TY - THES A1 - Bengel, Dominik T1 - Auswirkung von Ischämie und Reperfusion auf die Aktivität antioxidativer Enzyme, den Glutathiongehalt und die Lipidperoxidation im Rattenherz nach heterotoper Transplantation T1 - The effect of ischemia and reperfusion on the activity of antioxidant enzymes, glutathion and lipid peroxidation in the heart of a rat after heterotopic transplantation N2 - Bei Transplantationen ist das Organ Ischämie und Reperfusion ausgesetzt. Dabei entstehen Sauerstoffradikale, die schädigenden Einfluss in Form von Lipidperoxidation auf das Organ haben können und so den Transplantationserfolg mindern können. Dem Ischämie-Reperfusions-Schaden sagt man nach, unter anderem ein Trigger für die Ausbildung einer Transplantatvaskulopathie zu sein. Um dies weiter zu untersuchen wurden anhand von heterotopen Herztranplantationen an Ratten die Bildung von Radikalen anhand der Reaktion der antioxidativ wirksamen endogenen Enzymsysteme untersucht. Ferner wurde das Verhalten des antioxidativ wirksamen Glutathions sowie die Bildung von Lipidhydroperoxiden untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass der Einfluss von langer kalter Ischämie auf das Myokard eine signifikante Aktivitätserhöhung der Enzyme Superoxiddismutase, Katalase, Glutathion-Peroxidase und Glutathion-Reduktase, einhergehend mit einer signifikanten Reduktion der Glutathion-Redoxratio (d.h. das Gleichgewicht verschiebt sich von reduziertem zu oxidiertem Glutathion) mit sich bringt. Die gemessenen Aktivitätserhöhungen sowie die Veränderung des Glutathion-Gleichgewichtes zugunsten von oxidiertem Glutathion weisen auf eine erhebliche oxidative Stressbelastung im ischämischen Myokard hin. Mit dem Einsetzen der Reperfusion kam es neben ischämie- und reperfusionszeitabhängigen Aktivitätsveränderungen der antioxidativen Enzyme vor allem zu einem dramatischen Verlust von reduziertem und oxidiertem Glutathion bei gleichzeitigem Aktivitätsverlust der Glutathion-Reduktase. Diese Veränderungen deuten auf eine erhebliche myokardiale Belastung hin, die in der Bildung von Lipidhydroperoxidationsprodukten und damit unmittelbarer Zellschädigung nach langen Ischämiezeiten deutlich wird. Insgesamt konnte durch verlängerte Ischämiezeit mit nachfolgender Reperfusion oxidativer Stress induziert werden. Diese myokardiale Stressbelastung wurde durch Schutzmechanismen wie die Regulierung der antioxidativen Enzyme und das Ausschleusen von oxidiertem Glutathion aus dem Myokard im Kurzzeitversuch kompensiert. Auch wenn ein Transplantatversagen ausblieb, ist durch die vermehrte Bildung von Lipidhydroperoxiden von einer initialen Schädigung z. B. des Endothels auszugehen, die möglicherweise im Langzeitverlauf zu einer frühzeitig auftretenden Transplantatvaskulopathie führt. N2 - Ischemia and reperfusion leads to damage at transplantation of organs due to formation of oxygen radical species. This ischemia reperfusion damage seems to be involved in the generation of chronic rejection. To evaluate the correlation between different ischemic and reperfusion periods and the behaviour of the antioxidative enzyms and the glutathion content and the lipidperoxidation status this study was done with heterotopic transplantation of rat hearts. The results show long cold ischemia leading to a significant raise of activity of the antioxidative enzymes superoxid dismutase, catalase, glutathion peroxidase and glutathion reductase together with reduction of the glutathion redox ratio (meaning a shift from reduced to oxidized glutathion) all together supporting the thesis of extensive oxidative stress in the ischemic myocard. With beginning of reperfusion the enzyme activities alternate with variing times of ischemia and reperfusion. A dramatic loss of reduced and oxidized glutathion together with a loss of the acitvity of the glutathion reductase was seen. This alterations point out a massive myocardial stress revealed in the formation of lipid peroxidation products and so direct cell damage after long ischemic periods. In conclusion long ischemic time with following reperfusion induces oxidative stress, which is compensated in short term examinations by protection mechanisms of the myocard as the regulation of antioxidative enzymes and the exclucion of oxidized glutathion. There was no graft failure but increased levels of lipid hydroperoxides suggest that perhaps initial damage of the heart leads earlier to apperent transplant vasculopathy. KW - Herztransplantation KW - Ischämie KW - Reperfusion KW - oxidativer Stress KW - antioxidative Enzyme KW - heart transplantation KW - ischemia KW - reperfusion KW - oxidative stress KW - antioxidative enzyme Y1 - 2005 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-16421 ER - TY - THES A1 - Kung, Margret T1 - Diagnostische und prognostische Wertigkeit der kontrastmittelverstärkten Dobutamin-Stressechokardiographie bei herztransplantierten Patienten T1 - Prognostic and diagnostic value of contrast enhanced dobutamine-stressechocardiography in heart transplant recipients N2 - Für Patienten im terminalen Stadium der Herzinsuffizienz bleibt häufig als letzte Alternative die orthotope Herztransplantation. Weltweit wurden bis heute 63.000 Herztransplantationen durchgeführt. Postoperativ sind lebenslang engmaschige Kontrolluntersuchungen notwendig, um typische Komplikationen wie Transplantatvaskulopathie, akute Transplantatabstoßung, Myokardfibrose und andere Begleiterkrankungen frühzeitig diagnostizieren und therapieren zu können. Trotz der Notwendigkeit regelmäßiger Überwachung bedeutet die Herztransplantation für viele Patienten eine deutliche Verbesserung ihrer Lebensqualität. Die Komponenten der Nachsorge von herztransplantierten Patienten sind komplex, so dass diese vorwiegend an spezialisierten Einrichtungen erfolgt.7 Aufgrund der verbesserten immunsuppressiven Therapie und der dadurch bedingten längeren Überlebenszeiten nach Herztransplantation gewinnt die Transplantatvaskulopathie in der Langzeitprognose immer mehr an Bedeutung. Die Echokardiographie in Ruhe und unter Belastung ist die wichtigste nicht-invasive Methode, um mit der Transplantatvaskulopathie einhergehende Wandbewegungsstörungen rasch und kostengünstig zu diagnostizieren. Voraussetzung für eine aussagekräftige Beurteilung von Wandbewegungsstörungen ist die gute Abgrenzbarkeit von Cavum und Endokard. Die Verwendung von lungengängigen Kontrastmitteln erlaubt eine bessere ventrikuläre Kontrastierung und Endokarddelineation. Durch vergleichende Untersuchungen der eigenen Arbeitsgruppe zwischen nativen Dobutamin- Stressechokardiographien (DSE) mit intravaskulärem Ultraschall und der Koronarangiographie wurde die DSE als sensitive Methode zur Detektion der Transplantatvaskulopathie etabliert. Es ist jedoch ungeklärt, ob eine bessere Kontrastierung des Cavums nach Kontrastmittelapplikation eine präzisere Detektion von Wandbewegungsstörungen bei herztransplantierten Patienten und damit eine zuverlässigere Aussage zur Langzeitprognose erlaubt. Akosah et al. konnten bereits zeigen, dass der nativen Dobutamin-Stressechokardiographie eine prognostische Aussagekraft bezüglich kardialer Ereignisse zukommt. Zur prognostischen Aussagekraftder kontrastmittelverstärkten Dobutamin-Stressechokardiographie liegen bislang keine veröffentlichten Daten vor. Ebenso ist unklar, ob und welche im klinischen Alltag routinemäßig erhobenen Patientencharakteristika und Verlaufsparameter zur Prognoseabschätzung beitragen. Die vorliegende Arbeit untersucht an einem konsekutiv rekrutierten Kollektiv herztransplantierter Patienten die diagnostische und prognostische Wertigkeit der kontrastmittelverstärkten Dobutamin-Stressechokardiographie. N2 - For many patients with terminal heart failure heart transplantation is the ultimate therapeutical option. In order to detect complications like transplant vasculopathy, opportunistic infectious diseases, acute rejection or myocardial fibrosis careful monitoring of these patients is neccessary. Long-time prognosis has improved steadily due to better immunosuppressive treatment. An important complication for long-time survivors is transplant vasculopathy. Echocardiography is established as the most sensitive non-invasive method to detect wall motion abnormalities that are caused by transplant vasculopathy. High image quality is absolutely neccessary for propre wall motion analysis. Contrast agents allow good discriminitation of the endocardial border. It is not known yet whether contrast agent enhancement also leads to a better prognostic value. It has already been shown that native dobutamine-stressechocardiography can predict cardiovascular events. This has not been analysed for contrast enhanced stress-tests. We analysed the prognostic and diagnostic value of contrast enhanced dobutamine-stressechocardiography in 83 consecutive patients after orthotopic heart transplantation. KW - Dobutamin-Stressechokardiographie KW - Herztransplantation KW - Prognostische Aussagekraft KW - dobutamine-stressechocardiography KW - heart transplantation KW - prognostic value Y1 - 2004 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-10133 ER - TY - THES A1 - Schrepfer, Sonja T1 - Estrogene verzögern die Entwicklung der Transplantatvaskulopathie nach Herztransplantation - Experimentelle Untersuchungen im Kleintiermodell T1 - Estrogenic agents delay the development of transplant vasculopathy after cardiac transplantation N2 - Die Herztransplantation stellt heute oftmals die einzig effektive Therapie für Patienten mit Herzerkrankungen im Endstadium dar (Meiser et al., 1997). Seit dem routinemäßigen Einsatz von Cyclosporin A kann die akute Abstoßung besser kontrolliert werden. Die chronische Abstoßung, die sich bereits nach drei Monaten entwickeln kann, stellt heute die Hauptursache aller Transplantatversagen nach dem ersten postoperativen Jahr dar. Da sie sich hauptsächlich durch pathologische Veränderungen am Gefäßbett des Transplantats manifestiert, wird sie auch chronische Transplantatvaskulopathie (TVP) genannt. Um die histologischen Vorgänge der TVP zu ergründen, die zum Transplantatversagen führen, sind verschiedene Tiermodelle erarbeitet worden. Durchgesetzt haben sich heterotope Herztransplantationen bei Ratten verschiedener Inzuchtstämme. In dieser Arbeit wurde das als besonders günstig empfundene und bereits vielfach verwendete Tiermodell heterotoper Rattenherztransplantationen in der Stammkombination Lew®F344 verwendet (Ono et al., 1969). Die sich hier einstellenden Veränderungen entsprechen in hohem Grad denen menschlicher Transplantate. Seit 1995 ist bekannt, dass zwei Estrogenrezeptoren (ER-a und ER-b) mit unterschiedlicher Expression in den verschiedenen Organsystemen existieren. Im Herzen überwiegt die Expression des ER-b (Savolainen et al., 2001). In dieser Arbeit wurden zwei Hormone mit unterschiedlicher Affinität zum ER-a bzw. ER-b der Estrogenfamilie ausgewählt: 17-b-Estradiol (ein physiologisches Estrogen mit höherer Affiniät zum ER-a) und Coumestrol (ein pflanzliches Estrogen mit höherer Affinität zum ER-b). Außerdem wurde ICI 182.780 (ein kompetitiver ER-Antagonist) verwendet. Die angefertigten histologischen Präparate stellten die histologischen Veränderungen im Gewebe der chronisch abgestoßenen Herzen nach 150 Tagen dar. Es konnte deutlich dargestellt werden, dass bei Gabe von 17-ß-Estradiol und Coumestrol die proliferativen Intimaveränderungen der TVP signifikant vermindert werden können. Bemerkenswert war, dass dieser protektive Effekt von 17-ß-Estradiol- bzw. Coumestrol durch zusätzliche Gabe des Estrogenrezeptor-Antagonisten ICI aufgehoben wurde. Diese Ergebnisse konnten durch die genaue rechnergestützte Vermessung der Gefäßlumina dargestellt werden. Durch immunhistochemische Färbungen mit Antikörpern zur Markierung von T-Helferzellen, T-Suppressorzellen, MHC-II-Strukturen, Makrophagen und ICAM-1 wurde außerdem gezeigt, dass die myointimale MHC-II-Expression durch 17-ß-Estradiol bzw. Coumestrol-Gabe signifikant geringer ausgeprägt war. Ebenso die Infiltratdichte an Makrophagen und CD8-positiven Lymphozyten (Suppressor+zytotoxische Lymphozyten), nicht jedoch die der CD4-positiven Lymphozyten (T-Helferzellen). Alle beschriebenen Wirkungen von 17-ß-Estradiol bzw. Coumestrol waren rezeptorabhängig, da sie durch Zugabe des Estrogenrezeptorblockers ICI aufgehoben werden konnten. Aus den gewonnenen Ergebnissen könnten sich neue Therapie- bzw. Präventionsansätze für Herztransplantierte ergeben. N2 - Cardiac allografts of a female donor in a female recipient have the lowest risc to develope transplant vasculopathy compared to all other combinations. Different studies indicate that estrogen has a protective effect regarding general as well as transplant coronary arteriosclerosis. The way of action of estrogens in this field is really unknown. Our experimental study was designed in order to investigate the effect of 17-ß-estradiol administration on graft mononuclear infiltrates and myointimal proliferation within the coronary arteries. In another group we investigated 17-b-estradiol together with the estrogen-receptor-antagonist ICI 182.780 to examine for the first time whether the estrogen-effect is receptor-mediated. Abdominal heterotopic cardiac transplantations were done using female LEW-rats as donors and female ovarectomised F344-rats as recipients. All animals got short term immunosupression with CsA (2 mg/kg/d) leading to TVP development. Treatment groups received 17-b-estradiol (2 µg/kg/d), estrogen-receptor-antagonist ICI 182.780 (200 µg/kg/d), a combination of both or placebo as contol. Grafts were harvested 150 days after transplantation for computerized morphometric analysis of luminal narrowing (using the elastin stain) and immunhistologic examinations (MHC II, ED1, CD4 and CD8). TVP developed in the groups which received placebo or ICI 182.780. Estradiol treated hearts showed significantly lower luminal obstruction, MHC II expression, CD8-T-lymphocyte and macrophage infiltration. These effects were be reversed by additional administration of the estradiol receptor antagonist ICI 182.780. 17-ß-estradiol prevents TVP development in the heterotop transplantated rat heart. In our experimental setup an immunomodelating effect of 17-ß-estradiol is shown and we propose a receptor mediated way of action. KW - Herztransplantation KW - Abstoßung KW - Estrogene KW - cardiac transplantation KW - rejection KW - estrogens Y1 - 2002 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-6320 ER -