TY - THES A1 - Bartke, Lena T1 - Assoziationsstudien zur Untersuchung der Bedeutung verschiedener Polymorphismen der serotonergen Gene FEV und TPH2 für affektive Störungen und adultes ADHS T1 - Association studies on the relevance of diverse polymorphisms of the serotonergic genes FEV and TPH2 for affective disorders and adult ADHD N2 - Das serotonerge System bildet schon seit Jahrzehnten einen Schwerpunkt in der psychiatrischen Grundlagenforschung. Seinen weit verzweigten Leitungsbahnen wird eine global-modulatorische Eigenschaft für die Aufrechterhaltung des Gleichgewichts zwischen unterschiedlichen Hirnregionen und unterschiedlichen Neurotransmitter-systemen zugeschrieben (Hüther und Rüther, 2000). Darüber hinaus ist die serotonerge Neurotransmission ein Hauptmodulator emotionalen Verhaltens, das Angst und Ängstlichkeit ebenso umfasst wie Aggression und Impulsivität (Lesch et al., 2003). In der vorliegenden Arbeit wurden im Sinne eines Kandidatengenansatzes zwei Assoziationsstudien durchgeführt. Im ersten Teil wurde versucht, eine mögliche Assoziation zwischen der Erkrankung an affektiven Störungen und drei vorbeschriebenen SNPs des FEV-Gens aufzudecken. FEV ist das humane Homolog des in mehreren Tierversuchen untersuchten Pet-1-Gens, dem vor allem eine zentrale Bedeutung in der embryonalen Entwicklung des serotonergen Systems zugeschrieben wird. Zusätzlich wurde ein 286 bp langer Abschnitt des Exon 3 sequenziert, um die Häufigkeit der sieben in diesem Abschnitt beschriebenen SNPs bei unipolar depressiven Patienten abzuschätzen und ggf. neue Varianten zu detektieren. Der zweite Teil untersuchte das Auftreten zweier bereits von anderen Autoren beschriebener SNPs des TPH2-Gen bei an der adulten Form des ADHS leidenden Patienten im Vergleich zu einer Kontrollgruppe. Die im zentralen serotonergen System dominierende Tryptophanhydroxylase 2 (TPH2) ist das erste, geschwindigkeitsbegrenzende Enzym der Serotonin-Biosynthese. Die Genotypisierung der einzelnen SNPs erfolgte mit unterschiedlichen Methoden. So kam sowohl die PCR, der Restriktionsenzymverdau, die Minisequenzierung (SNaPshot®) als auch die MALDI-ToF Massenspektrometrie und die Sequenzierung zum Einsatz, die Auftrennung einzelner Schnittprodukte erfolgte durch die Gelelektrophorese. Die erste Stichprobe umfasste 270 Patienten (davon 179 weiblich) mittleren Alters mit einer Diagnose aus dem affektiven Formenkreis (180 mit bipolar-affektiver Störung gemäß den DSM-IV Kriterien, weitere 90 Patienten mit einer rezidivierenden unipolaren depressiven Störung) sowie 362 (davon 174 weibliche) Kontrollpersonen. Die Stichproben der zweiten Studie umfassten 284 am adulten ADHS (Diagnose nach DSM IV) leidende Patienten (140 davon weiblich) und 120 Kontrollpersonen (61 davon weiblich). Statistisch wurden die Daten sowohl auf Einzelmarker- als auch auf Haplotypniveau ausgewertet. In beiden Studien konnte keine Assoziation der untersuchten Polymorphismen des FEV- bzw. TPH2-Gens mit der jeweiligen Erkrankung (affektive Störung / adultes ADHS), weder auf Einzelmarker- noch auf Haplotypniveau, nachgewiesen werden. Die Sequenzierung des 286 bp langen Abschnitts von Exon 3 des FEV-Gens zeigt eine ausgeprägte Konservierung der Sequenz dieses Gens, wie sie auch von anderen Autoren beschrieben wurde. Die hier untersuchten Kandidatengene FEV und TPH2 sind auch weiterhin interessante Ansatzpunkte für die psychiatrische Grundlagenforschung. Die Aufklärung der genauen Wirkungsweise von FEV und seine Rolle in der Entwicklung des menschlichen serotonergen Systems erscheint jedoch vordergründig, um zunächst Funktion, Interaktionen und mögliche pathogenetische Mechanismen aufzudecken und dann gezielter die Einflüsse bestimmter Polymorphismen zu untersuchen. N2 - Since decades, the serotonergic system is one major focus of basic research in psychiatry. The widely branched serotonergic network is thought to have global-modulatory impact on diverse brain regions and transmitter systems (Hüther & Rüther, 2000). Moreover, serotonergic neurotransmission plays a key modulatory role in emotional behavior, including for example fear, anxiety, aggression and impulsivity (Lesch et al., 2003). Within the present manuscript, two association studies focussing on two candidate genes of the serotonergic system are presented. The first study aimed at investigating the association between affective disorders and three previously described SNPs of the FEV gene. FEV is considered the human homolog of the murine Pet-1-gene and has been suggested to be of key importance for the embryonic development of the serotonergic system. In addition, the study aimed at detecting new variants, and therefore assessed the frequency of seven new SNPs located on a 286 bp long part of the Exon 3, and tested for their association with unipolar depressive disorder. The second study aimed to compare the frequency of two previously described SNPs of the TPH2- gene between a sample of adult ADHD patients and a sample of healthy controls. TPH2 is thought to be the dominating speed reducing enzyme to central serotonergic biosynthesis. While genotyping of the respective SNPs was done using different methods, i.e. PCR, restriction enzyme digest, SNaPshot®, MALDI-ToF mass spectrometry as well as sequencing, all cleavage products were separated using gel-electrophoresis. The first studies‘ sample consisted of N=270 middle-aged patients (179 female) diagnosed for affective disorders according to DSM-IV criteria (i.e. n=180 bipolar disorder, n=90 unipolar depression), and N=362 (174 female) healthy controls. Within the second study, N=284 patients suffering from adult ADHD (140 female) and 120 healthy controls (61 female) were investigated. Data within both studies have been analyzed for single-marker as well as for haplotype associations. In both studies, no associations between the polymorphisms under investigation and the respective disorders were found (neither on the single-marker nor on the haplotype level). In accordance with previous reports, a marked conservation of a section of the Exon 3 sequence (286 bp) of the FEV gene was found. Although both candidate genes (FEV, TPH2) are of further interest for basic research into Psychiatry, unraveling the role of FEV in the development of the human serotonergic system seems to be of primary importance. Once the functional associations, interactions and pathogenic mechanisms have been discovered, future research might be able to more specifically target the role of single polymorphisms within the serotonergic network. KW - Serotonin KW - ADHD KW - affective disorders KW - gene KW - Serotonerges System KW - Gen Polymorphismen KW - affektive Störungen KW - adultes ADHS KW - Assoziationsstudie KW - association study KW - gene polmorphism KW - TPH2 gene KW - FEV gene KW - adult ADHD Y1 - 2018 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-166952 ER - TY - THES A1 - Kramer, Alexandra T1 - NOS1AP als Kandidatengen für endogene Psychosen T1 - Association analysis of NOS1AP as a candidate gene for schizophrenia and bipolar affective disorder N2 - Schizophrenie und die bipolar-affektive Erkrankung sind mit einer Lebenszeitprävalenz von ca. 1% häufige psychiatrische Krankheitsbilder. Die genaue Ätiologie beider Krankheiten ist bisher noch nicht eindeutig geklärt, allerdings nimmt man jeweils eine multifaktorielle Genese an, bei der eine genetische Anfälligkeit im Zusammenspiel mit Umweltfaktoren zur Krankheitsentstehung führt. Es bestehen für beide Krankheiten diverse pathophysiologische Modelle, besonders interessant ist dabei eine Dysregulation der Neurotransmitter. Neben Dopamin und GABA steht auch Glutamat, ein häufiger exzitatorischer Neurotransmitter im ZNS, im Verdacht, eine entscheidende Rolle bei der Entstehung der Schizophrenie zu spielen. Bei der bipolar-affektiven Erkrankung stehen besonders Veränderungen der monoaminergen Neurotransmission im Vordergrund. Eine Beteiligung des Glutamatsystems wird ebenfalls diskutiert. NOS1AP liegt auf Chromosom 1q22, einem aus Kopplungsstudien bekannten Suszeptibilitätslokus für Schizophrenie. Bereits in diversen anderen Studien wurde Assoziation auf Einzelmarker- und Haplotypebene festgestellt. NOS1AP interagiert mit der NOS-I und führt zu einer Translokation dieses Enzyms ins Zytosol, wodurch es dem Calciumeinstrom durch den glutamatergen NMDA-Rezeptor entzogen wird. Auf diese Weise ist es zu einem geringeren Grad aktiv und produziert weniger NO. Aufgrund der funktionellen Verbindung mit dem NMDA-Rezeptor und der NOS-I, die beide im Verdacht stehen, an der Pathogenese der Schizophrenie beteiligt zu sein, ist NOS1AP ein interessantes Kandidatengen. 14 SNPs im Bereich des NOS1AP-Gens und daraus resultierende Haplotypen wurden mittels Primerextension und MALDI-ToF Massenspektrometrie bei 245 Patienten mit Schizophrenie, 90 Patienten mit bipolar-affektiver Erkrankung und 360 Kontrollpersonen analysiert. Dabei konnte für drei SNPs (rs1538018, rs945713 und rs4306106) jeweils eine nominelle Assoziation mit Schizophrenie festgestellt werden. Auch nach Durchführung eines Permutationstests blieb für rs1538018 und rs945713 ein statistischer Trend bestehen. Bei Betrachtung der Haplotypen ließ sich lediglich nominelle Assoziation eines Haplotyps mit Schizophrenie nachweisen. Die geschlechtsspezifische Analyse ergab für die männlichen Patienten im Permutationstest eine grenzwertig signifikante Assoziation von rs1538018 und rs945713, während zwei Haplotypen nur eine nominelle Assoziation zeigten. Bei den weiblichen Patienten ließ sich weder eine allelische noch eine haplotypische Assoziation nachweisen. Für die bipolar-affektive Erkrankung wurden keine Assoziationen, weder auf Einzelmarker- noch auf Haplotyp-Ebene festgestellt. Die grenzwertige Assoziation der SNPs mit Schizophrenie macht eine pathogenetische Beteiligung von NOS1AP an Schizophrenie denkbar. Es sind jedoch noch weitere Replikationsstudien, auch in anderen Kollektiven, notwendig, um besser einschätzen zu können, welchen Einfluss NOS1AP tatsächlich für die Krankheitsentstehung hat. N2 - With a lifetime prevalence of 1%, schizophrenia and bipolar affective disorder are common psychiatric diseases. The etiology of both disorders is still not completely understood, but a multifactorial genesis where genetic susceptibility and environmental factors interact and lead to the development of the disease is assumed. For both disorders there exist diverse pathophysiological models, of which a dysregulation of neurotransmission is especially interesting. Glutamate, a common excitatory neurotransmitter in CNS, is supposed to play an important role in the formation of schizophrenia and bipolar disorder. NOS1AP is located on chromosome 1q22, a susceptibility locus for schizophrenia. Several studies have already shown association of SNPs and haplotypes with schizophrenia. NOS1AP interacts with NOS-I and leads to a dislocation of this enzyme into the cytosol, where it is activated to a lesser degree by calcium influx through the glutamatergic NMDA receptor and consequently produces less NO. Because of this interaction with NOS-I and the NMDA receptor which have been shown to be involved in schizophrenia, NOS1AP is an interesting functional candidate gene. In this thesis 14 SNPs within the genomic extent of NOS1AP and resulting haplotypes were genotyped by primer extension and MALDI-ToF analysis in 245 patients suffering from schizophrenia, 90 patients with bipolar disorder and 360 controls. Three SNPs (rs1538018, rs945713 and rs4306106) showed nominal association with schizophrenia. After a permutation test rs1538018 and rs945713 still showed a statistical trend. Only one haplotype was found to be nominally associated with schizophrenia. When including only the male patients rs1538018 and rs945713 showed an association of borderline significance and two haplotypes were nominally associated. Among the female patients there were neither allelic nor haplotypic associations. NOS1AP showed no association with bipolar affective disorder in this study. The borderline association of two SNPs with schizophrenia suggests a possible role of NOS1AP in the pathogenesis of schizophrenia. However, further studies are necessary to clarify the influence of NOS1AP on the development of schizophrenia. KW - Schizophrenie KW - SNP KW - bipolar-affektive Erkrankung KW - Assoziationsstudie KW - NOS1AP KW - schizophrenia KW - bipolar affective disorder KW - association study KW - SNP KW - NOS1AP Y1 - 2010 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-66142 ER - TY - THES A1 - Gößler, Michael T1 - Molekulargenetische Untersuchungen serotonerger Kandidatengene bei Zwangsstörungen im Kindes- und Jugendalter T1 - Genetic studies of serotonin system candidate genes in early-onset obsessive-compulsive disorder N2 - Zwangsstörungen, im englischen als Obsessive Compulsive Disorder (OCD) bezeichnet, sind sowohl in der Erwachsenen- als auch in der Kinder- und Jugendpsychiatrie bekannte Krankheitsbilder, die mit einer Lebenszeitprävalenz von 2,5 – 3% zu den häufigsten psychiatrischen Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter gehören. Sie stellen in der Regel eine erhebliche Belastung sowohl für die betroffenen Kinder als auch für deren Familie dar und schränken den alltäglichen Lebensablauf je nach Ausprägung erheblich ein. Familien- und Zwillingsuntersuchungen zeigen, dass bei Zwangsstörungen eine deutliche familiäre Belastung vorliegt. Gerade bei einer frühen Manifestation im Kindesalter (auf englisch als early onset bezeichnet) konnten Familienstudien zeigen, dass genetische Faktoren eine besonders ausgeprägte Rolle spielen. Diese formalgenetischen Studien legen weitere Untersuchungen auf molekulargenetischer Ebene für Zwangsstörungen im Kindes- und Jugendalter nahe. Pharmakologische Studien und erste molekulargenetische Studien verweisen zudem auf einen Zusammenhang zwischen Zwangs- und Angstsymptomen und dem Serotoninstoffwechsel. Selektive Serotonin Wiederaufnahme-Hemmer (Selective Serotonine Reuptake Inhibitors, SSRI) und tricyclische Antidepressiva sind bei der Behandlung von Zwangsstörungen besonders wirksam. Auch im Kindes- und Jugendalter sind diese Medikamente aufgrund ihrer positiven Wirkung bei Zwangsstörungen Mittel der ersten Wahl. Insgesamt wird die Pathogenese der Zwangsstörungen nach aktuellem Forschungsstand als multifaktoriell angenommen. Dabei bezieht sich bisher die überwiegende Zahl der Untersuchungen auf Zwangsstörungen erwachsener Patienten. Nach aktuellem Kenntnisstand handelt es sich bei der vorliegenden Arbeit um die ersten familienbasierten Assoziationsstudien bei Kindern und Jugendlichen mit Zwangsstörungen. Zielsetzung dieser Arbeit war die Untersuchung einer Assoziation von Varianten in ausgewählten Genen des serotonergen Systems und juvenilen Zwangsstörungen. Die Auswahl der Kandidatengene für Zwangsstörungen erfolgte auf patho-physiologischen Überlegungen: Die Tryptophanhydroxylase als geschwindigkeits-bestimmendes Enzym in der Synthese von Serotonin, der Serotonin-1B-Rezeptor als Zielorgan mit autoregulierender Funktion auf das serotonerge System, sowie der Serotonintransporter, der, therapeutisch genutzt, von SSRIs blockiert wird. Untersuchungen zu den genannten Kandidatengenen liegen bei erwachsenen Patienten mit Zwangsstörungen vor, die Ergebnisse sollten in unserer Studie repliziert werden. 64 Kinder und Jugendliche, sowie deren leibliche Eltern wurden in die Untersuchung eingeschlossen. In den vorliegenden molekulargenetischen Untersuchungen konnten für Varianten im Tryptophanhydroxylase-1-Gen und dem Serotonin-1B-Rezeptor-Gen kein Zusammenhang mit Zwangsstörungen bei Kindern und Jugendlichen gesehen werden. Die funktionelle Variante des Serotonintransporter-Gens, die zu einer höheren Aktivität des Transporters führt, wurde tendenziell häufiger bei den Patienten mit Zwangsstörungen beobachtet. Der Befund entspricht damit in der Richtung den früheren Befunden von erwachsenen Patienten. N2 - Obsessive Compulsive Disorder (OCD)is a common psychiatric disorder in adults, but also in children and adolescents. A strong genetic impact has been shown particulary in early-onset ocd. In this investigation variants of three serotonin system candidate genes (tryptophan hydroxylase 1, serotonin transporter, serotonin autoregulation-receptor 1B) were studied for an association with early-onset ocd in 64 triads. KW - Zwangsstörungen KW - Serotonin KW - Assoziationsstudie KW - Kinder und Jugendliche KW - Trios KW - ocd KW - serotonin KW - early-onset KW - association study KW - triads Y1 - 2007 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-23773 ER -