TY  - THES
A1  - Roth, Cosima
T1  - Modifikation eines minimal-invasiven, metabolischen Tests – mittels Einsatz standardisierter Mikrodialysesonden mit integriertem Zuspritzkatheter - zur Diagnostik einer Malignen Hyperthermie-Disposition
T1  - Modification of a minimally invasive, metabolic test - using standardised microdialyse probes including an attached microtubing - for the diagnosis of malignant hyperthermia
N2  - Die Maligne Hyperthermie ist eine latente metabolische Myopathie, die durch Exposition mit volatilen Anästhetika oder depolarisierenden Muskelrelaxantien in disponierten Individuen zu einem potentiell lebensbedrohlichen hypermetabolen Syndrom der Skelettmuskulatur führen kann. Dieser Zustand basiert auf einer unkontrollierten sarkoplasmatischen Kalziumfreisetzung über funktionell veränderte Ryanodinrezeptoren. Die klinische Symptomatik umfasst einen Anstieg des Kohlendioxidpartialdrucks und der Körperkerntemperatur sowie eine Tachykardie, Laktatazidose und Muskelspasmen. Zur Diagnostik einer MH-Veranlagung stellt der In-Vitro-Kontrakturtest bis heute das einzige verlässliche diagnostische Verfahren dar. Der in dieser Studie untersuchte metabolische Test bietet aufgrund seiner minimalen Invasivität und seinem geringeren zeitlichen bzw. kostenintensiven Aufwand relevante Vorteile gegenüber dem In-Vitro-Kontrakturtest. In dieser Studie wurde untersucht, ob unter Einsatz der MAB 7 Mikrodialysesonden mit integriertem Zuspritzkatheter der intramuskuläre Laktatspiegel durch lokale Applikation von Halothan 4 Vol% und Koffein 80 mM gesteigert werden kann und somit eine Differenzierung zwischen MHS- und MHN-Individuen möglich ist. Mit Genehmigung der örtlichen Ethikkommission wurden bei 7 MHS-, 9 MHN-, 7 MHN-Neuro- und 7 Kontrollprobanden je vier Mikrodialysesonden im Musculus vastus lateralis platziert. Nach 20-minütiger Äquilibrierungszeit wurden über je 2 Sonden 200 µl Koffein 80 mM bzw. 200 µl Halothan gelöst in Sojabohnenöl mit einer Flussgeschwindigkeit von 70 µl/min injiziert und die Laktatkonzentration im Dialysat spektrophotometrisch gemessen. Sowohl nach Stimulation mit Halothan 4 Vol% als auch Koffein 80 mM kam es in der MHS-Gruppe zu einem signifikanten Anstieg der Laktatkonzentrationen im Vergleich zu allen drei anderen Probandengruppen. Ebenso waren die erreichten Maximalwerte der MHS-Probanden signifikant höher verglichen mit denen der MHN-, MHN-Neuro- und Kontrollgruppen. Als Zeichen der stärker abgelaufenen Stoffwechselreaktion waren die Kreatinkinase und die VAS-Werte nach Triggerapplikation in der MHS-Gruppe signifikant erhöht. Systemische hämodynamische und metabolische Parameter blieben bei allen vier Probandengruppen im Normbereich. Wie schon in vorangegangenen Untersuchungen gezeigt, belegt diese Studie, dass die intramuskuläre Stimulation mit MH-Triggersubstanzen zu einer Aktivierung der lokalen Stoffwechselvorgänge führt mit einem signifikanten Laktatanstieg in MH-disponierten Individuen. Die gewählten Triggerkonzentrationen von Halothan 4 Vol% und Koffein 80 mM ermöglichten eine Unterscheidung zwischen MHS- und MHN-Probanden. Es kam jedoch bei drei nicht MH-veranlagten Probanden zu einem falsch-positiven Ergebnis. Die erstmalig eingesetzten MAB 7 Mikrodialysesonden mit integriertem Zuspritzkatheter zeigten konstante relative Recovery-Werte unter den jeweiligen Flussgeschwindigkeiten. Die Einführung dieser Sonden stellt einen weiteren Schritt zur Vereinfachung und Standardisierung des Verfahrens dar. Durch weitere methodische Untersuchungen mit variierenden Parametern wie Trigger-konzentration, Menge und Applikationsintervall scheint es möglich, noch eindeutigere Grenzen zur sicheren Unterscheidung zwischen MHS und MHN ziehen zu können. In dieser Studie konnte gezeigt werden, dass die Entwicklung des minimal-invasiven Testverfahrens eine für die Zukunft vielversprechende klinische Grundlage zur Diagnostik einer MH-Veranlagung darstellt.
N2  - Malignant hyperthermia (MH) is a potentially lethal hypermetabolic syndrome which develops in predisposed individuals after exposure to trigger substances: depolarizing neuromuscular blocking agents and volatile anesthetics. In skeletal muscles of MH susceptible (MHS) individuals, a mutated ryanodine receptor leads to an intracellular Ca2+ release. This alters mitochondrial energy turnover resulting in a significant increase in oxygen consumption and an overwhelming production of carbon dioxide and heat. The breakdown of the cellular homeostasis leads to lactic acidosis and rhabdomyolyis. At the moment, the standard testing to diagnose a MH susceptibility is the in-vitro contracture test (IVCT), which requires an invasive open muscle biopsy. We hypothesized that intramuscular injection of halothane 4 vol% and caffeine 80 mM using standardised microdialyse probes MAB 7 would increase local lactate concentrations in individuals susceptible to MH (MHS) but not in those who are not susceptible (MHN) or healthy control individuals. Furthermore we examined how MHN individuals (MHN-Neuro) with elevated creatine kinase (CK) levels behave in the minimally invasive, metabolic test. Custom made microdialysis probes (MAB7, Microbiotec, Stockholm, Sweden) including an attached microtubing that ended in the middle of the microdialysis membrane were inserted in the lateral vastus muscle in 7 MHS, 9MHN, 7MHN-Neuro and 7 control individuals. After equilibration, 200 µl halothane 4 vol% and 200 µl caffeine 80 mM were injected to the tip of each probe with an injection rate of 70µl/min and the lactate concentrations of the dialysate samples were measured spectrophotometrically. Moreover microdialysis was performed to verify the relative recovery of the MAB 7 microdialysis probes. Lactate and CK increased significantly in MHS probands compared to MHN, MHN-Neuro and control individuals after injection of caffeine 80mM and halothane 4 vol%. 3 MHN-Neuro probands showed a relevant increase of lactate after injection of halothane 4 vol% comparable to the reaction of MHS patients. Stable relative recovery was observed. The results demonstrate that a differentiation between MHS and MHN individuals using the standardised microdialyse probe MAB 7 is possible. It is a further step to standardisation and simplification of the metabolic test. Concerning the MHN-Neuro probands, the muscle metabolism is more sensitive compared to MHN individuals without elevated CK levels. It supports various guidelines to abstain from classic MH trigger substances succinylcholin and volatile anesthetics in patients with known or suspected myopathies.
KW  - Maligne Hyperthermie
KW  - minimal-invasiv
KW  - metabolischer Test
KW  - Mikrodialyse
KW  - Koffein
KW  - Halothan
KW  - Laktat
KW  - malignant hyperthermia
KW  - minimal-invasive
KW  - metabolic test
KW  - lactate
KW  - mikrodialysis
KW  - caffeine
KW  - halothane
Y1  - 2012
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73857
ER  - 
TY  - THES
A1  - Gardill, Annegret
T1  - Intramuskuläre Messung des Kohlendioxidpartialdruckes zur Diagnose einer Disposition zur Malignen Hyperthermie
T1  - Intramuscular measurement of PCO2 to diagnose susceptibility to malignant hyperthermia
N2  - Die Maligne Hyperthermie ist eine latente Myopathie, deren Anlageträger im täglichen Leben nicht ohne weiteres zu identifizieren sind. Gerät eine zur MH-veranlagte Person jedoch in Kontakt mit einer der Triggersubstanzen (volatile Inhalationsanästhetika und depolarisierende Muskelrelaxantien), so kommt es durch den vererbten Defekt im Ryanodin-Rezeptor zu einem Hypermetabolismus der Skelettmuskulatur, verbunden mit Laktatazidose, Kohlendioxidanstieg und Temperaturerhöhung. Der derzeitige Goldstandard der MH-Diagnostik, der In-vitro Kontrakturtest, erfordert eine invasive Muskelbiopsie vom Patienten sowie zeit- und kostenintensive Laboruntersuchungen. Die nicht-invasive molekulargenetische Diagnostik führt nur bei einem Teil der Patienten zur endgültigen Diagnose, da nur bei ungefähr 40 % aller MH-Familien eine der untersuchten Mutationen gefunden wird. Um ein minimal-invasives Testverfahren zu entwickeln, das auf alle Patienten anwendbar ist, wurde in dieser Arbeit untersucht, ob die intramuskuläre Bestimmung der CO2-Partialdruckänderung nach lokaler Applikation der Triggersubstanz Halothan zu einem Unterschied zwischen MH-Veranlagten und nicht MH-Veranlagten führt. Des Weiteren sollte überprüft werden, ob die intramuskuläre Injektion der Triggersubstanz Sevofluran ebenfalls eine messbare Stoffwechselveränderung hervorruft, die zu einer Unterscheidung zwischen den Gruppen führt. Zur Untersuchung der Reaktion auf Halothan wurden bei 16 freiwilligen Probanden (8 MHS, 8 MHN) je zwei Messeinrichtungen, bestehend aus einem Zuspritzkatheter und einer CO2-Messsonde, im M. vastus lateralis platziert. Nach Applikation von 200 microl Halothan 5 Vol% bzw. 6 Vol% wurden die CO2-Veränderungen für 30 Minuten aufgezeichnet. Zur Detektion etwaiger lokaler oder systemischer Nebenwirkungen erfolgte die Registrierung der Vitalfunktionen sowie bestimmter metabolischer Parameter. Die Untersuchung der Reaktion auf Sevofluran erfolgte an 16 Pietrain-Schweinen (8 MHS, 6 MHN) nach gleicher Methode. Appliziert wurden je 100 microl Sevofluran 2,5 Vol%, 5 Vol%, 7,5 Vol% und 15 Vol% sowie ein Sevofluran-Dantrolen Gemisch. Auch hier wurden systemische und metabolische Parameter bestimmt. Sowohl Halothan als auch Sevofluran führten zu einer lokal gesteigerten messbaren CO2-Produktion. Dabei ergaben sich für beide Substanzen signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen sowohl für den jeweils bestimmten maximalen CO2-Partialdruck als auch für den berechneten maximalen pCO2-Anstieg. Die Reaktion auf das Sevofluran-Dantrolen Gemisch zeigte keine Unterschiede zwischen den Gruppen. Ausgeprägte systemische oder lokale Nebenwirkungen wurden in keiner der beiden Versuchsreihen beobachtet. Wie auch schon in anderen Studien konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass die intramuskuläre Applikation von Triggersubstanzen zu einem lokal gesteigerten Stoffwechsel führt, der sich anhand einer lokalen CO2-Messung verifizieren lässt. Die gemessene Stoffwechselsteigerung ist dabei abhängig von der Art der applizierten Triggersubstanz, ihrer Konzentration sowie dem verwendeten Applikationsverfahren. Bei MH-Veranlagten erfolgt die Steigerung des Stoffwechsels sowohl schneller als auch ausgeprägter, was eine Unterscheidung zwischen ihnen und nicht MH-Veranlagten erlaubt. Das vorgestellte metabolische Messverfahren nach Applikation von Halothan oder Sevofluran ist somit ein Erfolg versprechender Ansatz zur minimal-invasiven Diagnostik einer Veranlagung zur Malignen Hyperthermie.
N2  - In malignant hyperthermia (MH) susceptible individuals, anaesthesia with volatile anaesthetics and depolarising muscle relaxants may lead to a potentially lethal metabolic syndrome of skeletal muscle metabolism as a result of uncontrolled calcium release. The loss of control of the myoplasmic calcium regulation leads to hypermetabolism, muscle rigidity, lactic acidosis and heat production. Susceptibility to MH is diagnosed by an invasive, in vitro, muscle contracture test with halothane and caffeine according to standardised test protocols of the European and the North American MH Groups. As the required muscle biopsy for testing is associated with the risk of wound infection, bleeding or sensory deficit, and genetic evidence of a causative mutation for MH is found in less than 50% of susceptible individuals, alternative and minimally invasive methods to detect MH susceptibility continue to be sought for. In this dissertation it was hypothesised that intramuscular halothane injection increases local PCO2 concentrations in malignant hyperthermia susceptible (MHS) but not in non-susceptible (MHN) individuals. It was furthermore hypothesised that intramuscular sevoflurane injection allows diagnostic differentiation between malignant hyperthermia susceptible (MHS) and non-susceptible(MHN) pigs by measurement of intramuscular PCO2, and that dantrolene reduces the sevoflurane-induced PCO2 increase. PCO2 probes with attached microtubing catheters for halothane injection were placed into the lateral vastus muscle of eight MHS and eight MHN probands. Following equilibration, a single bolus of 200 microl halothane 5 and 6 vol% was injected. PCO2 was measured spectrophotometrically. Baseline PCO2 concentrations were similar between groups. Maximum PCO2 and maximum rate of PCO2 increase was significantly enhanced by halothane 5 and 6 vol% in MHS compared to MHN probands. Systemic haemodynamic and metabolic parameters did not differ between both groups. For measuring the reaction to sevoflurane PCO2 probes with microtubing were positioned in the triceps muscle of 8 MHS and 6 MHN pigs. Following equilibration, sevoflurane boli at different concentrations and a sevoflurane dantrolene bolus were injected synchronously. PCO2 was measured spectrophotometrically and the rate of PCO2 increase was calculated. Intramuscular sevoflurane injection increased local PCO2 dosedependently and significantly higher in MHS than in MHN pigs. Measurement of the rate of PCO2 increase allowed a distinct differentiation between single MHS and MHN pigs. No significant increase in PCO2 was found with sevoflurane and dantrolene. In conclusion local halothane application induces a hypermetabolic reaction with a significant PCO2 increase in MHS compared to MHN probands, indicating a susceptibility to malignant hyperthermia. Intramuscular halothane injection with PCO2 measurement seems to be a suitable method for the development of a minimally invasive metabolic test to diagnose malignant hyperthermia susceptibility. Also local injection of sevoflurane induces a hypermetabolic reaction measured by PCO2 increases. The reduced PCO2 increase in MHS following sevoflurane and dantrolene injection is suggestively a result of the sevoflurane mediated calcium release and its antagonism by dantrolene. Therefore also Sevoflurane may be useful for a minimally invasive diagnostic test for malignant hyperthermia in man.
KW  - Maligne Hyperthermie
KW  - Kohlendioxidpartialdruckmessung
KW  - metabolischer Test
KW  - Halothan
KW  - Sevofluran
KW  - malignant hyperthermia
KW  - carbon dioxide
KW  - metabolic test
KW  - halothane
KW  - sevoflurane
Y1  - 2008
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-38980
ER  - 
TY  - THES
A1  - Schöll, Hendrik
T1  - Untersuchung einer Dosis-Wirkungs-Beziehung und regionalen Verteilung von Laktat nach intramuskulärer Injektion von Halothan und Koffein bei Schweinen mit Veranlagung zur Malignen Hyperthermie
T1  - The Dose-Response relationship and regional distribution of lactat after intramuscular injection of halothane and caffeine in malignant hyperthermia-susceptible pigs
N2  - Wir nahmen an, dass nach intramuskulärer Injektion von Koffein und Halothan in Schweinen mit Veranlagung (MHS) und ohne Verlangung (MHN) für eine maligne Hyperthermie, es zu einem dosisabhängigen intramuskulären Laktatanstieg kommt. Des weiteren ist die Ausdehnung des dadurch ausgelösten Hypermetabolismus nur auf ein kleines Areral um die Injektionsstelle begrenzt. Eine systemische MH-Krise wird nicht ausgelöst. Mikrodialysesonden wurden in die Hinterläufe von 7 MHN und 7 MHS Schweinen platziert und mit Ringerlösung perfundiert. Nach Einstellen eines Gleichgewichtes wurden Boli von Halothan und Koffein in aufsteigenden Konzentrationen in den Muskel appliziert. Für den zweiten Versuchsansatz, die regionale Ausbreitung betreffend, wurden wiederum Mikrodialysesonden im Abstand von 10 mm und 25 mm zum Injektionsort platziert. Das Laktat wurde photospektrometrisch im Dialysat gemessen. Durch intramuskuläre Halothan- und Koffeinapplikation kommt es zu einer dosisabhänigen Erhöhung der intramuskulären Laktatkonzentration mehr beim MHS als MHN-Tieren mit signifikantem Unterschied. Laktaterhöhungen fanden sich darüber hinaus nur an der Injektionsstelle der Trigger- substanzen, nicht jedoch in 10 und 25 mm Entfernung davon. Somit ist der Anstieg der lokalen Laktatkonzentration im Muskel nur auf ein kleines Areal um die Injektionsstelle begrenzt.
N2  - We hypothesized that IM halothan and caffein injection increases lokal lactat concentration dose-dependently in malignant hyperthermia susceptible (MHS) und non-susceptible (MHN) pigs and that the hypermetabolic reaction measured by regional distribution of lactat is limited to a small area around the injection side. Microdialysis probes were placed in the hindlimbs of 7 MHS and 7 MHN pigs and perfused with Ringers solution. After equilibration, boluses of increasing halothan and caffein concentrations were injected. For the second hypothesis regarding regional distribution, microdialysis probes were positioned in 7 MHS and 6 MHN pigs at the injection site for halothan and caffein and at a distance of 10 mm and 25 mm. Lactat were measured in the dialysate by spectrophotometry.Halothane and caffeine increased IM lactat dose-dependently in MHS significantly more than in MHN pigs. Lactat was increased only at the infection site but not at 10 mm and 25 mm distance. The increase of lactat after lokal MH trigger injection is limited to a small area around the probe.
KW  - Mikrodialyse
KW  - Lactate
KW  - Maligne Hyperthermie
KW  - Hypermetabolismus
KW  - metabolic test
KW  - contracture test
KW  - malignant hyperthermia
Y1  - 2008
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-32752
ER  - 
TY  - THES
A1  - Metterlein, Thomas
T1  - Methodische Untersuchungen zur Entwicklung eines minimal-invasiven Tests für die Diagnostik einer Veranlagung zur Malignen Hyperthermie
T1  - Methodical studies to develop a minimally invasive test for the diagnosis of a susceptibility to malignant hyperthermia
N2  - Die Maligne Hyperthermie (MH) ist eine akut lebensbedrohliche subklinische Myopathie. Volatile Anästhetika und depolarisierende Muskelrelaxantien verursachen in der Skelettmuskulatur von Patienten mit entsprechender Veranlagung einen potentiell tödlichen Hypermetabolismus, der durch eine Laktatazidose und eine massive Kohlendioxidproduktion gekennzeichnet ist. Zur Zeit stellt der In-vitro-Kontraktur-Test (IVCT) die beste Möglichkeit der MH-Diagnose dar, allerdings wird hierfür eine offene Muskelbiopsie benötigt. In unsere Studie gingen wir davon aus, dass die intramuskuläre Applikation von Koffein und Halothan den lokalen Laktatspiegel sowie den lokalen Kohlendioxidpartialdruck (pCO2) bei Patienten mit entsprechender Veranlagung im Vergleich zu gesunden Individuen erhöhen würde, ohne eine systemische Nebenwirkung zu induzieren. Ziel sollte dabei sein einen minimal-invasiven Test für die MH-Diagnostik zu entwickeln. Mit Genehmigung der Ethikkommission wurden 6 Probanden mit MH Veranlagung (MHS), 7 ohne entsprechende Veranlagung (MHN) und 7 gesunde Kontrollprobanden ohne MH-Vorgeschichte in der Familie untersucht. PCO2- und Mikrodialysesonden mit einem Zuspritzkatheter wurden ultraschallgesteuert mit mindestens 2 cm Abstand in den Musculus rectus femoris platziert. Nach Äquilibrierung wurden an die Sondensitze jeweils 100 µl Halothan 10% (vol/vol) gelöst in Sojabohnenöl und 500 µl Koffein 80 mM injiziert. Laktat im aufgefangenen Dialysat wurden alle 15 min spektrometrisch bestimmt. PCO2 wurde kontinuierlich aufgezeichnet. Systemisch metabolische und hämodynamische Parameter sowie Schmerz wurden intermittierend aufgezeichnet. Nach Koffein und Halothaninjektion waren die Laktatspiegel in der MHS-Gruppe signifikant höher als in der MHN- oder Kontrollgruppe. Vor Stimulation bestanden keine Unterschiede in der Laktatkonzentration zwischen den Gruppen. PCO2-Messungen nach Injektion von Koffein und Halothan führten in der MHS-Gruppe zu einem signifikant höheren Kohlendioxidpartialdruckanstieg als in der MHN- oder Kontrollgruppe. Höhere Myoglobin- und Kreatinkinasespiegel in der MHS-Gruppe weisen auf eine Rhabdomyolyse in Folge der hypermetabolen Reaktion hin, ohne dass klinisch relevante Nebenwirkungen beobachtet wurden. Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass die intramuskuläre Injektion von Koffein und Halothan einen transienten Anstieg der lokalen Laktat- und PCO2-Konzentration bei MH-Suszeptiblen, nicht aber bei MHN- oder Kontrollindividuen induziert. Ein systemischer Hypermetabolismus sowie andere schwerwiegende Nebenwirkungen wurden durch die lokale Triggerapplikation nicht erzeugt. Der hier dargestellte metabolische Test könnte durch die lokale Stimulation mit Koffein und Halothan eine minimal-invasive Diagnostik der Malignen Hyperthermie ermöglichen.
N2  - Malignant hyperthermia (MH) is an acute life-threatening myopathy. In the skeletal muscle of predisposed patients, volatile anaesthetics and depolarising muscle relaxants induce a potentially lethal uncontrolled hypermetabolism, characterised by lactic acidosis and excessive carbon dioxide production. Presently, the best method for diagnosing MH susceptibility is the in-vitro contracture test (IVCT), which requires an invasive open muscle biopsy. We hypothesized that intramuscular caffeine and halothane application would increase local lactate concentration and carbon dioxide partial pressure (PCO2) in individuals susceptible to MH but not in those who are non-susceptible or in healthy individuals, without initiating systemic side effects. Diagnosis of susceptibility to MH may be possible with this minimally invasive metabolic test. 6 MH susceptible probands (MHS), 7 MH non-susceptible probands (MHN), and 7 healthy controls without personal or family history of MH were studied with the approval of the local ethic committee. PCO2 probes and microdialysis probes with attached microtubing were placed ultrasound guided in the rectus femoris muscle of the thigh at least 2 cm apart. 500 µl caffeine 80 mM and 100 µl of Halothane 10 % (vol/vol), dissolved in soybean oil, were injected to the tip of each probe following equilibration. Spectrophotometry was used to analyze dialysate samples for lactate at 15 minute intervals. PCO2 was recorded continuously. Throughout the experiment, systemic hemodynamic and metabolic parameters, as well as pain, were measured. Local concentrations of lactate in MH-susceptibles were significantly higher than in MH-non-susceptible probands or healthy controls after intramuscular injection of caffeine and halothane respectively. There was no difference between the three study groups in control measurements of lactate before stimulation by halothane or caffeine. PCO2 measurements revealed that local injection of caffeine and halothane leads to a significantly higher PCO2 increase in MH-susceptibles than in MH-non-susceptibles or controls. Higher serum creatine kinase and myoglobin levels in the group of the MH-susceptibles during trigger application may be the result of rhabdomyolsis due to a hypermetabolic reaction. Under the conditions used here, no clinically relevant systemic side-effects were observed. The results of this study demonstrate that local intramuscular caffeine and halothane application induces a transient increase in local lactate and PCO2 in MH susceptible probands but not in MH non-susceptible, nor in healthy control individuals. Systemic hypermetabolic symptoms or other serious side-effects are not induced by local MH trigger application. A metabolic test with local stimulation using caffeine and halothane may allow a minimally invasive test to diagnose MH susceptibility.
KW  - Maligne Hyperthermie
KW  - metabolischer test
KW  - minimal- invasiv
KW  - Laktat
KW  - pCO2
KW  - Malignant hyperthermia
KW  - metabolic test
KW  - minimally invasive
KW  - lactate
KW  - PCO2
Y1  - 2006
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-18841
ER  -