe des "PET/CT-Viewer Beth Israel for FIJI" unterzogen. Diese open source Software ermöglichte die Berechnung von SUVmean, SUVmax und SUVpeak sowie der neuen Imaging Biomarker MTV und TLG/TLMU. Die genannten PET-Parameter wurden mit klinischen und laborchemischen Parametern (Hämoglobin, Calcium, Kreatinin, CRP,  β2-Mikroglobulin, Albumin, M-Gradient/M-Protein, Knochenmarkinfiltration, LDH, freier Leichtketten-quotient, R-ISS, zytogenetisches Risiko) korreliert, welche in früheren Studien als prognostisch relevante Parameter der Myelom-Erkrankung identifiziert worden waren. 
Bei elf der 22 Patient/-innen (50 %) wurden mithilfe von 11C-MET mehr fokale Läsionen als mit 18F-FDG nachgewiesen (p < 0,01), daneben konnte bei einer größeren Zahl von Patient/-innen eine diffuse Knochenmarkinfiltration durch die malignen Plasmazellen identifiziert werden (11C-MET: 19, 18F-FDG: 12). Sowohl die SUV-Parameter (SUVmean, SUVmax und SUVpeak) als auch die neuen Imaging Parameter (TMTV und TLG/TLMU) waren bei der 11C-MET- signifikant höher als bei der 18F-FDG-PET/CT (p < 0,05). 
In Bezug auf die neuen Imaging Parameter zeigten sich für 11C-MET häufiger signifikante Korrelationen mit den prognostisch relevanten klinischen und laborchemischen Parametern als für 18F-FDG. Bei TMTV konnten für die 11C-MET-PET/CT signifikante Korrelationen für β2-Mikroglobulin (p = 0,006), die M-Komponente (p = 0,003), den Grad der Knochenmarkinfiltration (p = 0,007) und das Serum-Hämoglobin (p = 0,016) gefunden werden, wohingegen sich bei 18F-FDG lediglich eine signifikante Korrelation für β2-Mikroglobulin (p = 0,044) zeigte. In Bezug auf die TLG/TLMU konnten bei 18F-FDG keine signifikanten Korrelationen zwischen TLG und den klinischen und laborchemischen Parametern nachgewiesen werden. Bei 11C-MET zeigten sich hingegen signifikante Korrelationen zwischen dem TLMU und der Kalzium-Konzentration im Serum (p = 0,028), dem β2-Mikroglobulin (p = 0,047), der M-Komponente (p = 0,033) und dem Grad der Knochenmarkinfiltration (p = 0,041).
Trotz zahlreicher Limitationen dieser Arbeit, wie etwa der geringen Patientenzahl und des retrospektiven Charakters der Auswertung bekräftigt auch diese Studie in Übereinstimmung mit den bisherigen Studienergebnissen, dass 11C-MET im Vergleich zu 18F-FDG ein sensitiverer Marker für die Beurteilung der Myelom-Tumorlast sein könnte.  Eine Untersuchung der prognostischen Aussagekraft von 11C-MET in Bezug auf progressionsfreies- und Gesamtüberleben im Zuge der primären Bildgebung der Erkrankung war aufgrund der kurzen Nachbeobachtungszeit und der Heterogenität der Behandlung, welche die Patient/-innen im Anschluss an die Staging-Untersuchungen erhalten hatten, nicht möglich und muss im Rahmen zukünftiger, insbesondere prospektiver Studien weiter untersucht werden.
N2  - 11C-methionine (11C-MET) is an alternative radiopharmaceutical for positron emission tomography / computed tomography (PET/CT) to assess disease activity in patients with multiple myeloma (MM). Early data suggest a higher sensitivity and specificity than with the previous standard tracer 18F-fluorodeoxyglucose (18F-FDG). However, studies that include the new parameters "metabolic tumour volume" (MTV) and "total lesion glycolysis / total lesion methionine uptake" (TLG/TLMU) are still lacking in this comparison. Previous studies have already shown a prognostic significance of these new imaging parameters for 18F-FDG-PET/CT. The aim of this bicentre study was to test the apparent superiority of 11C-MET for the staging of MM in the context of previous study results and to investigate its suitability for the assessment of metabolic imaging parameters in comparison to 18F-FDG.
Twenty-two patients with newly diagnosed untreated MM, including 15 patients from the University Hospital of Würzburg and seven patients from the Clinica Universidad de Navarra in Pamplona, who had received double PET/CT imaging using the two tracers 11C-MET and 18F-FDG within a maximum period of 14 days, were retrospectively evaluated.
 For this purpose, the 18F-FDG and 11C-MET PET/CT images were analysed by using the "PET/CT Viewer Beth Israel for FIJI". This open source software enabled the calculation of SUVmean, SUVmax and SUVpeak as well as the new imaging biomarkers MTV and TLG/TLMU. These PET parameters were correlated with clinical and laboratory parameters (haemoglobin, calcium, creatinine, CRP, β2-microglobulin, albumin, M-gradient/M-protein, bone marrow infiltration, LDH, free light chain ratio, R-ISS, cytogenetic risk), which had been identified as prognostically relevant parameters of myeloma disease in previous studies.
In eleven of the 22 patients 11C-MET detected more focal lesions than 18F-FDG (p < 0.01) and a larger number of diffuse bone marrow infiltration by malignant plasma cells was identified (11C-MET: 19, 18F-FDG: 12). Both the SUV parameters (SUVmean, SUVmax and SUVpeak) and the new imaging parameters (TMTV and TLG/TLMU) were significantly higher in 11C-MET than in 18F-FDG PET/CT (p < 0.05).
With regard to the new imaging parameters, significant correlations with the prognostically relevant clinical and laboratory parameters were shown more frequently for 11C-MET than for 18F-FDG. In TMTV, significant correlations were found for 11C-MET PET/CT for β2-microglobulin (p = 0.006), the M-component (p = 0.003), the level of bone marrow infiltration (p = 0.007) and serum haemoglobin (p = 0.016), whereas 18F-FDG only showed a significant correlation for β2-microglobulin (p = 0.044). With regard to TLG/TLMU, no significant correlations between TLG and the clinical and laboratory parameters could be demonstrated for 18F-FDG. In contrast, 11C-MET showed significant correlations between TLMU and serum calcium concentration (p = 0.028), β2-microglobulin (p = 0.047), M-component (p = 0.033) and the level of bone marrow infiltration (p = 0.041).
Despite numerous limitations of this work, such as the small number of patients and the retrospective analysis, this study also confirms that 11C-MET could be a more sensitive marker for the assessment of MM compared to 18F-FDG.  An investigation of the prognostic significance of 11C-MET with regard to progression-free and overall survival in the course of primary imaging was not possible due to the short follow-up period and the heterogeneity of the treatment the patients received following PET/CT imaging and therefore must be investigated in the context of future studies.
KW  - Plasmozytom
KW  - Positronen-Emissions-Tomografie
KW  - PET/CT
KW  - Multiples Myelom
KW  - \(^{18}\)F-Fluordesoxyglucose
KW  - \(^{11}\)C-Methionin
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-318032
ER  - 
TY  - THES
A1  - Schüßler, Lion Maximilian
T1  - Analyse der Wirksamkeit der SMAC Mimetics Birinapant, BV6 und LCL161 und der Zytostatika Docetaxel und Paclitaxel auf Zellen des Multiplen Myeloms
T1  - Analysis of the effectiveness of the SMAC Mimetics Birinapant, BV6 and LCL161 and of the cytostatics Docetaxel and Paclitaxel on cells of multiple myeloma
N2  - Die Zellen des Multiplen Myeloms (MM) zeichnen sich durch eine klonale Heterogenität aus, die eine kurative Therapie erschwert und zu Resistenzen gegenüber Medikamenten führt. Neue Substanzen, wie die Smac Mimetics Birinapant, BV6 und LCL161, sollen durch Nachahmung des in der Krebszelle reduziert vorkommenden Gegenspielers (SMAC/Diablo) der Apoptose-Inhibitoren (IAPs) die Apoptose der entarteten Zellen induzieren. In der vorliegenden Arbeit wurde die Wirksamkeit der Smac Mimetics Birinapant, BV6 und LCL161 und der Zytostatika Docetaxel und Paclitaxel auf 10 humane MM-Zellen in vitro untersucht. Es konnte bei einigen Zelllinien ein synergetischer Effekt auf die Reduktion der Zellzahl in einer Kombinationstherapie mit den Smac Mimetics und den Zytostatika nachgewiesen und teilweise Resistenzen überwunden werden. Weitere Forschungsarbeit zu Kombinationstherapien mit Smac Mimetics sollen deren Rolle und klinischen Nutzen in einer Therapiemöglichkeit bei rezidivierenden und refraktären MM-Patienten untersuchen.
N2  - In multiple myeloma malignant plasma cells show a high level of clonal heterogeneity which leads to resistance to current medication and furthermore bad prognosis of treatment. New developed substances like Smac Mimetics Birinapant, BV6 and LCL161 shall induce apoptosis in multiple myeloma cells in imitating of the cellular protein SMAC/Diablo which is an antagonist of apoptosis inhibitors. This study investigates the in vitro effectiviness of the SMAC Mimetics Birinapant, BV6 and LCL161 and of the cytostatics Docetaxel and Paclitaxel on  10 human multiple myeloma cells. Some celllines showed in a combination treatement with Smac Mimetics and zytostatics a synergetic effect on cell viability and an overcoming of drug resistance. 
Further studies shall investigate the benefits and clinical use of combination treatment with Smac Mimetics for patients with recurrent and refractory multiple myeloma.
KW  - Plasmozytom
KW  - Cytostatikum
KW  - In vitro
KW  - Docetaxel
KW  - Taxol
KW  - Smac Mimetic
KW  - smac mimetic
KW  - Birinapant
KW  - BV6
KW  - LCL161
KW  - multiple myeloma
Y1  - 2020
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-208974
ER  - 
TY  - THES
A1  - Lagler, Charlotte
T1  - Analyse von BMP2 und BMP2-Derivaten der TGF-β-Familie als potentielles Therapeutikum im Multiplen Myelom
T1  - Analysis of BMP2 and BMP2 derivatives of the TGF-β-family as a potential therapeutic agent in multiple myeloma
N2  - Diese Dissertation analysiert BMP2 und BMP2-Derivate als neue therapeutische Strategien für die Behandlung des Multiplen Myeloms (MM). Das MM ist eine maligne neoplastische Erkrankung des Knochenmarks mit Plasmazellvermehrung und erhöhten Leveln an Aktivin A im Blutserum, wobei eines der Hauptsymptome das Auftreten von schmerzvollen Osteolysen ist. In den letzten Jahren rückte Aktivin-A als interessantes Target zur Behandlung des Multiplen Myeloms in den Vordergrund. Die Reduzierung der Aktivin-A Level durch decoy-Rezeptoren führte zu einer signifikanten Verbesserung der Osteolysen und einem reduzierten Proliferationsverhalten der neoplastischen B-Zellen, sowohl im Tierexperiment als auch in Studien der klinischen Phase II. Die Aktivin-A-Antagonisierung ist somit ein neuer und vielversprechender Ansatz in der Therapie des Multiplen Myeloms. 
Das Bone Morphogenetic Protein 2 ist aufgrund seiner molekularen und biologischen Eigenschaften ein interessantes Target für die Therapie des Multiplen Myeloms. Es ist auf molekularer Ebene ein Aktivin-A-Antagonist, besitzt aber auch osteoinduktives Potential und  apoptotische bzw. anti-proliferative Eigenschaften auf neoplastische B-Zellen.  Da die in der Literatur bereits beschriebenen, durch Mitglieder der TGF-β-Familie induzierten Apoptosemechanismen, noch nicht genauer untersucht waren, wurde in dieser Arbeit die BMP2-induzierte Apoptose in 10 unterschiedlichen humanen MM-Zellen analysiert. Erstens konnte dabei nachgewiesen werden, dass 7 von 10 Zelllinien nicht BMP2-responsiv waren. Eine genauere Untersuchung ergab, dass neben der Expression spezifischer BMP-Rezeptoren auch die Expression von inhibitorischen Smad-Proteinen über die BMP2-Responsivität entscheidet. Zweitens zeigte die genauere Analyse der Apoptosemechanismen, dass entgegen der in der Literatur publizierten Ergebnisse, BMP2 keine apoptotische Wirkung auf die von uns untersuchten Zelllinien hat. Mehrere verschieden durchgeführte Experimente, u.a. die Verwendung von spezifischen Inhibitoren des programmierten Zelltodes, unterstützen dieses Ergebnis und klassifizieren BMP2 als einen rein anti-proliferativen Faktor.
Der letzte Teil der Arbeit befasst sich mit der Analyse von potentiellen Aktivin-A-Antagonisten in Form verschiedener BMP2- und GDF5-Derivate und inwiefern sie sich zum Einsatz in der Therapie des Multiplen Myeloms eignen. Die unterschiedlichen Eigenschaften der einzelnen Mutanten wurden in verschiedenen Zellsystemen getestet. So konnte aufgezeigt werden, dass neben einer erhöhten biologischen Aktivität in Form eines gesteigerten osteoinduktiven und anti-proliferativen Potentials auf neoplastische B-Zellen (Superagonisten), sich die verschiedenen Derivate als Super-Antagonisten zu Aktivin A eignen und damit unterschiedlichen Ansprüchen der adjuvanten Therapie im Multiplen Myelom gerecht werden.
N2  - This dissertation analyses BMP2 and BMP2 derivatives as new therapeutic agents in multiple myeloma (MM). MM is a malignant neoplastic disease of bone marrow with plasmatic cell proliferation and increased Activin-A-level in blood serum. A particular symptom of this disease is the occurrence of painful osteolysis. In the last few years Activin A has become an important target for the treatment of multiple myeloma. Reducing Activin A levels by decoy receptors led to a significant improvement in osteolysis and reduced proliferation behavior of neoplastic B cells, both in animal experiments and clinical phase II trials. Activin A antagonization is thus a new and promising approach in the treatment of multiple myeloma.
Bone Morphogenetic Protein 2 is a promising prospect for the treatment of multiple myeloma due to its molecular and biological properties. It is an Activin-A-antagonist at the molecular level, but also has osteoinductive potential and apoptotic or anti-proliferative properties on neoplastic B cells as already described in literature. Since the apoptotic mechanisms, which members of the TGF-β family induced in MM-cells, have not yet been investigated in detail, the BMP2-induced apoptosis was analyzed in 10 different human MM cells. Firstly it was shown that 7 out of 10 cell lines were not responsive to BMP2. A more detailed analysis revealed that, besides the expression of specific BMP receptors, the expression of inhibitory Smad proteins determines BMP responsiveness. Secondly the more precise analysis of the apoptotic mechanisms revealed that, contrary to the results published in the literature, BMP2 has no apoptotic effect on the cell lines we have examined. Several different experiments, e.g. the use of specific inhibitors of programmed cell death, support this result and classify BMP2 as a purely anti-proliferative factor.
The last part of this research deals with the analysis of potential Activin-A-antagonists in form of different BMP2 and GDF5 derivatives and how they are suitable for use in the therapy of multiple myeloma. The different properties of the individual mutants were tested in diverse cell systems. The results demonstrate that in addition to increased biological activity in form of increased osteoinductive and anti-proliferative potential on neoplastic B cells (superagonist), the various derivatives are suitable as super-antagonist to Activin A and cope with different requirements of adjuvant therapy in context of multiple myeloma.
KW  - BMP
KW  - Plasmozytom
KW  - BMP2
KW  - Multiples Myelom
Y1  - 2017
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-155553
ER  - 
TY  - THES
A1  - Rauert-Wunderlich, Hilka
T1  - Apoptoseregulation durch TNF im Multiplen Myelom
T1  - Regulation of apoptosis via TNF in multiple myeloma
N2  - Der Tumornekrosefaktor (TNF) entfaltet seine vielfältigen biologischen Aktivitäten durch die Stimulation der beiden TNF-Rezeptoren TNFR1 und TNFR2. Die TNFR1-vermittelte Signaltransduktion ist in vielen Details gut verstanden, wohingegen die TNFR2-vermittelte Signaltransduktion bis heute kaum untersucht ist. Mit Hilfe einer in unserer Gruppe entwickelten hochaktiven TNFR2-spezifischen TNF-Variante sowie einer bereits länger bekannten TNFR1-spezifischen TNF-Variante wurde in dieser Arbeit die TNF-Signaltransduktion insbesondere im Mutiplen Myelom untersucht. Mit Hilfe der beiden TNF-Varianten konnte gezeigt werden, dass die alleinige Stimulation des TNFR2 die Aktivierung des alternativen NFkappaB-Signalweges vermittelt, wohingegen TNFR1 nicht dazu in der Lage ist. So zeigte sich im Einklang mit der inhibitorischen Funktion des Adapterproteins TRAF2 in der Signaltransduktion des alternativen NFkappaB-Signalweges, dass die TNFR2-Stimulation in einer TRAF2-Depletion resultiert. Dies führt weiterhin zur Akkumulation von NIK und der Prozessierung von p100 zu seiner aktiven Form p52, den klassischen biochemisch nachweisbaren Ereignissen der Aktivierung des alternativen NFkappaB-Signalweges. Aufgrund der Rolle des NFkappaB-Systems im Multiplen Myelom (MM) und der stimulierenden Wirkung des TNFR1 und TNFR2 auf das NFkappaB-System wurde die Expression und Funktion dieser beiden Rezeptoren auf Myelomzelllinien untersucht. Insbesondere wurde analysiert, welchen Effekt eine spezifische Stimulation der beiden TNF-Rezeptoren auf die apoptotische Sensitivität von Myelomzellen hat. Mit einer Ausnahme wiesen alle untersuchten Myelomzelllinien eine eindeutige TNFR2-Oberflächenexpression auf, die TNFR1-Expression hingegen war heterogen. Die TNFR1-Stimulation in den TNFR1-positiven Zelllinien zeigte keinen wesentlichen Einfluss auf die Zellviabilität. Allerdings resultierte eine Vorstimulation mit TNF in einer gesteigerten Sensitivität für den CD95L-induzierten Zelltod, schützte aber gleichzeitig vor der TRAIL-vermittelten Induktion der Apoptose. Der gegenläufige Effekt der TNF-Vorstimulation auf den CD95L- und TRAIL-induzierten Zelltod konnte auf die Hochregulation der CD95-Oberflächenexpression und der gesteigerten Expression des antiapoptotischen cFLIPLong-Proteins zurückgeführt werden. Beide Effekte basieren auf der TNF-induzierten Aktivierung des klassischen NFkappaB-Signalweges. Im CD95L-induzierten Zelltod überkompensierte die Induktion der CD95-Expression offensichtlich die Hochregulation von cFLIPLong und resultierte in gesteigertem Zelltod. Der TRAIL-induzierte Zelltod hingegen wurde durch die TNF-Vorstimulation abgeschwächt, da hier lediglich die durch den klassischen NFkappaB-Signalweg vermittelte gesteigerte Expression des antiapoptotischen cFLIPLong eine Rolle spielte. Desweiteren zeigten die Analysen in dieser Arbeit, dass die TNFR2-Stimulation zu einer Depletion von TRAF2 und z. B. in JJN3-Zellen zu einer Sensitivierung für den TNFR1-induzierten Zelltod führte. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigten in der Summe somit, dass das TNF-TNFR-Signaling durch verschiedene Mechanismen Einfluss auf den Ausgang der extrinsischen Apoptoseinduktion hat, und dass der Effekt von TNF auf das Überleben von MM-Zellen kontextabhängig ist.
N2  - TNF mediates its biological functions by stimulation of the two TNF receptors TNFR1 and TNFR2. TNFR1-mediated signaling has already been studied in detail, whereas TNFR2-mediated signal transduction is poorly understood. In this work a newly developed TNFR2-specific variant and an established TNFR1-specific variant was used to study TNF signaling especially in myeloma cells. With the help of these TNF-variants it is shown here that TNFR2, but not TNFR1, induces activation of the alternative NFkappaB-pathway. Thus in consent with the inhibitory function of TRAF2 in alternative NFkappaB signal transduction, stimulation of TNFR2 resulted in depletion of TRAF2, accumulation of NIK and p100 processing to p52, the biochemical hallmarks of this pathway. Due to the relevance of the NFkappaB-system for multiple myeloma (MM) and the NFkappaB stimulatory activities of TNFR1 and TNFR2, the expression of these two receptors and their effect on apoptotic sensitivity was analyzed in myeloma cell lines. A huge majority of myeloma cell lines express TNFR2 whereas TNFR1 expression is rather restricted. Stimulation of TNFR1 in the TNFR1-positive subset of MM cell lines showed nearly no impact on cellular viability. However, TNF stimulation enhanced CD95L-induced cell death and in parallel reduced the TRAIL-mediated induction of apoptosis. This opposed regulation of TRAIL- and CD95L-induced cell death by TNF based on upregulation of the death receptor CD95 via the classical NFkappaB-pathway and by upregulation of the antiapoptotic protein cFLIPLong via the same pathway. The induction of CD95 expression appeared to overcompensate the upregulation of cFLIPLong and consequently TNF-induced NFkappaB activation resulted, in context of CD95 signaling, in apoptosis enhancement. TRAIL-mediated cell death induction, however, was reduced after TNF prestimulation, due to the fact that here only upregulation of cFLIPLong was relevant. Furthermore the experiments in this study showed that TNFR2-mediated depletion of TRAF2 resulted in a sensitization for TNFR1-induced cell death, for example in JJN3-cells. Taken together, this study revealed that the TNF-TNFR system influenced the outcome of activation of the extrinsic apoptotic pathway in myeloma cells by various mechanisms and the effect of TNF on MM cell survival is thus context dependent.
KW  - Apoptosis
KW  - Tumor-Nekrose-Faktor
KW  - Plasmozytom
KW  - apoptosis
KW  - TNF
KW  - multiple myeloma
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73998
ER  - 
TY  - THES
A1  - Biedermann, Gerhard Andreas
T1  - Charakterisierung der Regulation des kontaktinduzierten Targets ANGPTL-4 zur Steigerung der Sensitivität von Bildgebung und Therapie
T1  - Characterizing the regulation of the contact-induced target ANGPTL-4 to increase the sensitivity of imaging and therapy
N2  - Angiopoetin-like 4 (ANGPTL-4) ist ein Adipokin, das in der extrazellulären Matrix lokalisiert ist und das neben seinen Aufgaben im Fettstoffwechsel auch die Zellmigration, Zellinvasion und die Angioneogenese reguliert. Da es zusätzlich auch den Knochenabbau fördert, wirkt es als Tumorpromotor speziell für Knochentumore. Aufgrund der gesteigerten Expression in Tumorgewebe ist es potenzielles Ziel für molekulare Bildgebung. Mittels Expressionsanalysen auf mRNA- und Proteinebene sollte ein besseres Verständnis der Regulation von ANGPTL-4 erreicht werden. Dexamethason und die 9-cis-Retinsäure beeinflussten die Expression von ANGPTL-4 in MDA Zellen im positiven Sinne, wohingegen der Adenylatcyclase Aktivator Forskolin die Expression supprimierte. In MCF-7 Zellen wurde ANGPTL-4 durch den Phorbolester PMA und durch den Epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) induziert. Eine Modulation von ANGPTL-4 könnte von klinischem Nutzen sein, speziell bei der Behandlung von Knochentumoren. Zusätzlich könnte die Trennschärfe von molekularen bildgebenden Verfahren gesteigert werden.
N2  - Angiopoietin-like 4 (ANGPTL-4) is an adipokine localized in the extracellular matrix that regulates cell migration, cell invasion, and angioneogenesis in addition to its roles in lipid metabolism. Since it further promotes bone resorption, it acts as a tumor promoter specifically for bone tumors. Due to its increased expression in tumor tissue, it is a potential target for molecular imaging. Expression analyses at the mRNA and protein levels were used to gain a better understanding of the regulation of ANGPTL-4. Dexamethasone and 9-cis-retinoic acid positively affected ANGPTL-4 expression in MDA cells, whereas the adenylate cyclase activator forskolin suppressed expression. In MCF-7 cells, ANGPTL-4 was induced by the phorbol ester PMA and by epidermal growth factor (EGF). Modulation of ANGPTL-4 could be of clinical benefit, especially in the treatment of bone tumors. In addition, the discriminatory power of molecular imaging techniques could be increased.
KW  - Brustkrebs
KW  - Plasmozytom
KW  - Angiopoetin
KW  - ANGPTL_4
Y1  - 2022
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-278440
ER  - 
TY  - THES
A1  - Hippe, Mariana
T1  - Das Cystein-Rich-Protein 61 (CYR61/CCN1) als potentieller Aktivitätsmarker beim Multiplen Myelom - Eine Evaluation im Zusammenhang mit klinischen Daten und im Vergleich mit PatientInnen mit Osteoporose und gesunden ProbandInnen
T1  - The cystein rich protein 61 (CYR61/CCN1) as a potential marker of activity in multiple myeloma - An evaluation in context with clinical data and in comparison to patients with osteoporosis and healthy donors
N2  - Beim Multiplen Myelom handelt es sich um eine klinisch sehr heterogene Erkrankung, bei der eine genaue Prognoseabschätzung schwierig ist. In den letzten Jahrzehnten haben sich mehrere klinische, laborchemische sowie genetische Parameter als Risikofaktoren etabliert. Das Cystein-rich-Protein 61 (CYR61) ist ein Signalprotein, das bei verschiedensten Prozessen im menschlichen Körper eine Rolle spielt. Im Knochen ist CYR61 zuständig für die Angiogenese, die Proliferation und Migration mesenchymaler Stammzellen sowie für die Differenzierung von Osteoblasten und Endothelzellen. Im Zusammenhang mit dem Multiplen Myelom konnte in Studien gezeigt werden, dass CYR61 dort in signifikant höheren Konzentrationen vorliegt und hohe CYR61-Werte bei Myelom-Patienten mit einer besseren Prognose und einem längeren Überleben einherzugehen scheinen.
In der vorliegenden Dissertation, wurde die CYR61-Konzentration im peripheren Blut bei Myelom-, Osteoporose-Patienten und gesunden Probanden gemessen. Es zeigten sich signifikant höhere CYR61-Werte in der Gruppe der Myelom-Patienten im Vergleich zur Gruppe der Osteoporose-Patienten. Hohe CYR61-Konzentrationen in der Myelom-Gruppe waren assoziiert mit günstigen Prognosefaktoren wie einem Hämoglobin-Wert > 10 g/dl, einem normwertigen Serum-Albumin, einer niedrigen Laktatdehydrogenase, einer geringen Konzentration von Immunglobulinen im Serum und einer normwertigen free light chain ratio. Patienten in "complete response" oder "very good partial response" hatten signifikant höhere CYR61-Werte. Eine Therapie mit immunmodulatorischen Medikamenten ging mit höheren CYR61-Konzentrationen einher. Der Einsatz von Proteasom-Inhibitoren war dagegen mit niedrigeren CYR61-Werten assoziiert. In der Gruppe der Osteoporose-Patienten sowie bei den gesunden Probanden ergaben sich signifikant höhere CYR61-Konzentrationen bei fortgeschrittenem Alter.
Zusammenfassend lassen die Ergebnisse vermuten, dass eine hohe CYR61-Konzentration im Serum von Myelom-Patienten im Zusammenhang mit einer geringeren Krankheitsaktivität bzw. mit einer stattfindenden Regeneration des Knochens steht. Hohe CYR61-Werte bei Myelom-Patienten waren ausschließlich mit günstigen Risiko- und Prognosefaktoren assoziiert. Eine gesteigerte Ausschüttung von CYR61 scheint für einen anabolen Knochenstoffwechsel zu sprechen. Passend dazu zeigten sich bei Osteoporose-Patienten signifikant niedrigere CYR61-Werte. In Bezug auf die durchgeführten Therapien beim Multiplen Myelom ist ein komplexer Zusammenhang zwischen Wirkungsweise der Medikamente auf das Knochenmikromilieu und der Regulation der CYR61-Produktion anzunehmen. CYR61 sollte als sensibler Parameter angesehen werden, dessen Aussage sich mit dem Verlauf der Erkrankung und unter Berücksichtigung der durchgeführten Therapien ändern kann. Beim Einsatz von Proteasom-Inhibitoren kann CYR61 möglicherweise als Parameter für das Ansprechen der Therapie genutzt werden.
N2  - Multiple myeloma is a clinically very heterogeneous disease that makes accurate prognosis difficult. In the past, several clinical, laboratory and genetic parameters have been established as risk factors. The cysteine-rich protein 61 (CYR61) is a signaling protein that effects a variety of processes in the human body. In the bones, CYR61 takes part in angiogenesis, proliferation and migration of mesenchymal stem cells as well as in differentiation of osteoblasts and endothelial cells. Studies have shown that CYR61 is found in significantly higher concentration in patients with multiple myeloma and that high levels of CYR61 seem to be associated with better prognosis and longer survival.
In the present dissertation, the CYR61 concentration in peripheral blood was measured in myeloma, osteoporosis patients and healthy donors. CYR61 levels were significantly higher in the group of myeloma patients compared to the group of osteoporosis patients. High levels of CYR61 in the myeloma group were associated with favorable prognostic factors such as hemoglobin > 10 g/dl, normal serum albumin, low lactate dehydrogenase level, low serum immunoglobulin concentration and a normal free light chain ratio. Patients who were in complete response or very good partial response had significantly higher CYR61 levels. Therapy with immunomodulatory drugs was associated with higher CYR61 levels. In contrast, the recent use of proteasome inhibitors was associated with lower CYR61 levels. In the group of osteoporosis patients as well as in the group of healthy donors, significantly higher CYR61 concentrations were found in advanced age groups.
In summary, the results suggest that a high CYR61 concentration in the serum of myeloma patients is associated with a lower disease activity and with an ongoing regeneration of the bone. High CYR61 levels in myeloma patients were associated exclusively with favorable risk and prognostic factors. An increased secretion of CYR61 seems to represent an anabolic bone metabolism. Correspondingly, significantly lower CYR61 levels were found in patients with osteoporosis. Regarding the performed therapies, a complex relation between the mode of action of the drugs on the bone micromilieu and the regulation of CYR61 production is assumed. CYR61 should be considered as a sensitive parameter, which may change during the course of the disease and dependent on the therapies that are performed. If proteasome inhibitors are used, CYR61 may possibly be helpful as a parameter for the response to therapy.
KW  - Plasmozytom
KW  - Cystein-rich-protein 61 (CYR61)
KW  - Aktivitätsmarker
KW  - Multilpes Myelom
Y1  - 2019
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-184033
ER  - 
TY  - THES
A1  - Schneider, Carina
T1  - Der Einfluss des JNK-Signaltransduktionsweges auf Carfilzomib-induzierten fatalen ER-Stress beim Multiplen Myelom
T1  - The influence of the JNK signal transduction pathway on Carfilzomib-induced fatal ER-stress in Multiple Myeloma
N2  - Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich Carfilzomib, einem Proteasominhibitor der zweiten Generation. Carfilzomib bindet irreversibel an das Proteasom, hemmt dadurch seine Funktion des Proteinabbaus und löst dadurch eine Reihe von bisher noch nicht vollständig verstandenen zellulären Reaktionen aus, die zu einer Induktion von Apoptose in MM-Zellen führen.
Einer der Signaltransduktionswege, die durch Carfilzomib induziert werden, ist der JNK-Signaltransduktionsweg, der unter anderem bei zellulärem Stress in die Entscheidung zwischen Zellprotektion und Apoptose eingebunden ist. Welche Umstände welche Wege triggern, und wie genau dieser Prozess reguliert wird, ist bisher noch weitgehend unklar.
Da Carfilzomib zu einer Aktivierung des JNK-Signaltransduktionsweg führt und Apoptose induziert, lag die Frage nach einem möglichen Zusammenhang zwischen beiden Mechanismen nahe. Die vorliegende Arbeit überprüft die Hypothese, dass der JNK-Signaltransduktionsweg entscheidend zur Vermittlung der apoptotischen Effekte von Carfilzomib beiträgt.
Die Ergebnisse einer ersten Versuchsreihe schienen die Hypothese zu bestätigen, da wir bei einer artifiziellen, sehr starken Aktivierung des JNK-Signaltransduktionsweges durch Anisomycin eine Verstärkung des durch Carfilzomib-induzierten apoptotischen Effektes beobachten konnten.
Weitere Versuche, die sich auf die durch Carfilzomib induzierte Aktivierung des JNK-Signaltransduktionsweges fokussierten, konnten die Annahme in unserer Hypothese klar widerlegen, indem sie zeigten, dass die JNK-vermittelte Phosphorylierung von c-jun an Serin 63 und Serin 73 für die Carfilzomib-induzierte Apoptose nicht notwendig ist. Im Gegenteil, bei Inhibition des JNK-Signaltransduktionsweges waren die apoptotischen Effekte durch Carfilzomib sogar stärker ausgeprägt als durch Carfilzomib-Behandlung allein. Die diesem Effekt zugrundeliegenden molekularen Mechanismen ließen sich im Rahmen der Arbeit nicht aufklären. Eine mögliche Erklärung wäre, dass die reaktive Aktivierung des JNK-Signaltransduktionsweges unter dem zellulären Stresszustand, den die Proteasominhibition auslöst, eher eine zellprotektive Wirkung zeigt. Der Wegfall dieser protektiven Wirkung vermag die erhöhte Apoptoserate bei JNK-Inhibition zu erklären. Meine Arbeit unterstreicht dabei den weiterzuverfolgenden Ansatz, die zellprotektiven Mechanismen unter Carfilzomib-Behandlung besser zu verstehen.
N2  - The present work analyzes the second generation proteasome inhibitor Carfilzomib, a substance that irreversibly binds to the proteasome, inhibiting its protein degradation function and thereby triggering a series of, as yet not fully understood, cellular responses leading to induction of apoptosis in MM cells.
One of the signal transduction pathways induced by Carfilzomib is the JNK signal transduction pathway, which has been implicated in the decision pathway between cell protection and apoptosis during cellular stress. The specific circumstances that trigger these pathways and the exact processes for regulation remain largely unclear.
As Carfilzomib leads to activation of the JNK signal transduction pathway and induces apoptosis, a correlation between these mechanisms has been postulated. Therefore, the present work tests the hypothesis of whether the JNK signal transduction pathway is crucial in mediating the apoptotic effects of carfilzomib.
The results of an initial series of experiments confirmed the hypothesis, as the apoptotic effect induced by carfilzomib was enhanced when the JNK signal transduction pathway was artificially activated to a very high degree by Anisomycin. However, further experiments that focused on Carfilzomib-induced activation of the JNK signal transduction pathway did not support the hypothesis and showed that JNK-mediated phosphorylation of c-jun at serine 63 and serine 73 was not required for carfilzomib-induced apoptosis. In contrast, when the JNK signal transduction pathway was inhibited, the apoptotic effects were even more pronounced by Carfilzomib than by Carfilzomib treatment alone. The molecular mechanisms underlying this effect could not be elucidated within the scope of this work. However, one possible explanation for these results could be that reactive activation of the JNK signal transduction pathway tends to exhibit a cell-protective effect under the cellular stress state induced by proteasome inhibition. The removal of this protective effect may explain the increased rate of apoptosis on JNK inhibition. In this regard, this work underscores the ongoing efforts to understand the cell-protective mechanisms that are impacted by Carfilzomib treatment.
KW  - Myelom
KW  - Proteasominhibitor
KW  - Plasmozytom
KW  - Carfilzomib
Y1  - 2022
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-290069
ER  - 
TY  - THES
A1  - Heimberger, Tanja
T1  - Der Hitzeschock-Transkriptionsfaktor 1 (HSF1) als neues potenzielles Ziel im Multiplen Myelom
T1  - The heat shock transcription factor 1 (HSF1) as a new potential therapeutic target in multiple myeloma
N2  - Die evolutionär hoch konservierte Hitzeschock-Antwort (heat shock stress response, HSR) ermöglicht Zellen sich an Stresssituationen anzupassen und so dem programmierten Zelltod zu entgehen. Die Regulation der HSR unterliegt dem Hitzeschock-Transkriptionsfaktor 1 (HSF1), der nach einem Stress-Impuls umgehend die Synthese der Hitzeschock-Proteine (HSP) initiiert. Als molekulare Chaperone assistieren die HSP bei der Faltung und den intrazellulären Transport ihrer Klientenproteine und erhalten so die lebensnotwendigen zellulären Funktionen aufrecht. Während das HSF1/HSP-System vorteilhaft für normale Zellen ist, kann es aber auch den Prozess der malignen Transformation unterstützen. In verschiedenen Tumorentitäten wurde eine Abhängigkeit der malignen Zellen von HSP, vereinzelt auch von HSF1, beschrieben. Im multiplen Myelom (MM) stabilisieren HSP u.a. Klientenproteine in einem komplexen onkogenen Signalnetzwerk und erhalten so eine aberrante Signalweiterleitung aufrecht. Wegen dieser wichtigen Funktion ist die Inhibition der HSP (insbesondere HSP90) bereits ein therapeutischer Ansatzpunkt, der jedoch im MM noch nicht zu dem erhofften Erfolg führte. Darüber hinaus wurde beobachtet, dass es zu einer Induktion der HSP nach einer Behandlung mit neuen, antitumoralen Medikamenten (Proteasom-, HDAC- und HSP90-Inhibitoren) kommt. Diese kompensatorische Hochregulation der HSP ist assoziiert mit einem Resistenzverhalten gegenüber der Therapie und ist somit unerwünscht. Die bisherigen Untersuchungen legen aber auch nahe, dass HSF1 selbst eine wichtige Funktion bei der malignen Transformation einnimmt. So wurde gezeigt, dass der funktionelle Verlust von HSF1 vor der onkogenen Ras oder mutierten Trp53 getriebenen Tumorigenese schützt. In der vorliegenden Arbeit wurden daher die Expression von HSF1, seine Rolle in der HSP-Regulierung und den Beitrag zum Überleben und Resistenzen in MM-Zellen analysiert. Untersuchungen der HSF1-Expression in Knochenmarkbiopsien von Myelompatienten und in Myelomzelllinien zeigten, dass in ca. 50 % der untersuchten Biopsien und Zelllinien eine hohe HSF1-Expression vorhanden ist. Sowohl der shRNA-vermitteltem Knockdown von HSF1 als auch die pharmakologische Inhibition mit Triptolid induzierten Apoptose in MM-Zellen. Durch Microarrayanalysen nach shRNA-vermitteltem Knockdown und der anschließenden Verifikation über Western Blot konnte gezeigt werden, dass nach der HSF1-Depletion zahlreiche HSP (HSP90, HSP70, HSP40 and HSP27) vermindert exprimiert wurden. Einzelne Knockdown Experimente der HSP40 und HSP27 führten zu moderaten Zellsterben, so dass geschlussfolgert werden kann, dass die gleichzeitige Minderung multipler HSP, durch die Depletion von HSF1, zu einem summierten starken apoptotischen Effekt führt. In weiteren Studien stellte sich heraus, dass in MM-Zellen, trotz des deregulierten Systems und der aberrant hohen Expression der HSP, eine Stressantwort ausgelöst werden kann. Dies konnte durch den „klassischen“ Hitzschock und durch die Behandlung mit pharmakologischen Inhibitoren von HSP90 und des Proteasoms erreicht werden. Diese unerwünschte Reaktion auf Therapeutika wird vermutlich durch einen kompensatorischen Zellrettungsmechanismus ausgelöst, der zu Resistenzen gegenüber der Behandlung führen kann. Durch die Inhibition von HSF1 mit Triptolid und durch shRNA-vermitteltem Knockdown, konnte diese zelluläre Antwort unterbunden werden. Darüber hinaus führte die pharmakologische Inhibition von HSF1 in Kombination mit HSP90 (mit NVP-AUY922) oder Proteasom-Inhibition (mit Bortezomib) zu einem verstärkten apoptotischen Effekt in MM-Zellen. Zusammenfassend deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass HSF1 essenziell für die Regulation der HSP im MM ist. Darüber hinaus kann die Inhibition von HSF1, besonders in Kombination mit HSP90- oder Proteasom-Inhibition, eine neue hoffnungsvolle Therapieoption für Myelompatienten darstellen.
N2  - The heat shock stress response (HSR) represents an evolutionarily highly conserved salvage mechanism, which helps cells to cope with situations of stress and thus mediates protection from cell death. This stress response program is regulated by the heat shock transcription factor 1 (HSF1), which regulates expression and activity of heat shock proteins (HSPs). HSPs act as molecular chaperones to restore and maintain normal folding and intracellular trafficking of their cognate client proteins. The HSF1/HSP-controlled stress response can be beneficial in normal cells. However, its activation may also protect malignant cells from cell death induced by oncogene activation during malignant transformation or by drug-induced stress under therapeutic intervention. Various HSPs, as well as HSF1, have already been implicated in the pathogenesis of human cancer. In multiple myeloma (MM) HSPs stabilize components of a complex oncogenic signaling network, sustaining an aberrant signaling. In addition, an up-regulation of HSPs was reported after treatment with some new anti-MM agents, e.g. proteasome-, HDAC- and HSP90-inhibitors, suggesting that HSPs may contribute to drug resistance. For this reason, inhibition of HSPs (especially HSP90) is used as therapeutic approach. However, a clinical Phase I/II trial study showed that treatment with an HSP90 inhibitor as single agent had only limited anti-MM effects. Consequently, research effort is shifted towards blocking the induction of the heat shock stress response. For this purpose, HSF1 is regarded to be a promising target. Recently, it has been demonstrated that HSF1 contributes to malignant transformation in mouse models of tumorigenesis driven by oncogenic Ras or by functional loss of the Trp53 tumor suppressor. In the present study we therefore investigated the expression of HSF1, analyzed its role in the regulation of HSPs and its contribution to the survival and drug resistance in MM cells. We found that HSF1 protein was overexpressed in about half of the analyzed MM patient samples as well as in a majority of MM cell lines, whereas normal and premalignant MGUS plasma cells exhibited no or only weak HSF1 expression in situ. Both shRNA-mediated knockdown and pharmacological inhibition of HSF1 led to induction of apoptosis in MM cell lines and in primary MM cells. These results were affirmed by microarray analysis after shRNA-mediated knockdown and further verified by western blots, which revealed a decrease in numerous HSP (HSP90, HSP70, HSP40 and HSP27) after HSF1 depletion. Furthermore, individual knockdown experiments of HSP40 and HSP27 resulted in moderate cell death, leading to the conclusion that the simultaneous reduction of multiple HSP, by the inhibition of HSF1, achieves an additive strong apoptotic effect in MM cells. To study the stress response system in MM cells, we performed heat shock experiments and applied pharmacological HSP90- and proteasome-inhibitors. Despite the aberrant high expression of HSP in MM cells, both treatments showed an induction of the HSR and a stimulation of the synthesis of HSP. This adverse response to therapeutic agents is probably due to an onset of a compensatory cell rescue mechanism that leads to drug resistance. However, we were able to suppress this cellular response by the inhibition of HSF1 with triptolide and shRNA-mediated knockdown. Moreover, the combination of pharmacological HSF1-inhibition and HSP90 (with NVP AUY922) or HSF1 and proteasome inhibition (with bortezomib) resulted in an increased apoptotic effect in MM cells. In summary, these results suggest an important role for HSF1 in the regulation of major HSPs. Furthermore, the inhibition of HSF1 represents a promising new treatment strategy for MM patients, particularly in combination with HSP90 or proteasome inhibitors.
KW  - Plasmozytom
KW  - Therapie
KW  - Multiples Myelom
KW  - Hitzeschock Proteine
KW  - HSF1
KW  - onkogenes Signalnetzwerk
KW  - therapeutisches Target
KW  - Multiple Myeloma
KW  - heat shock proteins
KW  - HST1
KW  - therapeutic strategy
KW  - oncogenic signalling network
KW  - Hitzeschocktranskriptionsfaktor
KW  - Myelom
Y1  - 2013
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-83390
ER  - 
TY  - THES
A1  - Schemmel, Lea-Kristin
T1  - Die Alloimmuntherapie beim rezidivierten Multiplen Myelom: Ergebnisse einer retrospektiven Analyse
T1  - Allogeneic stem cell transplantation in relapsed multiple myeloma: results of a retrospective analysis
N2  - Die Behandlung des Multiplen Myeloms stellt eine Herausforderung sowohl für den Arzt als auch für den Patienten dar. Neue Therapeutika wie IMiDs und Antikörper ermöglichen Therapieerfolge, die bis dato nicht möglich schienen. Allerdings sind diese Erfolge regelhaft von kurzer Dauer, was den Wunsch nach einer potentiell kurativen Option noch verständlicher macht. Zudem verbleibt die Frage, wer tatsächlich von einer Alloimmuntherapie profitiert.
In der vorliegenden Arbeit wurden im Rezidiv allogen transplantierte Myelom-Patienten als besondere Hochrisiko-Gruppe bezüglich der Therapieergebnisse der Alloimmuntherapie untersucht.
Die retrospektive Analyse zeigte, dass nicht jeder der analysierten Patienten von der Therapie profitierte und die Ergebnisse insgesamt eher moderat waren. Innerhalb der Patientenkohorte konnten unabhängige Risikofaktoren identifiziert werden, die das Therapieergebnis nach alloSZT beeinflussten. Von der Alloimmuntherapie profitierten demnach Patienten mit folgenden Risikofaktoren nicht: Patienten mit extramedullärem Myelom, in schlechtem Allgemeinzustand, mit Hochrisiko-Zytogenetik, mit vielen Vortherapien und schlechter Remission vor alloSZT.
Zusammengefasst könnte die Identifizierung von Risikofaktoren helfen, eine optimale Patientenselektion zu betreiben, um schlussendlich nur den Patienten eine Alloimmuntherapie anzubieten, die schließlich auch davon profitieren. Im Kontext des
Wissenszuwachses beim Multiplen Myelom erscheint es außer Frage, dass eine genetisch derart heterogene Erkrankung optimalerweise mit einem immuntherapeutischen Konzept vorsorgt wird. Bei optimaler Patientenauswahl kann sicherlich eine Subgruppe einen erheblichen therapeutischen Benefit erreichen, was sogar der Kuration entsprechen könnte.
N2  - The treatment of multiple myeloma presents a challenge for physicians as well as for patients. New therapeutics such as IMiDs and antibodies enable therapy successes that seemed to be impossible to date. However, these successes are of short duration, which makes the desire for a potentially curative option even more understandable. In addition, the question remains who actually is affected by an alloimmune therapy.
In the present study, allogeneic transplanted myeloma patients as a particular high-risk group were investigated in terms of therapeutic results of the alloimmune therapy.
The retrospective analysis showed that not all of the patients analyzed were affected by the therapy and the overall results were rather moderate. Within the patient cohort, independent risk factors could be identified, which influenced the therapy result after alloSCT. Alloimmune therapy has benefited patients with the following risk factors: patients with extramedullary myeloma, in poor general condition, with high-risk cytogenetics, with many previous therapies and poor remission before alloSZT.
In summary, the identification of risk factors could help to achieve an optimized patient selection in order to only offer those patients alloimmune therapy that could eventually benefit from it. In the context of the growth of knowledge in multiple myeloma, there is no doubt that a genetically such heterogeneous disease, should ideally be treated with a
immunotherapeutic concept. With optimal patient selection a subgroup can certainly achieve a considerable therapeutic benefit, which could even correspond to curation.
KW  - Plasmozytom
KW  - Myelom
Y1  - 2019
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-164616
ER  - 
TY  - THES
A1  - Jank, Christoph
T1  - Die Bedeutung von Osteoklasten für das Wachstum des Multiplen Myeloms
T1  - The impact of Osteoclasts on Multiple Myeloma growth
N2  - Das Multiple Myelom ist eine Neoplasie die (fast) ausschließlich im Knochenmark lokalisiert ist. Verschiedene lösliche Faktoren und Zellinteraktionen sind für das Wachstum der Myelomzellen notwendig. Gute Untersuchungen zum Support der Myelomzellen gibt es für die Knochenmarkstromazellen. In dieser Arbeit wird gezeigt, dass auch Osteoklasten zum Zellwachstum der Myelomzellen beitragen. Es gibt Hinweise darauf dass dies z.T. durch Zell-zell-Interaktionen vermittelt wird. In der Analyse der Signalwege (MAPK-ERK-, STAT-3-, NF-Kappa-B- und AKT-Signalweg)zeigt sich ein unterschiedliches Aktivierungsmuster bei Support durch Osteoklasten oder Knochenmarkstromazellen. Weitere Signalwege sind wahrscheinlich an der Unterstützung des Wachstums der Myelomzellen beteiligt. Diese bedürfen einer weiteren Analyse.
N2  - The Multiple Myeloma is a neoplasia located in the bone marrow. Various soluble factors and cell-cell-Interactions contribute to multiple myeloma cell growth. There are good investigations for the support through bone marrow stroma cells. In this thesis is shown, that osteoclast contribute to the Myeloma cell growth as well. There are good suspicions that this is partly mediated through cell-cell-interactions. In the analysis of the signaling cascades (MAPK-ERK, STAT-3, NF-kappa-B and AKT)revealed a different activation pattern for support through osteoclasts or bone marrow stroma cells. Further signalling cascades might be involved in the support of Myeloma cell growth. Ongoing analysis on this subject is required.
KW  - Plasmozytom
KW  - Osteoklast
KW  - Zellkontakt
KW  - Signaling
KW  - Knochenmark
KW  - Multiples Myelom
KW  - Knochenmark-Mikromilieu
KW  - Multiple Myeloma
KW  - bone marrow micro-environment
Y1  - 2011
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-74692
ER  -