TY - THES A1 - Kolokotronis, Konstantinos T1 - Genetische Ursachen hereditärer Herzerkrankungen T1 - Genetic causes of inherited cardiac diseases N2 - Hereditäre Kardiomyopathien sind durch klinische und genetische Heterogenität gekennzeichnet, welche die Kardiogenetik vor Herausforderungen stellt. In dieser Arbeit wurden manche dieser Herausforderungen angegangen, indem anhand einer Kohorte von 61 Patienten mit Kardiomyopathie bzw. primärer Arrhythmie eine Exom-Diagnostik mit anschließender stufenweiser Datenanalyse vorgenommen wurde. Ein Ziel der Arbeit war, die aktuellen diagnostischen Detektionsraten zu prüfen sowie zu bewerten, ob eine erweiterte Exom-Diagnostik im Vergleich zur üblichen Genpanel-Analyse einen diagnostischen Zugewinn bringt. Zudem sollten potenzielle Krankheitsgene sowie komplexe Genotypen identifiziert werden. Die Ergebnisse zeigten, dass bei insgesamt 64% der Patienten eine Variante von Interesse gefunden wurde. Hervorzuheben ist die hohe Detektionsrate in der größten Subkohorte, die aus Patienten mit dilatativer bzw. linksventrikulärer Non-Compaction Kardiomyopathie bestand: 69% und damit höher im Vergleich zur in der Literatur berichteten Detektionsrate von bis zu 50%. Im Rahmen der stufenweisen Daten-Auswertung zeigte sich zwar, dass die meisten kausalen Varianten in den phänotypspezifischen Panels zu finden waren, die Analyse eines erweiterten Panels mit 79 Genen sowie der Gesamtexom-Daten aber zu einer zusätzlichen Aufklärungsquote von 13% bzw. 5% führte. Durch die Erweiterung der Diagnostik konnten interessante, teilweise neue Assoziationen zwischen Genotyp und Phänotyp sowie neue Kandidatengene identifiziert werden. Das beste Beispiel dafür ist eine trunkierende Variante im STK38-Gen, das an der Phosphorylierung eines Regulators der Expression kardialer Gene beteiligt ist. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass, obwohl die Detektionsrate von Genpanels für die Routine-Diagnostik akzeptabel ist, die Anwendung von Exom-Diagnostik einen diagnostischen Zugewinn, die Entdeckung von interessanten Genotyp-Phänotyp-Korrelationen sowie die Identifizierung von Kandidatengenen ermöglicht. N2 - Hereditary cardiomyopathies are characterized by clinical and genetic heterogeneity, which poses challenges to genetic diagnostics in cardiogenetics. In this study, some of these challenges were addressed on the basis of the genetic analysis of 61 cardiomyopathy and arrhythmia patients using exome sequencing with subsequent stepwise analysis of the genetic data. One objective of the study was to examine the current diagnostic yield of genetic analysis as well as to assess the diagnostic benefit of an extended exome analysis vs. targeted gene panel analysis. Another aim was to identify novel candidate genes and describe new genotype-phenotype correlations. Regarding the results, a variant of interest could be detected in 64% of the patients. Of note is the high detection rate in the main subcohort of patients with dilated cardiomyopathy and/or left ventricular noncompaction cardiomyopathy: 69% vs. the reported detection rate of max. 50% in the literature. To evaluate the additional diagnostic benefit of extensive exome testing, a stepwise analysis of the exome data was performed. It was shown here that most of the variants of interest were detected in the phenotype-specific core gene panels; however, the analysis of an extended gene set with 79 genes and subsequently of the complete exome data led to an additional diagnostic yield of 13% and 5% respectively. Through the expansion of the genetic analysis, interesting or new genotype-phenotype correlations could be documented and candidate genes could be identified. The best candidate was a truncating variant in STK38, a gene coding for a kinase that phosphorylates a transcription regulator of genes encoding for cardiac sarcomere proteins. In conclusion, although the detection rate of gene panels is acceptable for the clinical routine, the use of exome analysis enables the highest possible diagnostic yield, the detection of interesting genotype-phenotype correlations as well as the identification of new candidate genes. KW - Herzmuskelkrankheit KW - Massive parallele Sequenzierung KW - Kandidatengen KW - Genanalyse KW - Arrhythmie KW - whole exome sequencing KW - gene panel KW - cardiogenetics KW - next generation sequencing Y1 - 2021 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-231164 ER - TY - THES A1 - Ziegler, Georg Christoph T1 - Die SLC2A3-Genduplikation als Kandidatengenvariante der Aufmerksamkeitsdefizit/-Hyperaktivitätsstörung - molekularbiologische und neurale Korrelate T1 - The SL2A3 duplication as candidate gene variant for attention-deficit/hyperactivity disorder - molecular biologic and neural correlates N2 - Diese Arbeit widmet sich der Untersuchung einer Kopienzahlvariante (CNV) im Erbgut, die zu einer genomischen Duplikation des SLC2A3-Gens führt. Die Auswirkungen der SLC2A3- Duplikation wurden im Zellkulturmodell und durch bildgebende Verfahren untersucht. Für die SLC2A3-Duplikation konnte eine populationsspezifische Assoziation mit ADHS gezeigt werden (Merker et al. 2017). SLC2A3 kodiert für den neuronalen Glukosetransporter GLUT3, der u.a. Prozesse der Neurotransmitterfreisetzung und Synaptogenese vermittelt und daher wichtig für die Hirnreifung ist. Mögliche Endpunkte für Endophänotypen, die auf einem alterierten Glukosemetabolismus basieren, sind dysfunktionale Hungerregulationsmechanismen ebenso wie eine veränderte neurale Reaktivität gegenüber emotionalen Stimuli und Belohnungsreizen. In zwei peripheren Zellmodellen konnte gezeigt werden, dass die SLC2A3-Duplikation Gen-Dosis-abhängig zu einer Steigerung der basalen SLC2A3-mRNA Expression führt. Ein Expressionsunterschied auf Proteinebene konnte jedoch nicht gefunden werden. Metabolischer Zellstress durch Aushungern der Zellkulturen und eine niedrige Glukosekonzentration im Zellkulturmedium führten zu einer signifikanten Erhöhung des schon unter basalen Bedingungen vorhandenen SLC2A3-Expressionsunterschiedes zwischen Duplikations- und Kontrollzelllinien. Dies deutet darauf hin, dass die SLC2A3-Duplikation bei verminderter zellulärer Energiezufuhr zu einer Überkompensation der Glukoseaufnahme führt. In einer fMRT-Untersuchung wurden erwachsene ADHS-Patienten mit SLC2A3- Duplikation mit ADHS-Patienten und gesunden Kontrollen mit jeweils 2 Genkopien hinsichtlich ereigniskorrelierter neuraler Aktivität als Antwort auf emotionale Stimuli und Essensreize verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass die SLC2A3-Duplikation zu einer veränderten Reaktivität gegenüber hochkalorischen Essensreizen führt, was sich in einem durch maschinelles Lernen identifizierten multivariaten neuralen Antwortmuster und einer relativen Unterschätzung des Kaloriengehaltes hochkalorischer Nahrung zeigt. Bei der univariaten Gesamthirn-Analyse der Bilddaten wurden keine signifikanten Gruppenunterschiede gefunden, was darauf hinweist, dass unter den gewählten Versuchsbedingungen keine fokal umschriebenen Gruppenunterschiede der Hirnaktivierung bestehen. Diese Arbeit zeigt, dass die SLC2A3-Duplikation zu einer Erhöhung der SLC2A3- Genexpression mit bisher unbekannten Auswirkungen auf nachgeschaltete Stoffwechselwege und zu einem komplex veränderten neuralen Antwortmuster führt, das durch einen linearen Zusammenhang nicht zu beschreiben ist. Weitere Untersuchungen auf Zellebene und eine Erweiterung der bildgebenden Verfahren könnten zu einer besseren Einordnung der SLC2A3- Duplikation bezüglich ihres Anteils an der endophänotypischen Varianz der ADHS führen. N2 - This thesis is dedicated to the investigation of a genomic copy number variant (CNV) which leads to a duplication of the SLC2A3 gene. The effects of the SLC2A3 duplication were examined in cell culture models and by imaging genetics. The SLC2A3 duplication is associated with ADHD on a population level (Merker et al. 2017). SLC2A3 encodes the neuronal glucose transporter GLUT3 which mediates processes of neurotransmitter release and synaptogenesis and therefore is crucial for brain development. Dysfunctional mechanisms of hunger regulation and an altered neural reactivity towards emotional and reward associated stimuli are possible endophenotypic end points based on an altered glucose metabolism. In two peripheral cell models the SLC2A3 duplication could be shown to lead to a significant increase in basal SLC2A3 mRNA expression levels. On protein level, however, the expression did not differ. Metabolic cell stress induced by cell starving and low glucose concentrations in cell culture media led to a significant increase of SLC2A3 expression differences between duplication and control cell lines. It was concluded that in states of decreased cellular energy supply the SLC2A3 duplication triggers an overcompensation of glucose uptake. Adult ADHD patients with SLC2A3 duplication were compared to ADHD patients and healthy controls each with 2 gene copies of SLC2A3 by means of fMRI regarding event related neural activity towards emotional stimuli and food cues. It could be shown, that the SLC2A3 duplication leads to an altered reactivity towards high caloric food cues which was indicated by a multivariate neural response pattern and relative underestimation of calories of high caloric food. The whole brain univariate standard analysis showed no significant group differences. Therefore, it was concluded that under the experimental conditions the SLC2A3 duplication does not induce alterations in focal brain activity. This work shows that the SLC2A3 duplication is associated with an increase in SLC2A3 gene expression with so far unknown consequences on downstream metabolic pathways. Furthermore the SLC2A3 duplication leads to a complex change in neural response that can not be described by a linear association. Further investigation on cellular level and extension of the imaging studies might elucidate the contribution of the SLC2A3 duplication to the endophenotypic variance in ADHD. KW - Aufmerksamkeitsdefizit-Syndrom KW - ADHS KW - Glucosestoffwechsel KW - Kopienzahlvariation KW - Duplikation KW - SLC2A3 KW - Kandidatengen KW - Duplikation KW - CNV Y1 - 2017 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-154185 ER - TY - THES A1 - Melber, Makito Bernhard T1 - Impulsivität und Antworthemmung bei adulter Aufmerksamkeitsdefizit- und Hyperaktivitätsstörung (ADHS) T1 - Impulsivity and response inhibition in adult attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) N2 - Ziel der vorliegenden, experimentellen Arbeit war die Untersuchung der Persönlichkeitseigenschaft der Impulsivität bei adulten Patienten mit ADHS und vergleichbaren Versuchspersonen. Da die Ätiopathogenese erhöhter Impulsivität bei Patienten mit ADHS bislang ungeklärt ist, eine Beeinflussung des dopaminergen Systems durch vorausgehende Studien allerdings nahe liegt, wurden die verwendeten Impulsivitätsmessungen zusätzlich bezüglich einer möglichen Beeinflussung durch den Val158Met-COMT-Polymorphismus analysiert. Die Untersuchung beinhaltet mit 71 adulten Patienten mit ADHS und 54 gesunden Kontrollpersonen, die nach Alter, Geschlecht, IQ, Kopfumfang und Händigkeit vergleichbar waren, eine der aktuell größten Stichproben adulter Patienten mit ADHS. Während einer Stoppsignal-Aufgabe zur Erfassung der Antworthemmungsfähigkeit als Korrelat der Impulsivität wurden die Verhaltensdaten der Stichproben sowie die hirnphysiologischen Veränderungen mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie aufgezeichnet und ausgewertet. Die erhobenen experimentellen Daten wurden anschließend mit selbstbewerteter Impulsivität des I7-Impulsivitätsfragebogens nach Eysenck verglichen und auf mögliche Zusammenhänge überprüft. Zudem wurden die beobachteten Ergebnisse der vorliegenden Arbeit auf einen möglichen Einfluss durch den Val158Met-COMT-Polymorphismus untersucht. Auf der Verhaltensebene zeigten Patienten mit ADHS im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen sowohl für die SSRZ als auch für die Go-RZ signifikant langsamere Reaktionszeiten. Im Vergleich der funktionellen Daten konnten für Patienten mit ADHS während der erfolgreichen Stopp-Trials signifikant bzw. tendenziell verminderte Aktivierungen im Bereich des IFC und DLPFC in beiden Hemisphären festgestellt werden. Die Untersuchung der selbstbewerteten Impulsivität anhand des I7-Fragebogens ergab ebenfalls einen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Stichproben. Bezüglich der Zusammenhänge zwischen den einzelnen Impulsivitätsmessungen konnten für Patienten mit ADHS signifikant bzw. tendenziell negative Zusammenhänge zwischen SSRZ und Oxygenierung im rechten IFC sowie zwischen SSRZ bzw. Go-RZ und I7-Impulsivitätswerten festgestellt werden. In der Untersuchung des Einflusses durch den Val158Met-COMT-Polymorphismus ergab sich ein sehr heterogenes Bild, in dem sich keine eindeutig systematischen Genotyp- oder Interaktionseffekte zeigten. Während die beobachteten Befunde auf Verhaltensebene auf eine generelle Verlangsamung adulter Patienten mit ADHS im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen hindeuten, könnte das verminderte Aktivierungsmuster im Bereich des IFC und DLPFC während der erfolgreichen Stopp-Trials bei Patienten mit ADHS möglicherweise das zugrundeliegende funktionelle Korrelat zu den beobachteten Reaktionsunterschieden zwischen den beiden Stichproben darstellen. Obwohl Patienten mit ADHS im Vergleich zu gesunden Kontrollen aufgrund ihrer erhöhten Impulsivität defizitär erscheinen, deuten die Befunde bezüglich des Zusammenhangs zwischen selbstbewerteter und experimentell erhobener Impulsivität innerhalb der Patientengruppe einen möglichen Vorteil erhöhter I7-Impulsivitätswerte für die Reaktionsfähigkeit in der Stoppsignal-Aufgabe an. Bezüglich der Beeinflussung der erhobenen Daten durch den Val158Met-COMT-Polymorphismus lassen sich anhand der Befunde dieser Arbeit keine klaren Schlussfolgerungen ziehen. N2 - The aim of this study was to investigate impulsivity in adult patients with Attention Deficit-/Hyperactivity Disorder (ADHD) and healthy controls, on the one hand self-rated impulsivity operationalized by the I7 questionnaire of Eysenck and on the other the executive function response inhibition as an objective correlate of impulsivity operationalized by a stop signal task. During the stop signal task the changes of oxygenated (O2Hb) and desoxygenated haemoglobin (HHb) in prefrontal cortical areas were recorded by functional near-infrared spectroscopy (fNIRS). Because the pathophysiology of ADHD seems to involve alterations in the dopaminergic neurotransmitter system, this study also investigated the possible influence of the catechol-O-methyltransferase (COMT) Val158Met polymorphism, which modulates the degradation of prefrontal dopamine. Compared to the healthy controls, patients with ADHD showed both SSRT as well as Go-RT significantly slower reaction times during the stop signal task and significantly higher values for impulsivity and empathy in the I7 questionnaire. They also showed significantly reduced increases in O2Hb in bilateral IFC for successful stop trials and a statistical trend for a reduced increase in bilateral DLPFC. For patients with ADHD the investigation of the relationship between behavioral data and self-rated impulsivity showed a significant negative association, concerning the relationship of behavioral data and functional brain data a significant negative association between SSRT and the right IFC. The investigation of the influence of the COMT Val158Met polymorphism showed no systematic genotype or interaction effects. KW - Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom KW - Kandidatengen KW - NIR-Spektroskopie KW - Präfrontaler Cortex KW - Impulsivität KW - Dopamin KW - Erwachsener KW - Inhibition KW - Polymo KW - ADHS KW - fNIRS KW - Antworthemmung KW - Stoppsignal KW - Val158Met-COMT-Polymorphismus KW - ADHD KW - fNIRS KW - response inhibition KW - stop signal KW - COMT Val 158Met Polymorphism Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-78862 ER - TY - THES A1 - Eckert, Lisa T1 - Familienbasierte Assoziationsstudie des Kandidatengens des synaptosomal-assoziierten Proteins SNAP-25 bei ADHS T1 - Family-based association study of the candidate gene of the synaptosomal-associated protein SNAP-25 in ADHD N2 - Eine wesentliche Rolle hinsichtlich der Pathophysiologie der ADHS scheint der komplexe Prozess der Signaltransduktion an der neuronalen Synapse innezuhaben. Dieser wird bewerkstelligt durch ein komplexes Zusammenspiel sogenannter SNARE-Proteine, unter anderem dem synaptosomal-assoziiertem Protein SNAP-25. Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist die Untersuchung potentiell-funktioneller Varianten des Kandidatengens SNAP-25 auf eine Assoziation mit der ADHS in einer deutschen Stichprobe. Bei den untersuchten Single-Nukleotid-Polymorphsimen handelt es sich dabei um SNP rs6077690 im Promotorbereich und SNP rs363006 in Intron 8 des Kandidatengens SNAP-25, deren Assoziation mit der ADHS in der Fachliteratur beschrieben ist. Desweiteren wurde ein bis lang nicht untersuchter SNP,rs6039769 in diese Studie miteinbezogen. N2 - This family based study was applied to detect preferential transmission of genetic variants of the candidate gene SNAP-25 in ADHD. As neurotransmission has been suggested to be a crucial factor in the pathophysiology of ADHD, genes encoding for synaptic proteins are supposed to be involved. One of the core proteins of this so called "SNARE-complex" is the synaptosomal-associated protein SNAP-25. According to meta-analyses it is one of the most validated candidate genes in ADHD. This study investigated the association of genetic variants of SNAP25, located in the putative promoter region SNP ( rs6077690 )of SNAP25 and a SNP ( rs363006 ) in intron 8, previously reported to be associated with ADHD. Furthermore another SNP( rs6039769 ), also located in the core promotor region, was checked for association with ADHD. KW - Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom KW - Kandidatengen KW - SNAP-25 KW - synaptosomal-assoziiertes Protein KW - Assoziationsstudie KW - family-based association study KW - candidate gene KW - synaptosomal-associated protein SNAP-25 KW - ADHD Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-75559 ER - TY - THES A1 - Huberth, Andreas T1 - MLC1/KIAA0027 als Kandidatengen für Periodische Katatonie - Eine Mutationsanalyse bei einer betroffenen Großfamilie T1 - MLC1/KIAA0027 - a candidate gene for periodic catatonia (A mutational analysis in a family with multiple affected members) N2 - Die Periodische Katatonie ist eine diagnostisch gut abgrenzbare Untergruppe der Schizophrenie mit besonders großer familiärer Belastung. Durch Kopplungsuntersuchungen konnte eine Kopplung der Erkrankung mit Chromosom 22q13 gezeigt werden. In der Zielregion befindet sich auch das MLC1-Gen (alternative Bezeichnungen WKL1 oder KIAA0027), für welches bereits eine Assoziation mit einer anderen erblichen Hirnerkrankung, der Megalenzephalen Leukoenzephalopathie mit subkortikalen Zysten (MLC), bekannt ist. Im Rahmen dieser Arbeit erfolgte nun eine Mutationsanalyse von MLC1 als Kandidatengen für die Periodische Katatonie am Material einer mehrfach betroffenen Großfamilie. Durch Verlängerung der bekannten partiellen cDNA-Sequenz von MLC1 mittels 5'-RACE ergab sich unter Annahme des von Nomura et al. (1994) beschriebenen offenen Leserasters ein 377 Aminosäuren großes Protein. Die Strukturanalyse des vorhergesagten MLC1-Proteins zeigt die größte Übereinstimmung für den humanen spannungsgesteuerten Kaliumkanal KCNA1. In der Vergangenheit konnte bereits bei anderen neurologischen Erkrankungen ein Zusammenhang mit veränderten Kaliumkanalproteinen nachgewiesen werden. In der bekannten genomischen DNA-Sequenz konnten 12 Exons annotiert werden. Bei der Sequenzierungsanalyse der codierenden Genabschnitte von MLC1 fand sich bei allen erkrankten Mitgliedern der untersuchten Multiplexfamilie ein heterozygoter Austausch von Cytosin zu Adenin an mRNA-Position 1121 (Gen-Bank Accession-Nummer AF319633). Diese Punktmutation führt zu einem Aminosäureaustausch von Leucin zu Methionin im MLC1-Protein. Bei einigen nicht erkrankten Familienmitgliedern ließ sich die veränderte DNA-Sequenz ebenfalls nachweisen, was jedoch durch eine unvollständige Krankheitspenetranz oder einen späteren Erkrankungszeitpunkt begründet sein könnte. In einem Kontrollkollektiv von 327 Probanden aus der Normalbevölkerung sowie bei je einem erkrankten Mitglied von drei anderen mehrfach von periodischer Katatonie betroffenen Familien konnte die Missense-Mutation nicht gefunden werden. In dieser Arbeit wurde die Assoziation einer sinnverändernden Mutation im MLC1-Gen mit dem Auftreten von periodischer Katatonie in einer mehrfach betroffenen Familie gezeigt. Die Aufklärung der Funktion von MLC1 verspricht somit wichtige Erkenntnisse zur Ätiopathogenese sowohl der Megalenzephalen Leukoenzephalopathie mit subkortikalen Zysten als auch der Periodischen Katatonie. N2 - Periodic catatonia is a well defined subgroup of schizophrenia with marked familial liability. In linkage studies it has been linked to chromosome 22q12. The target region includes the MLC1-gene (alternatively named WKL1 or KIAA0027) for which an association with another hereditary neurological disease, namely Megalencephalic Leukoencephalopathy with subcortical Cysts (MLC), is known. In the scope of this thesis a mutational analysis of MLC1 as a candidate gene for periodic catatonia was performed on the samples of a family with multiple affected members. By extension of the partial cDNA of MLC1 using 5´-RACE technique a protein consisting of 377 amino-acids could be deduced within the previously reported open reading frame. In a structure analysis of the MLC1-protein highest identity scores were obtained for the human voltage-gated potassium channel KCNA1. Previously several neurological diseases have been linked to alterated potassium channels. Twelve exons could be annotated in the known genomic DNA sequence. Consecutive sequencing analysis of the coding regions of MLC1 revealed a heterozygous exchange of cytosine for adenine in mRNA-position 1121 (GenBank accession-number AF319633) in all diseased members of the multiplex family under research. This point mutation effects a replacement of leucine by methionine in the MLC1-protein. Several non-diseased family members were also found to be carriers of the point mutation. This might be accounted for by incomplete penetrance or later manifestations of the disease. The missense mutation could neither be found in diseased members of three other families with multiple affected members nor in an unrelated control group of 327 individuals. Association of a missense mutation in the MLC1-gene and the occurrance of periodic catatonia in a multiply affected family could be demonstrated. Accordingly the elucidation of MLC1 function promises important insights into the etiopathogenesis of both megalencephalic leukoencephalopathy with subcortical cysts and periodic catatonia. KW - Genmutation KW - Punktmutation KW - Schizophrenie KW - MLC1 KW - Periodische Katatonie KW - Mutationsanalyse KW - Kandidatengen KW - schizophrenia KW - periodic catatonia KW - MLC1 KW - candidate gene Y1 - 2009 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-50903 ER - TY - THES A1 - Putz, Evelyn T1 - Haplotypenbasierte Assoziationsanalyse der COMT-Gen-Region bei schizophrenen Psychosen in einem polydiagnostischen Ansatz T1 - Haplotype based association analysis of the COMT locus further supports a complex genetic interaction with schizophrenic psychoses N2 - In den vergangenen Jahren wurde vermehrt das Gen, welches für Catechol-O-Methyltransferase codiert, als starker Kandidat für ein erhöhtes Schizophrenierisiko diskutiert. Grund dafür ist die zentrale Rolle der Catechol-O-Methyltransferase beim Katecholaminabbau im menschlichen präfrontalen Cortex. Aufgrund der zunehmend akzeptierten Tatsache, daß die singuläre Betrachtung einzelner Marker bei der komplexen genetischen Textur von Kandidatengenen nur wenig zur Erhellung komplexer Erkrankungen beizutragen vermag (Licinio, 2003), untersuchten wir neben dem Val108/158Met-Polymorphismus (rs4680) vier weitere, die COMT-Gen-Region umspannende SNPs (rs2097603, rs740603, rs4818, rs165599) an einer Stichprobe von 459 Schizophrenen und 150 Kontrollpersonen. Zwar ergab sich für den Marker rs740603 auf Intron 1 eine signifikante Allel- (p = 0.0060) und Genotypassoziation (p = 0.019), der funktionelle Val108/158Met-Polymorphismus (rs4680) zeigte aber keinen signifikanten Zusammenhang mit der Erkrankung. Zudem fand sich in unserer Haplotypanalyse keine Markerkombination, die in überdurchschnittlichem Zusammenhang mit schizophrenen Psychosen stand. Für die Untergruppe der zykloiden Psychosen ließ sich bei einem p-Wert von 0.031 eine 4-Marker-Kombination ermitteln, die die SNPs rs740603, rs4818, rs4680 und rs165599 einschliesst und die Region von Intron 1 bis 3´-UTR umspannt. Zusätzlich ergab sich in der Subgruppe der zykloiden Psychosen ein geschlechtsspezifischer Effekt im Sinne eines signifikanten 3-Marker-Haplotypen (rs4818-rs4680-rs165599) (p = .0044) in der Gruppe der Frauen (n = 27) mit rs165599 als stärkstem Einzelmarker. Aufgrund des komplexen genetischen Zusammenhangs zwischen den untersuchten Markern und der Erkrankung sollte auch in der zukünftigen Forschung eine differenzierte Betrachtung der verschiedenen schizophrenen Zustandsbilder angestrebt werden, wie dies die Klassifikation nach Leonhard ermöglicht. Neben gewebsspezifischen Transkriptionsfaktoren könnten auch epigenetische Faktoren, wie die Cytosinmethylierung von CpG-Stellen in promotorregulierenden Regionen, einen Erklärungsansatz für die Entstehung schizophrener Störungsbilder darstellen. N2 - Since several years, the gene encoding catechol-O-methyltransferase (COMT) at chromosome 22q11 is discussed as a strong candidate for schizophrenia susceptibility due to its key function in degredation of catecholamines in the prefrontal cortex, a critical region of the human brain, involved in cognitive control processes, monitoring of information in working memory and in active judgments on information (Petrides, 2005). To test the association of the COMT gene locus with schizophrenia, we analysed five SNPs (rs2097603, rs740603, rs4818, rs4680, rs165599) spanning from the P2 promotor region (MB-COMT) to the 3´-UTR in 459 index cases, which fulfilled diagnistic criteria of schizophrenia according to DSM IV as well as 150 blood donors as population controls. According to differentiated psychopathology (Leonhard, 1999) probands were categorized into cycloid psychosis, unsystematic schizophrenia and systematic schizophrenia prior to genotyping. In intron 1 the marker rs740603 showed significant allele (p = 0.0060) and genotype (p = 0.019) association, but the functional Val105/158Met variant (rs4680) failed significant association with disease. Considering COMT haplotypes none of the marker combinations showed evidence for an association with schizophrenia. In the subgroup of cycloid psychosis we found 4-locus marker combinations rs740603-rs4818-rs4680-rs165599 associated with disease at p-level 0.031, spanning a region from intron 1 to the 3´-UTR. In conclusion, the genetic interaction of COMT SNPs and haplotypes and schizophrenia susceptibility appears complex across different populations and psychopathological phenotypes. Particularly structures potentially involved in mRNA expression levels need further scrutiny. KW - Catecholmethyltransferase KW - Haplotyp KW - Gen KW - Kandidatengen KW - SNP KW - Assoziationsanalyse KW - Schizoaffektive Psychose KW - Leo KW - Chromosom 22q11 KW - Polymorphismus KW - haplotype KW - schizophrenia KW - gene KW - catechol-O-methyltransferase KW - cycloid psychosis KW - Leonhard classification Y1 - 2008 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-28691 ER -