TY  - THES
A1  - Peter, Leslie
T1  - In-vitro-Analyse der Glutamin-Restriktion im murinen Modellsystem L929 sowie des Einflusses potentieller caloric restriction mimetics auf das Plattenepithelkarzinom HNSCC
T1  - In vitro analysis of glutamine restriction in the murine model system L929 and the influence of potential caloric restriction mimetics on squamous cell carcinoma HNSCC
N2  - Grundsätzlich sollte in dieser Arbeit der Einfluss der Glutamin-Restriktion als eine Form der Aminosäure-Restriktion auf das Proliferationsverhalten, den Stoffwechsel sowie die Morphologie der murinen Fibroblastenzelllinie L929 untersucht werden. Es sollte dabei auch gezeigt werden, ob sich Indizien für die Induktion eines LEM finden lassen. Weiterhin sollten die Polyamine Spermidin, Spermin, Putrescin und N-Acetylputrescin als CRMs diskutiert und ihr Einfluss auf das Proliferationsverhalten an sieben Zelllinien herausgestellt werden. Der antiproliferative Effekt der Polyamine Spermidin und Spermin auf das Wachstum der untersuchten Zelllinien konnte in dieser Arbeit bestätigt werden, wobei sich Spermin als potenter erwies als Spermidin. Eine durch Spermidin/Spermin induzierte Autophagie konnte in den Western Blots nicht signifikant nachgewiesen werden. Putrescin und N-Acetylputrescin zeigten nur leichte Wirkungen bei hoher Dosis (10 mM). Während Putrescin einen leicht antiproliferativen Effekt hatte, zeigte N-Acetylputrescin eine leicht proliferationssteigernde Wirkung. Die Autophagie-Induktion durch Methionin-Restriktion konnte durch den Nachweis Autophagie-assoziierter Proteine in den durchgeführten Western Blots bestätigt werden. Um regelmäßig von den positiven Effekten der Autophagie zu profitieren, wäre eine pflanzenbasierte Ernährungsweise sinnvoll und gut durchführbar, da Methionin hauptsächlich in tierischen Lebensmitteln und nur geringfügig in pflanzlichen Nahrungsmitteln vorkommt. Ein völliger Verzicht auf Methionin ist nicht empfehlenswert, da die Aminosäure essentiell ist und somit über die Nahrung aufgenommen werden muss. Um das Methionin-Level konstant, aber niedrig zu halten, erscheint eine Bedarfsdeckung über pflanzliche Nahrung als ideal. Die an den Zelllinien L929 und HeLa durchgeführten Proliferationsstudien zeigten, dass die Zellen selbst nach fünftägiger Glutamin- Restriktion geringfügig weiter proliferierten und keinerlei Merkmale des Zelltodes aufwiesen. Die massenspektrometrische Analyse der Modellzelllinie L929, welche über einen Zeitraum von fünf Tagen einer Glutamin-Restriktion ausgesetzt war, zeigte deutliche metabolische Veränderungen bei den über 150 untersuchten Metaboliten, die auf die Induktion eines LEM schließen lassen. Es konnte ein metabolischer Fingerabdruck nach 48 h für die Zelllinie L929 unter Glutamin-Restriktion definiert werden, der zukünftig als Referenz bei der Testung potentieller CRMs herangezogen werden kann.
N2  - The basic aim of this study was to investigate the influence of glutamine restriction as a form of amino acid restriction on the proliferation behavior, metabolism and morphology of the murine fibroblast cell line L929. It should also be shown whether there is evidence for the induction of LEM. Furthermore, the polyamines spermidine, spermine, putrescine and N-acetylputrescine should be discussed as CRMs and their influence on the proliferation behavior of seven cell lines should be highlighted. The antiproliferative effect of the polyamines spermidine and spermine on the growth of the cell lines was confirmed in this study, with spermine proving to be more potent than spermidine. Autophagy induced by spermidine/spermine could not be significantly detected in the Western blots. Putrescine and N-acetylputrescine showed only slight effects at high doses (10 mM). While putrescine had a slight antiproliferative effect, N-acetylputrescine showed a slight proliferation-enhancing effect. The induction of autophagy by methionine restriction was confirmed by the detection of autophagy-associated proteins in the Western blots. In order to benefit regularly from the positive effects of autophagy, a plant-based diet would be sensible and easy to implement, as methionine is mainly found in animal foods and only slightly in plant foods. Completely avoiding methionine is not recommended, as the amino acid is essential and must therefore be obtained from food. In order to keep the methionine level constant but low, it seems ideal to cover the requirement via plant food. The proliferation studies carried out on the cell lines L929 and HeLa showed that the cells continued to proliferate slightly even after five days of glutamine restriction and did not exhibit any signs of cell death. The mass spectrometric analysis of the model cell line L929, which was exposed to glutamine restriction over a period of five days, showed clear metabolic changes in the more than 150 metabolites examined, suggesting the induction of LEM. A metabolic fingerprint could be defined after 48 h for the cell line L929 under glutamine restriction, which can be used as a reference for testing potential CRMs in the future.
KW  - Plattenepithelcarcinom
KW  - Massenspektrometrie
KW  - Glutamin
KW  - Spermidine
KW  - HNSCC
KW  - glutamine
KW  - methionine
KW  - LC-MS
KW  - Glutamin-Restriktion
KW  - Autophagy
KW  - restriction
KW  - cancer
Y1  - 2024
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-349627
ER  - 
TY  - THES
A1  - Frackmann, Kyra
T1  - In Vitro Analyse der Glukose- und Methionin-Restriktion im humanen Modellsystem HeLa sowie im Plattenepithelkarzinom HNSCC
T1  - In vitro analysis of glucose and methionine restriction in human model system HeLa and head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC)
N2  - Die Krebserkrankung ist bis zum heutigen Zeitpunkt eine große Belastung in unserer Gesellschaft. Obwohl es stets Fortschritte in der Entwicklung neuer Therapiemöglichkeiten gibt, stellt die Behandlung auch in der modernen Medizin eine enorme Herausforderung dar. Darum besteht bis heute ein hoher Bedarf an neuen und weiterentwickelten Behandlungsmöglichkeiten.
Um die Proliferation einer neoplastischen Zelle zu beeinflussen, stellen die Biomasse und die Energie einen grundlegenden Ansatz dar. Hier bieten sich vor allem die Aminosäuren als wesentlicher Baustein der Zellmasse und der Energieträger „Glukose“ an, wodurch sich die beiden Ansätze einer Protein- bzw. Aminosäure-Restriktion und einer Glukose-Restriktion ergeben. Ziel ist es durch eine veränderte Stoffwechsellage einen Low-Energy-Metabolismus (LEM) zu induzieren, welcher die Zelle in einen sich selbst regenerierenden, antiproliferativen Zustand versetzt.
Zusätzlich sollte untersucht werden, ob sich die beiden Ansätze grundsätzlich als Therapieform gegen das Plattenepithelkarzinom (HNSCC) eignen. Zudem sollte ein Modell einer humanen Zelllinie erstellt werden, mit Hilfe dessen sich ein LEM auf metaboler Ebene charakterisieren lässt.
Die Ergebnisse zeigen, dass Zellen unter konstanter Glukose-Restriktion teils sensitiver auf Todesliganden reagieren. Außerdem wirken Kalorien-Restriktions-Mimetika antiproliferativ auf HNSCC Zellen. Hinzu kommt, dass eine Methionin-Restriktion Einfluss auf die Genexpression jener Gene hat, die mit der LEM-Signalkaskade in Zusammenhang stehen. Zuletzt lieferte die massenspektrometrische Analyse von mehr als 150 Metaboliten der humanen Zelllinie HeLa ein detailliertes Bild ihres Metabolismus unter Methionin-Restriktion. Durch die Definition eines charakteristischen Fingerabdrucks nach 72 h und eines kleinen Fußabdrucks aus wenigen Metaboliten, konnte ein humanes Modellsystem etabliert werden, dass zukünftig u.a. die schnelle Analyse von Kalorien-Restriktions-Mimetika ermöglicht.
N2  - Cancer continues to be a major burden in our society to this day. Although there is always progress in the development of new treatment options, treatment remains an enormous challenge even in modern medicine. That is why there is a high demand for new and advanced treatment options to this day.
To influence the proliferation of a neoplastic cell, biomass and energy represent a fundamental approach. In this context, amino acids as an essential building block of the cell mass and the energy carrier "glucose" are particularly suitable, resulting in the two approaches of protein or amino acid restriction and glucose restriction. The aim is to induce a low-energy metabolism (LEM) by changing the metabolic state, which will put the cell into a self-regenerating, anti-proliferative state.
In addition, it should be investigated whether the two approaches are suitable in principle as a form of therapy against head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). Furthermore, to establish a model of a human cell line that can be used to characterize LEM at the metabolic level.
The results show that cells under constant glucose restriction are partly more sensitive to death ligands. Moreover, caloric restriction mimetics have an antiproliferative effect on HNSCC. In addition, methionine restriction has an impact on gene expression of those genes related to the LEM signaling cascade. Most recently, mass spectrometric analysis of more than 150 metabolites from the human cell line HeLa provided a detailed picture of their metabolism under methionine restriction. By defining a characteristic fingerprint after 72 h and a small footprint consisting of a few metabolites, a human model system could be established that will allow, among other things, the rapid analysis of caloric restriction mimetics in the future.
KW  - Methionin
KW  - Glucose
KW  - Plattenepithelcarcinom
KW  - HeLa-Zelle
KW  - Massenspektrometrie
KW  - Methionin-Restriktion
KW  - Glukose-Restriktion
KW  - HNSCC
Y1  - 2023
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-311565
ER  - 
TY  - THES
A1  - Scheurer, Mario Joachim Johannes
T1  - Inhibitoren des NF-kappaB pathways zur in vitro Blockade der Inflammation und proapoptotischen Sensitivierung des oralen Plattenepithelkarzinoms für den prospektiven Einsatz in der Tumortherapie
T1  - Inhibitors of the NF-kappaB pathway for in vitro blockade of inflammation and proapoptotic sensitization of oral squamous cell carcinoma for prospective use in tumor therapy
N2  - Entzündliche Prozesse stellen einen zentralen Aspekt der Karzinogenese dar und können sowohl zur Induktion als auch zum Progress von Tumoren beitragen. Der NF-kB-Signalweg ist einer der wichtigsten Signaltransduktionswege der In- flammation und Tumorpromotion, was ihn zur plausiblen Zielstruktur für die pros- pektive klinische Tumortherapie machen könnte. In der vorliegenden Arbeit wur- den die Eigenschaften von vier unterschiedlich targetierenden NF-kB-pathway- Inhibitoren – Cortisol, MLN4924, QNZ und TPCA1 – auf die Inflammation, Zell- proliferation und proapoptotische Sensitivierung am in vitro Modell des HNSCC untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die spezifische Auswahl des Inhi- bitors bzw. seines targets entscheidend für den wirkungsvollen Einsatz dieser Wirkstoffgruppe in der antiproliferativen Therapie des HNSCC zu sein scheint. Beispielsweise vermittelte MLN4924 die Freisetzung von IL-8. Cortisol bewirkte die Resistenz der FasL-induzierten Apoptose von HNSCC-Zellen. QNZ wirkte in einigen Zelllinien antiproliferativ und sensitivierend für den FasL-induzierten Zell- tod, beeinflusste jedoch in diesem Zusammenhang kontraproduktiv die IL-8-Sek- retion. Dies disqualifizierte diese Wirkstoffe für die Anwendung in der Therapie von Kopf-Hals-Tumoren. Dahingegen qualifizierte sich TPCA-1 aufgrund folgen- der Eigenschaften als geeigneter Wirkstoff für den prospektiven klinischen Ein- satz: 
1) TPCA-1 wirkte antiproliferativ,
2) hemmte die TNF-a-induzierte Inflammation,
3) regulierte die IL-8-Expression herab,
4) wirkte sensitivierend für den TNF-a-induzierten Zelltod,
5) interferierte kaum mit der FasL-vermittelten Apoptose und 6) induzierte Apoptose.
N2  - Inflammatory processes represent a central aspect of carcinogenesis and may contribute to both tumour induction and progression. The NF-kB signalling pathway is one of the most important signal transduction pathways in inflammation and tumour promotion, which could make it a plausible target for prospective clinical tumour therapy. In the present study, the properties of four different targeting NF-kB pathway inhibitors - cortisol, MLN4924, QNZ and TPCA1 - on inflammation, cell proliferation and proapoptotic sensitivity were investigated in an in vitro model of HNSCC. It was shown that the specific selection of the inhi- bitor or its target seems to be crucial for the effective use of this group of drugs in the antiproliferative therapy of HNSCC. For example, MLN4924 mediated the release of IL-8, and cortisol induced the resistance of FasL-induced apoptosis of HNSCC cells. QNZ had an antiproliferative effect in some cell lines and was sensitive to FasL-induced cell death, but counteracted IL-8 secretion in this context. This disqualified these agents for use in the therapy of head and neck tumours. In contrast, TPCA-1 qualified as a suitable agent for prospective clinical use due to the following properties:
1) TPCA-1 had an antiproliferative effect,
2) inhibited TNF-a-induced inflammation,
3) down-regulated IL-8 expression,
4) was sensitive to TNF-a-induced cell death,
5) hardly interfered with FasL-mediated apoptosis, and 6) induced apoptosis.
KW  - Plattenepithelcarcinom
KW  - Nuklearfaktor Kappa B
KW  - Targeted therapy
KW  - Apoptose
KW  - Entzündung
KW  - HNSCC
KW  - NfkappaB
KW  - Targetierung
KW  - Apoptose
KW  - Inflammation
Y1  - 2022
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-271521
ER  - 
TY  - THES
A1  - Abt, Alexander
T1  - Einfluss von HGF und Foretinib auf den Glukosestoffwechsel  bei Zelllinien des oralen Plattenepithelkarzinoms
T1  - Influence of HGF and foretinib on glucose metabolism in cell lines of oral squamous cell carcinoma
N2  - Die Aktivierung des HGF/c-Met-Signalweges wird unter anderem seit längerer Zeit als verantwortlicher Mechanismus für die Entwicklung von Resistenzen gegen den EGF-Rezeptor gerichteter Medikamente diskutiert. In verschiedenen Studien konnte die klinische Bedeutung des HGF/c-Met-Signalwegs belegt werden.
In der jüngeren Vergangenheit konzentriert sich die Forschung immer mehr auf das Tumormikromilieu und dessen Einfluss auf die Tumorprogression. So konnte gezeigt werden, dass erhöhte Laktatwerte, resultierend aus einer gesteigerten Glykolyse, zytotoxische T-Zellen inhibieren.
Es wurden vier etablierte Zelllinien des oralen Plattenepithelkarzinoms sowie eine Zelllinie eines Mukoepidermoidkarzinom verwendet, um den Einfluss von HGF und des Tyrosinkinaseinhibitors Foretinib auf den Glukosemetabolismus zu prüfen.
Bei allen Zelllinien konnte der c-Met-Rezeptor nachgewiesen werden. Ebenso konnte in einem ELISA belegt werden, dass die Zelllinien selbst kein HFG produzieren.
Es wurden proliferationsfördernde Effekte für HGF sowie zytotoxische Effekte durch Foretinib aufgezeigt. Ferner konnte der proliferationsfördernde Effekt durch HGF durch die Behandlung mit Foretinib aufgehoben werden.
Im RT-PCR-Verfahren wurden die Auswirkungen auf die Transkription verschiedener Gene, die für wichtige Enzyme des Glukosemetabolismus kodieren, nach der Stimulation mit HGF sowie der Inhibition mit Foretinib untersucht. Es konnten substanzielle Veränderungen in der Expression einzelner Gene nachgewiesen werden. Zelllinienübergreifend konnte allerdings keine verstärkte bzw. verminderte Transkription durch die Behandlung mit HGF bzw. Foretinib nachgewiesen werden. Die Ergebnisse lassen auf die Komplexität der Regulierung des Glukosemetabolismus schließen.
In der Durchflusszytometrie konnte gezeigt werden, dass eine Behandlung mit HGF nicht zu einer Zunahme des GLUT1 in der Zellmembran führt, wohingegen eine Behandlung mit Foretinib mit einer gesteigerten Menge von GLUT1 einhergeht. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit belegen einen Einfluss des HGF/c-Met-Signalwegs auf den Glukosemetabolismus bei Zelllinien des oralen Plattenepithelkarzinoms.
N2  - The activation of the HGF/c-Met signaling pathway has been discussed for a long time as one possible mechanism for resistance to EGF receptor-directed therapy in head and neck cancer. The significance of the HGF/c-Met signaling pathway has been demonstrated in various studies. In the recent past, research has increasingly focused on the tumor microenvironment and its influence on tumor progression. For example, it has been shown that increased lactate levels resulting from increased glycolysis inhibit cytotoxic T cells. Four established cell lines of oral squamous cell carcinoma and one cell line of mucoepidermoid carcinoma were used to test the influence of HGF and the tyrosine kinase inhibitor foretinib on glucose metabolism. The c-Met receptor was detected in all cell lines. In the Detroit 562 this was most significant. An ELISA also showed that the cell lines themselves do not produce HFG. Proliferation promoting effects for HGF as well as cytotoxic effects of foretinib were shown. Furthermore, the proliferation-promoting effect of HGF could be reversed by treatment with foretinib. The RT-PCR method was used to investigate the effects on the transcription of various genes coding for important enzymes of the glucose metabolism after stimulation with HGF and inhibition with foretinib. Substantial changes in the expression of individual genes were detected. However, no increased or decreased transcription across cell lines could be detected by treatment with HGF or foretinib. The results indicate the complexity of the regulation of glucose metabolism. The FACS analysis of GLUT1showed that treatment with HGF does not lead to an increase of GLUT1 in the cell membrane, whereas treatment with foretinib is associated with an increased amount of GLUT1. The results of the present study demonstrate an influence of the HGF/c-Met pathway on glucose metabolism in cell lines of oral squamous cell carcinoma.
KW  - Hepatozyten-Wachstumsfaktor
KW  - HNSCC
KW  - HGF
KW  - Foretinib
KW  - Glucosemetabolismus
Y1  - 2020
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-207286
ER  - 
TY  - THES
A1  - Steber, Magdalena
T1  - Einfluss nativer und andifferenzierter mesenchymaler Stammzellen auf Proliferation und Vitalität von Kopf-Hals- Tumorzellen in vitro
T1  - Influence of native and differentiated mesenchymal stem cells on proliferation and vitality of head and neck squamous cell carcinoma in vitro
N2  - Durch ihren Tumortropismus haben mesenchymale Stammzellen (MSCs) das Interesse der onkologischen Forschung geweckt. Sie werden als potenzielles Vehikel für die zielgerichtete Tumortherapie diskutiert. Ihre Wirkung auf Tumore ist jedoch nach wie vor unklar: Es werden sowohl tumorfördernde als auch tumorhemmende Eigenschaften in der Literatur beschrieben. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von nativen und andifferenzierten MSCs aus dem Knochenmark auf Proliferation und Vitalität von Kopf-Hals-Tumorzellen in vitro systematisch untersucht. 
Entsprechend der Ergebnisse des durchgeführten Proliferationsassay und des Dot Blot Assay muss von einer protumorigenen Wirkung der MSCs auf HNSCC ausgegangen werden. Mit Hilfe von ELISA und Western Blot konnte gezeigt werden, dass der IL-6 vermittelte Aktivierung von ERK1/2 und STAT3 eine wichtige Rolle in der Interaktion zwischen MSC und HNSCC zukommt. 
Angesichts dieser Ergebnisse müssen hinsichtlich eines Einsatzes von MSC in der Tumortherapie Bedenken geäußert werden. Weitere Untersuchungen zum besseren Verständnis der Interaktion sind notwendig.
N2  - As a result of their tumor tropism, mesenchymal stem cells (MSCs) have spurred a lot of interest in oncological research as a potential vehicle for targeted tumor therapy. Although both tumor-promoting and tumor-inhibitory properties of MSCs have been previously reported, the influence of MSCs on tumors is still unclear. In this study, the influence of native and differentiated bone marrow derived MSCs on proliferation and vitality of head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) cell lines was systematically investigated. 
Based on the findings of the conducted Proliferation Assay as well as of the Dot Blot Assay a protumorigenic effect of the MSCs on HNSCC must be assumed. Using ELISA and Western Blots, the importance of IL-6 mediated ERK1/2 and STAT3 activation in the interaction between MSC and HNSCC was confirmed.
Given these results, the use of MSCs in tumor therapy needs to be critically considered. Further research is however necessary to better understand the interaction between MSCs and
HNSCC.
KW  - Hals-Nasen-Ohren-Tumor
KW  - MSC
KW  - HNSCC
Y1  - 2020
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-199981
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TY  - THES
A1  - Klenk, Nicola Anna
T1  - Einfluss von HGF/c-Met auf das Tumormikromilieu in Kopf-Hals-Karzinomen
T1  - Influence of HGF/c-Met on the tumor microenvironment in head and neck cancer
N2  - Der HGF/c-Met-Signalweg wurde bereits seit vielen Jahren als ein wesentlicher Faktor in der Tumorgenese von Kopf-Hals-Karzinomen diskutiert. Allerdings lag der Fokus bisher nur auf den Tumorzellen selbst. In letzter Zeit wurde jedoch mehr über das umgebende Tumormikromilieu und seine bedeutende Rolle in der Tumorprogression bekannt. In anderen Tumormodellen wurde bereits gezeigt, dass der HGF/c-Met-Signalweg eine immunologische und metabolische Wirkung auf das Tumormikromilieu hat. Eine Signal-Aktivierung führte zu einer Zunahme des Immun-Checkpoint-Proteins PD-L1 auf der Tumorzelloberfläche. PD-L1 bewirkt wiederum eine Hemmung des Immunsystems, indem es die T-Zell-Aktivierung im Mikromilieu verhindert und somit die Tumorzellen nicht vom Immunsystem erkannt und beseitigt werden können. 
Außerdem wurde gezeigt, dass HGF/c-Met eine Glykolyse-steigernde Wirkung auf Tumorzellen hat und durch die Energiezufuhr indirekt zu einer hohen Proliferationsrate beiträgt. Ein Nebeneffekt ist hier, dass das durch die hochregulierte Glykolyse anfallende Laktat im Tumormikromilieu akkumuliert und dadurch die T-Zellen der Immunabwehr zusätzlich schädigt.  
Um auch den Einfluss von HGF/c-Met auf das Tumormikromilieu von Kopf-Hals-Karzinomen zu prüfen, wurden zwei etablierte Zelllinien (Detroit562 und FaDu), aus humanen Plattenepithelkarzinomen der Kopf-Hals-Region, für die Versuchsreihen in der vorliegenden Arbeit herangezogen. 
Die Durchflusszytometrie ergab, dass nach HGF-Stimulation die Menge an 
PD-L1 auf der Zelloberfläche beider Tumorzelllinien im Vergleich zur unbehandelten Probe zunahm. Bei Detroit562 war die Zunahme signifikant. Als Kontrolle wurde zusätzlich mit zwei verschiedenen Hemmprinzipien (PHA-665752 und c-Met-siRNA) das HGF-Signal unterbunden. Zusammen konnte damit bestätigt werden, dass die Zunahme von PD-L1 durch die Zugabe von HGF ausgelöst wurde. Mit Hilfe eines Verfahrens zur Messung des Glykolyse-bedingten Protonenausstroms, konnte festgestellt werden, dass eine Behandlung mit HGF in Detroit562 und FaDu zu einer gesteigerten Glykolyse führt.
Auffällig war, dass sowohl beim durchflusszytometrischen Nachweis von 
PD-L1, als auch bei der Messung der Glykolyse, nach HGF-Stimulation bei Detroit562 im Vergleich zu FaDu ein deutlich größerer Effekt zu sehen war. Ein Zusammenhang könnte darin bestehen, dass die Detroit562-Tumorzellen aus Metastasen stammen. Aus anderen Vorarbeiten ist bekannt, dass Metastasen eine höhere Expression des HGF-Rezeptors c-Met zeigen. Eine im Vergleich zu FaDu höhere c-Met-Expression in Detroit562 kann zu einem stärkeren HGF-Signal und damit zu einem stärkeren Effekt auf nachfolgende Prozesse führen. 
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit erweitern unser Verständnis bezüglich des HGF/c-Met-Signalwegs und zeigen, dass eine simultane Hemmung der 
PD-1/PD-L1-Achse und des HGF/c-Met-Signalwegs synergistische Effekte haben könnte.
N2  - The HGF/c-Met signalling pathway has been discussed for many years as an essential factor in the tumorgenesis of head and neck cancer. However, the focus has so far only been on the tumor cells themselves. Recently, there is more knowledge about the surrounding tumor microenvironment and its important role in tumor progression. Other tumor models have already shown that the HGF/c-Met signalling pathway has an immunological and metabolic effect on the tumor micromilieu. Signal activation led to an increase in the immune checkpoint protein PD-L1 on the tumor cell surface. PD-L1 inhibits the immune system by preventing T-cell activation in the micromilieu and thus prevents tumor cells from being recognized and eliminated by the immune system. 
It has also been shown that HGF/c-Met has a glycolysis-increasing effect on tumor cells and indirectly contributes to a high rate of proliferation through the supply of energy. A side effect here is that the lactate produced by the highly regulated glycolysis accumulates in the tumor microenvironment and thus additionally damages the T-cells of the immune system.  
In order to examine the influence of HGF/c-Met on the tumor micromilieu of head and neck carcinomas, two established cell lines (Detroit562 and FaDu), from human squamous cell carcinomas of the head and neck region, were used for the test series in this paper. 
Flow cytometry showed that after HGF stimulation the amount of 
PD-L1 on the cell surface of both tumor cell lines compared to the untreated sample. Detroit562 showed a significant increase. As a control, two different inhibitors (PHA-665752 and c-Met-siRNA) were used to inhibit the HGF signal. Together they confirmed that the increase of PD-L1 was caused by the addition of HGF. Using a method to measure the glycolysis-related proton outflow, it was found that treatment with HGF in Detroit562 and FaDu leads to increased glycolysis.
It was noticeable that both the flow cytometric detection of 
PD-L1 and glycolysis showed a greater effect after HGF stimulation in Detroit562 compared to FaDu. The reason could be that the Detroit562 tumor cells originate from metastases. From other preliminary work it is known that metastases show a higher expression of the HGF receptor c-Met. A higher c-Met expression in Detroit562 compared to FaDu can lead to a stronger HGF signal and thus to a stronger effect on subsequent processes. 
The results of the present work broaden our understanding of the HGF/c-Met signaling pathway and show that simultaneous inhibition of the 
PD-1/PD-L1 axis and the HGF/c-Met signaling pathway could have synergistic effects.
KW  - Hepatozyten-Wachstumsfaktor
KW  - HGF
KW  - HNSCC
KW  - Tumorstoffwechsel
KW  - Kopf-Hals-Karzinom
Y1  - 2019
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-184916
ER  -