TY - THES A1 - Maier, Jonathan T1 - Biotinylierung und Drug-Target-Untersuchungen von Dioncochinon B sowie Entwicklung einer Syntheseroute zu 7,8'-gekuppelten Naphthylisochinolin-Alkaloiden T1 - Biotinylation and Drug-Target Investigations of Dioncoquinone B and Development of a Synthetic Approach to 7,8'-coupled Naphthylisoquinoline Alkaloids N2 - In Deutschland starben im Jahr 2016 knapp 6 000 Menschen an den Folgen des Multiplen Myeloms. Die Zahl der Todesopfer dieser Krebsart ist in den letzten 16 Jahren um ca. 20% gestiegen. Da das Multiple Myelom mit einem Durchschnittsalter von 73 Jahren bei Erstdiagnose zu den Erkrankungen des höheren Lebensalters zählt, ist der Anstieg der Inzidenz und Todesfälle am ehesten auf eine höhere Lebenserwartung der Menschen durch umfassende medizinische Versorgung zurückzuführen. Auch die Behandlungsmöglichkeiten des Multiplen Myeloms wurden in den letzten zwei Jahrzehnten kontinuierlich verbessert und bieten in Form von medikamentösen Therapien für alle Erkrankten und Knochenmarktransplantationen speziell für Patienten unter 70 Jahren die Chance auf eine Verlängerung der beschwerdefreien Krankheitsphase. Nach wie vor verläuft das Multiple Myelom jedoch tödlich, sodass die Erforschung und Entwicklung neuer potenter Wirkstoffe zur Verbesserung der Prognose oder zur vollständigen Heilung essentiell ist. Ziel der vorliegenden Arbeit war daher die Biotinylierung von Dioncochinon B, einem natürlich vorkommenden Naphthochinon, erstmals isoliert aus Kallus-Kulturen von T. peltatum, das eine gute Aktivität (IC50 = 11 µM) gegen Zellen des Multiplen Myeloms aufweist. Der Affinitätsmarker Biotin sollte dabei über einen kurzen Linker an die 7- oder 8-Position des Naturstoffs angebracht werden. Nach der Etablierung einer geeigneten Syntheseroute sollten nanoLC-MS/MS-Analysen Aufschluss über mögliche Wirkstoff-Target-Interaktionen liefern. Des Weiteren wurde in dieser Arbeit die Synthese von 7,8'-gekuppelten Naphthylisochinolin-Alkaloiden im Allgemeinen und von Yaoundamin A und dessen M-Atropisomer im Speziellen untersucht. Die Naturstoffklasse der Naphthylisochinolin-Alkaloide ist neben ihrer strukturellen Vielfalt vor allem wegen ihrer Aktivitäten gegen eine Vielzahl an Erregern von Infektionskrankheiten, wie z. B. der Malaria, der Afrikanischen Schlafkrankheit oder der Leishmaniose interessant. Strukturell sind Naphthylisochinolin-Alkaloide unter anderem durch eine meist rotationsgehinderte Biaryl-Achse gekennzeichnet. Der synthetische Aufbau dieser Verbindungsachse zwischen Naphthalin- und Isochinolin-Baustein war in der Literatur bereits ausführlich behandelt worden. Da die Darstellung eines 7,8'-verknüpften Naphthyldihydroisochinolin-Alkaloids allerdings noch nie beschrieben worden war, war das Ziel dieser Arbeit die erste Totalsynthese eines Naturstoffs dieses Typs. N2 - In Germany, nearly 6 000 people died as a result of the disease multiple myeloma in 2016. During the past 16 years, the number of deaths of this type of cancer has risen by about 20%. Since multiple myeloma, with an average age of 73 years at first diagnosis, is one of the diseases of older age, the increase in incidence and mortality is most likely due to an enhanced life expectancy of the people through comprehensive medical care. Multiple myeloma treatment options have also been improved continuously over the past two decades and offer the chance for prolonging the symptom-free disease phase in the form of drug therapies for all patients and bone marrow transplants especially for patients under the age of 70 years. However, multiple myeloma continues to be deadly, so the research and development of new potent drugs is essential for the improvement of prognosis or complete recovery. The aim of this current work was the biotinylation of dioncoquinone B, a naturally occurring naphthoquinone, first isolated from callus cultures of T. peltatum, which exhibits a good activity against cells of multiple myeloma (IC50 = 11 µM). The affinity tag biotin was planned to be attached to the 7- or 8-position of the natural product using a short linker. Following the establishment of an appropriate synthetic route, subsequent nanoLC-MS/MS-analysis should yield possible drug-target interactions. Furthermore, the synthesis of 7,8'-coupled naphthylisoquinoline alkaloids in general and of yaoundamine A and its M-atropisomer in particular was investigated. Besides its structural variety this class of natural products of naphthylisoquinoline alkaloids is especially known for its activities against a broad range of pathogens of infectious diseases, like e.g. malaria, African sleeping sickness or leishmaniosis. Among others, naphthylisoquinoline alkaloids are structurally characterized by a biaryl axis, which is often rotationally hindered. In the literature the synthetic approach to this axis between the naphthalene-portion and the isoquinoline moiety has already been dealt with extensively. However, since the synthesis of a 7,8'-coupled naphthyldihydroisoquinoline alkaloid had never been described before, the defined goal of this work was the first total synthesis of a natural product of this type. KW - Naphthochinone KW - Naphthylisochinolin-Alkaloide KW - Dioncochinon B KW - Yaoundamin A KW - Multiples Myelom KW - Malaria KW - Biotinylierung KW - Dioncoquinone B KW - Yaoundamine A KW - Multiple Myeloma KW - Malaria KW - Biotinylation Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-187792 ER - TY - THES A1 - Schies, Christine Lisa T1 - Totalsynthese von Mbandakamin A und Weiteren Dimeren Naphthylisochinolin-Alkaloiden mit Antiplasmodialer Aktivität sowie HPLC-ECD-Analyse Inhärent Chiraler Metallocorrole T1 - Total Synthesis of Mbandakamin A and Related Naphthylisochinoline-Alkaloids with Antiplasmodial Activities and HPLC-ECD-Analysis of inherent Chiral Metallocorrdes N2 - Tropische Infektionskrankheiten sind noch immer die Haupttodesurache in vielen Ländern der Dritten Welt. Unter ihnen ist Malaria neben der Immunschwächekrankheit AIDS und Tuberkulose am weitesten verbreitet. Laut WHO erkrankten allein im Jahr 2016 rund 216 Millionen Menschen an Malaria und weltweit verstarben 445.000 Menschen an den Folgen dieser Infektion. Solange die Wirksamkeit des Impfstoffs RTS,S/AS01 gegen Malaria noch Schwachstellen aufweist und andere Impfstoff-Kanditaten sich noch in präklinischen Testphasen befinden, ist vor allem die Entwicklung neuer Wirkstoffe, auch im Hinblick auf die rasante Ausbreitung von Resistenzen gegen herkömmliche Medikamente, weiterhin eine dringende Aufgabe. Eine vielversprechende Wirkstoffklasse mit interessanten strukturellen Eigenschaften und einer ungewöhnlichen Biosynthese aus Acetat-Einheiten sind die Naphthylisochinolin-Alkaloide aus den beiden paläotropischen Pflanzenfamilien der Dioncophyllaceae und Ancistrocladaceae. Die Naphthylisochinolin-Alkaloide sind hervozuheben aufgrund ihrer exzellenten Aktivität gegen Plasmodium falciparum, den Erreger der Malaria tropica, sowie wegen ihrer Wirksamkeit gegen Erreger weiterer Krankheiten wie beispielsweise AIDS, Leishmaniose und Afrikanische Trypanosomiasis. Auch im Kampf gegen maligne Erkrankungen wie Leukämie und pankreatischen Krebs werden sie aufgrund ihrer cytotoxischen Eigenschaften als vielversprechende Leitstrukturen betrachtet. Die strukturell beeindruckendsten Naphthylisochinolin-Alkaloide sind die dimeren Mbandakamine, die von unserer Arbeitsgruppe vor einiger Zeit aus einer kongolesischen Ancistrocladus-Liane isoliert wurden. Sie besitzen sieben stereogene Elemente und sind die ersten natürlich vorkommenden Dimere mit einer höchst unsymmetrischen 6',1''-gekuppelten zentralen Biarylachse. Diese impliziert eine außergewöhnlich hohe sterische Hinderung an der zentralen Achse, wie sie noch in keinem anderen dimeren Naphthylisochinolin-Alkaloid gefunden wurde. Verbunden mit ihren bemerkenswerten und vielseitigen pharmakologischen Wirkeigenschaften sind sie ausgesprochen interessante Moleküle für eine synthetische Erschließung. Ziel dieser Arbeit war die erstmalige Totalsynthese von Mbandakamin A und B sowie die Synthese ihrer monomeren Hälften 5-epi-Korupensamin E und 8-O-Methylkorupensamin A. Zudem sollten weitere Naphthylisochinolin-Dimere, die bei der Synthese der Mbandakamine anfallen, isoliert und charakterisiert werden. Alle neuen mono- und dimeren Naphthylisochinoline sollten abschließend am Schweizerischen Tropen- und Public-Health-Institut auf ihre biologische Aktivität getestet werden. Zusätzlich gelang im Rahmen eines Kooperationsprojekts erstmals die stereochemische Charakterisierung des strukturell ganz neuartigen, inhärent chiralen Wolframbiscorrols durch online HPLC-ECD-Analyse in Kombination mit quantenchemischen Rechnungen. N2 - Tropical infectious diseases are still the leading cause of death in developing countries. Among them, malaria is the most widespread one, besides the immunodeficiency syndrome AIDS and tuberculosis. According to the WHO about 216 million people were diagnosed with malaria in 2016, and it was estimated that 445 000 deaths due to malaria occurred globally. As long as vaccinations still show weaknesses in their efficacy or are only in the pre-clinical phase, the development of new drugs is inevitable because of the rapid spread of drug resistance. A promising class of agents with interesting structural properties and an unusual biosynthesis are the naphthylisoquinoline alkaloids from the two palaeotropic plant families of Dioncophyllaceae and Ancistrocladaceae, because not only the naphthalene parts but also the isoquinoline moieties originate from acetate- units. The naphthylisoquinoline alkaloids have attracted attention due to their high activities against Plasmodium falciparum, the pathogen causing malaria tropica, and for their effectiveness against the pathogens of further tropical diseases such as AIDS, leishmaniasis, schistosomiasis and trypanasomiasis. In the fight against malignant diseases such as leukemia and pancreatic cancer, they are also considered as promising lead structures, because of their cytotoxic properties. Structurally most impressive naphthylisoquinoline alkaloids are the dimeric mbandakamines, recently isolated by our group from a Congolese Ancistrocladus liana. The mbandakamines possess seven stereogenic elements and are the first naturally occurring dimers with a highly unsymmetric 6',1''-coupled central biaryl axis. This implies an exceptionally high steric hindrance that has not been found in any other dimeric naphthylisoquinoline alkaloid so far. In combination with their remarkable pharmacological activities, they are extremely interesting synthetic goals. The aim of of the present work was the first synthesis of 5-epi-korupensamine E and 8-O- methylkorupensamine A, which are the two molecular halves of mbandakamines A and B, followed by their phenol-oxidative coupling to give rise to the mbandakamines. Additionally, further mono- and dimeric naphthylisoquinolines obtained en route to the mbandakamines were to be isolated and characterized. Moreover, all new mono- and dimeric naphthylisoquinolines were to be tested for their antiprotozoal activities at the Swiss Tropical and Public Health Institute. In addition,in a cooperation project the stereochemical characterization of an inherently chiral tungsten biscorrole by online-HPLC-ECD analysis in combination with quantum-chemical calculations was achieved for the very first time. KW - Naphthylisochinolin-Alkaloide KW - Corrole KW - Isolierung KW - Natural products KW - Naturstoffe KW - Strukturaufklärung KW - Totalsynthese KW - Malaria KW - isolation KW - structure elucidation KW - total synthesis KW - Naphthylisochinolin-Alkaloide KW - Corrole Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-185012 ER - TY - THES A1 - Dreyer, Michael T1 - Isolierung, Charakterisierung und stereochemische Analyse von Naphthylisochinolin-Alkaloiden und anderen Naturstoffen T1 - Isolation, characterization and stereochemical analysis of naphthylisoquinoline alkaloids and other natural products N2 - Naphthylisochinolin-Alkaloide stellen eine Klasse pharmakologisch, biogenetisch und chemotaxonomisch interessanter Sekundärmetabolite dar, die ausschließlich in den beiden tropischen Pflanzenfamilien Ancistrocladaceae und Dioncophyllaceae vorkommen. Diese Biarylnaturstoffe zeigen viel versprechende Wirksamkeiten gegen zahlreiche Pathogene und sind somit ein lohnendes Ziel zur Isolierung. In der vorliegenden Dissertation wurden zwei neue Ancistrocladus-Arten aus Ostafrika (A. tanzaniensis) und Malaysia (A. benomensis) sowie die bekannte indische Art Ancistrocladus heyneanus phytochemisch und chemotaxonomisch untersucht. Es wurden insgesamt zehn neue und fünf bekannte Naphthylisochinolin-Alkaloide isoliert, die einer breit angelegten biologischen Testung zugeführt wurden. Weitere Zielsetzungen bestanden in der stereochemischen Analyse von Naturstoffen unserer Kooperationspartner und in der methodischen Erweiterung der phytochemischen Analytik. N2 - Naphthylisoquinoline alkaloids represent a class of pharmacologically, biosynthetically, and chemotaxonomically exciting natural products, which occur in the two phylogenetically related plant families Ancistrocladaceae and Dioncophyllaceae. These exceptional biaryl products possess promising biological activities against different pathogens, which make them a worthwhile target for isolation. This thesis deals with the phytochemical and chemotaxonomical investigation of two new species of Ancistrocladus from East Africa and Malaysia. Furthermore, the leaves of the well- known liana A. heyneanus were analyzed for their alkaloid pattern for the first time. Thus, a total of ten new and five known naphthylisoquinoline alkaloids were isolated, structurally elucidated and tested for biological activity. Further aims were the stereochemical analysis of selected natural products for our cooperation partners and the development of methods for the phytochemical analysis established in our research group. KW - Ancistrocladaceae KW - Naphthylisochinolinalkaloide KW - Isolierung KW - Stereochemie KW - Ancistrocladus benomensis KW - Ancistrocladus tanzaniensis KW - LC-CD KW - Naphthylisochinolin-Alkaloide KW - Ancistrocladus benomensis KW - Ancistrocladus tanzaniensis KW - LC-CD KW - napthylisoquinoline alkaloids Y1 - 2004 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-11033 ER - TY - THES A1 - Wohlfarth, Michael T1 - Die Aufklärung der Biogenese strukturell ungewöhnlicher Alkaloide aus Triphyophyllum (Dioncophyllaceae) und Antidesma (Euphorbiaceae) und Entwicklung und Einsatz der "Triade" zur phytochemischen Online-Analytik: HPLC-MS/MS, HPLC-NMR und HPLC-CD T1 - The elucidation of the biogenesis of structurally unusual alkaloids from Triphyophyllum (Dioncophyllaceae) and Antidesma (Euphorbiaceae) and development and application of the "triade" for phytochemical analysis: HPLC-MS/MS, HPLC-NMR und HPLC-CD N2 - Tropische Pflanzen gelten als wertvolle Quellen biologisch aktiver Sekundärmetaboliten. Im Rahmen dieser Dissertation wurden mehrere tropische Arten unter verschiedenen naturstoffchemischen Gesichtspunkten bearbeitet. Einen Schwerpunkt bildeten die tropischen Lianenfamilien der Ancistrocladaceen und Dioncophyllaceen. Diese produzieren die Naphthylisochinolin-Alkaloide, Biarylnaturstoffe mit faszinierenden strukturellen und pharmakologischen Eigenschaften. In dieser Arbeit wurde die Biogenese der Naphthylisochinolinalkaloide am Beispiel von Dioncophyllin A aus Triphyophyllum peltatum mittels Verfütterung von [13C2]-Acetat untersucht. 13C-NMR-Experimente offenbarten einen Einbau von diskreten [13C2]-Einheiten im ganzen Kohlenstoffgerüst. Damit sind die Naphthylisochinolin-Alkaloide die ersten bekannten Tetrahydroisochinolin-Alkaloide mit einem polyketidischen Ursprung. Als weiteres Forschungsobjekt diente das strukturell und biogenetisch hochinteressante Pyridon-Alkaloid Antidesmon aus Antidesma membranaceum. Untersuchungen zur Biogenese führten zur Entdeckung eines neuen Biogeneseweges. Antidesmon wird ebenfalls aus einer Polyketid-Vorstufe gebildet. Überraschenderweise dient Glycin als Vorstufe für einen C2N-Baustein. Im analytischen Bereich standen der Einsatz und die methodische Verbesserung der online-"Triade" HPLC-MS/MS, HPLC-NMR und HPLC-CD im Vordergrund. Diese neuen Techniken dienten im Anschluß der phytochemischen Untersuchung verschiedener Pflanzenextrakte. Nach der erstmaligen online-Analyse von Ancistrocladus griffithii wurden drei neue Alkaloide, Ancistrogriffin A, B und C, detektiert und strukturell aufgeklärt. Weiterhin wurde das erste dimere Naphthylisochinolin-Alkaloid aus einer asiatischen Ancistrocladus-Spezies, Ancistrogriffithin A, detektiert und vor seiner Isolierung strukturell mit online-Methoden aufgeklärt. N2 - Tropical plants are generally considered as valuable sources of biologically active secondary metabolites. Within this thesis, several tropical species were investigated from various phytochemical points of view. An emphasis was put on the tropical liana families of Ancistrocladaceae and Dioncophyllaceae. These produce naphthylisoquinoline alkaloids, biaryl natural products with fascinating structural and pharmacological features. In this work the biogenesis of the naphthylisoquinoline alkaloids, exemplified by dioncophylline A from Triphyophyllum peltatum, was investigated by feeding [13C2]-acetate. 13C NMR experiments revealed the incorporation of discrete [13C2]-units within the whole carbon skeleton. Therefore, the naphthylisoquinoline alkaloids are the first known tetrahydroisoquinoline alkaloids with a polyketidic origin. The structurally and biogenetically highly interesting pyridone alkaloid antidesmone from Antidesma membranaceum served as another research target. Investigations regarding the biogenesis of antidesmone led to the discovery of a new biogenetical pathway. Antidesmone is built up from a polyketide. Suprisingly, glycine serves as a precursor for a C2N building block. Regarding the analytical field, the main focus was put on the usage and methodical improvement of the "online-triad" HPLC-MS/MS, HPLC-NMR, and HPLC-CD. Subsequently, these novel techniques were used for the phytochemical investigation of different plant extracts. After the first online-analysis of Ancistrocladus griffithii, three new alkaloids, namely ancistrogriffine A, B, and C, were detected and structurally elucidated. Furthermore, the first dimeric naphthylisoquinoline from an Asian Ancistrocladus species, Ancistrogriffithine A, was detected and structurally elucidated by online-methods before its isolation. KW - Triphyophyllum peltatum KW - Antidesma membranaceum KW - Naphthylisochinolin alkaloide KW - Pyridonderivate KW - Naphthylisochinolin-Alkaloide KW - Polyketide KW - Biogenese KW - Ancistrocladus griffithii KW - Ancistrogriffin KW - Ancistrogriffithin A KW - Antidesma membranaceum KW - Naphthylisoquinoline alkaloids KW - Polyketides KW - Biogenesis Ancistrocladus griffithii KW - Ancistrogriffine KW - Ancistrogriffithine A Y1 - 2002 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-298 ER -