TY  - THES
A1  - Kleen, Thomas Oliver
T1  - Dissociated expression of granzyme B and IFN-gamma by T lymphocytes in HIV-1 infected individuals and its implications for Tc1 effector diversity
T1  - Seperate Expression von Ganyme B und IFN-gamma durch T-Zellen in HIV Infizierten und die Implikationen für Tc1 Effektor Diversität
N2  - A CD8+ cell-mediated host defense relies on cognate killing of infected target cells and on local inflammation induced by the secretion of IFN-g. Using assays of single cell resolution, it was studied to what extent these two effector function of CD8+ cells are linked. Granzyme B (GzB) is stored in cytolytic granules of CD8+ cells and its secretion is induced by antigen recognition of these cells. Following entry into the cytosol GzB induces apoptosis in the target cells. It was measured whether GzB release by individual CD8+ cells is accompanied by the secretion of IFN-gƒnƒnand of other cytokines. HIV peptide libraries were tested on bulk peripheral blood mononuclear cells and on purified CD4+ and CD8+ cells obtained from HIV infected individuals. The library included a panel of previously defined HLA class I restricted HIV peptides and an overlapping 20-mer peptide-series that covered the entire gp120 molecule. To characterize the in vivo differentiation state of the T-cells, freshly isolated lymphocytes were tested in assays of 24h duration. The data showed that only ~20% of the peptides triggered the release of both GzB and IFN-g from CD8+ cells. The majority of the HIV peptides induced either GzB or IFN-g, ~40% in each category. The GzB positive, IFN-g negative CD8+ cells did not produce IL-4 or IL-5, which suggests that they do not correspond to Tc2 cells but represent a novel Tc1 subclass, which was termed Tc1c. Also the IFN-g positive, GzB negative CD8+ cell subpopulation represents a yet undefined CD8+ effector cell lineage that was termed Tc1b. Tc1b and Tc1c cells are likely to make different, possibly antagonistic contributions to the control of HIV infection. Since IFN-g activates HIV replication in latently infected macrophages, the secretion of this cytokine by Tc1b cells in the absence of killing may have adverse effects on the host defense. In contrast, cytolysis by Tc1c cells in the absence of IFN-g production might represent the protective class of response. Further studies in the field of Tc1 effector cell diversity should lead to valuable insights for management of infections and developing rationales for vaccine design.
N2  - Im Verlauf von Infektionskrankheiten basiert die Verteidigung durch CD8+-Zellen auf der direkten Tötung von infizierten Zellen über die Perforin/Granzyme-Kaskade und auf der Entzündungsbildung verursacht durch die Sekretion von Interferon-Gamma (IFN-g). In der vorliegenden Arbeit wurde die Granzyme B (GzB) Sezernierung als direkter Nachweis für das Abtöten von Zellen und parallel die Produktion von IFN-g durch HIV peptid-spezifische T-Zellen in chronisch HIV-infizierten Patienten gemessen. Eine Auswahl von in vorhergehenden Arbeiten definierten HLA-Klasse-I spezifischen HIV-Peptiden und eine HIV-Peptide-Bibiliotek, bestehend aus sich überlappenden 20-mer Peptiden, die das gesamte Gp120 Molekül von HIV-1 darstellten, wurden benutzt, um T-Lymphozyten aus frisch von HIV-infizierten Patienten gewonnenen mononukleären Zellen aufgereinigte CD8+-Zellen zu stimulieren. ELISPOT-Assays wurden benutzt, um die Sekretion von GzB und IFN-g mit einer Auflösung auf der Ebene der Einzelzelle zu messen. Nur ~20% der Peptide lösten die Freisetzung von sowohl GzB als auch IFN-g von CD8+ Zellen aus. Die Mehrheit der Peptide induzierte entweder GzB oder IFN-g, je ~40% in der jeweiligen Kategorie. Granzyme B-positive Zellen produzierten in parallel gemessen kein IL-4 oder IL-5. Da sie aus diesem Grunde keine Tc2 Zellen darstellen, wurden sie als neue Untergruppe Tc1c definiert. Diese GzB+/IFN-g- CD8+ Zellen vermutlich eine durch Apoptose induziertes Absterben von infizierten Zellen auslösen, ohne gleichzeitig eine Entzündungsreaktion zu verursachen. Die GzB-/IFN-g+ CD8+-Zellen stellen ebenfalls eine neue bisher unbeschriebene Zelluntergruppe dar und wurden als Tc1b Zellen bezeichnet. Diese könnten Entzündungsreaktion verursachen, ohne gleichzeitig direkt das Abstreben von Zellen zu induzieren und im Verlauf der HIV Infektion eine antagonistische Rolle zu den Tc1c Zellen einnehmen. Diese Tc1-CD8+ Effektorzell-diversität könnte die Implementierung und Feineinstellung von fundamental verschieden Verteidigungsstrategien gegen HIV und andere Infektionskrankheiten ermöglichen. Die hier vorgelegten Studien liefern eindeutige Indizien dafür, dass es in HIV-Infizierten eine signifikante Population von GzB sezernierenden CD8+-Zellen gibt, die weder IFN-g noch IL-4 oder IL-5 produzieren und daher in der Lage sind, mit Hilfe der Perforin/Granzyme-Kaskade zu töten, ohne dabei klassische Tc1 oder Tc2-Zellen darzustellen. Die höhere Sensitivität des GzB ELISPOT-Assays Zytotoxizität im Vergleich zum Chromium-Release-Assay zu messen, bietet eine hilfreiche Methode zum besseren Verständnis CD8+-Zell vermittelter Immunität. Die Ergebnisse führen zu der Schlussfolgerung, dass es im Menschen die von uns erstmals beschriebenen GzB+/IFN-g- und GzB-/IFN-g+ Untergruppen von CD8+-Zellen gibt. Aufgrund der verschiedenen Effektorfunktionen die diese vermutlich ausüben, erscheint es wichtig ihre jeweiligen Anteile im Kampf gegen HIV und andere Infektionskrankheiten zu ermitteln. Bei der Beurteilung von Immunantworten, ausgelöst durch experimentelle HIV-Impfstoffe, dürfte es sich als ausgesprochen wichtig erweisen, diese GzB produzierenden CD8+-Zellen neben den konventionell gemessenen IFN-g sezernierden CD8+-Zellen zu berücksichtigen. Diese Vorgehensweise sollte wertvolle Einblicke gewähren, in wie weit der jeweilige Phänotyp von Effektorzellen den höheren oder effektiveren Schutz gewährt und daher wertvolle Hilfe beim Management von Infektionen und im Bereich des Impfstoffdesign liefern.
KW  - Antigen CD8
KW  - Flymphozyt
KW  - HIV-Infektion
KW  - granzyme B
KW  - Interferon gamma
KW  - HIV
KW  - AIDS
KW  - Cytotoxizität
KW  - Granzyme B
KW  - Interferon gamma
KW  - HIV
KW  - AIDS
KW  - Cytotoxicity
Y1  - 2003
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-8460
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Ntoukas, Vasileios
A1  - Tappe, Dennis
A1  - Pfütze, Daniel
A1  - Simon, Michaela
A1  - Holzmann, Thomas
T1  - Cerebellar Cysticercosis Caused by Larval Taenia crassiceps Tapeworm in Immunocompetent Woman, Germany
JF  - Emerging Infectious Diseases
N2  - Human cysticercosis caused by Taenia crassiceps tapeworm larvae involves the muscles and subcutis mostly in immunocompromised patients and the eye in immunocompetent persons. We report a successfully treated cerebellar infection in an immunocompetent woman. We developed serologic tests, and the parasite was identified by histologic examination and 12s rDNA PCR and sequencing.
KW  - helminths
KW  - acquired immunodeficiency-syndrome
KW  - foxes vulpes-vulpes
KW  - invasive cysticerocsis
KW  - infection
KW  - patient
KW  - AIDS
Y1  - 2013
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-131686
N1  - Public Domain
VL  - 19
IS  - 12
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Lee, Marcel
A1  - Eyer, Florian
A1  - Felgenhauer, Norbert
A1  - Klinker, Hartwig H. F.
A1  - Spinner, Christoph D.
T1  - Overdose of dolutegravir in combination with tenofovir disaproxil fumarate/emtricitabine in suicide attempt in a 21-year old patient
JF  - AIDS Research and Therapy
N2  - A 21 year old MSM patient with newly diagnosed HIV infection was hospitalized in our department after ingestion of an overdose of his antiretroviral therapy (ART) comprising dolutegravir (DTG - Tivicay\(^{®}\)) and tenofovir disaproxil fumarate/emtricitabine (Truvada\(^{®}\)) in suicidal intention. On admission, the patient did not show any clinical signs of intoxication and laboratory findings were unremarkable. After 6 hours of intensive care monitoring, the patient was referred to a psychiatric clinic. 5 days after the day of intoxication, serum creatinine levels increased to high normal values (1.2 mg/dl). However, levels never exceeded the upper threshold. 8 and 12 weeks later, serum creatinine normalized to levels measured prior to the intoxication. No other adverse events occurred, and the patient does not suffer from permanent impairments.
KW  - integrase inhibitor
KW  - HIV
KW  - AIDS
KW  - suicide attempt
KW  - dolutegravir
KW  - tenofovir disaproxil fumarate
KW  - emtricitabine
KW  - overdose
Y1  - 2015
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-151994
VL  - 12
IS  - 18
ER  - 
TY  - JOUR
A1  - Kasang, Christa
A1  - Kalluvya, Samuel
A1  - Majinge, Charles
A1  - Kongola, Gilbert
A1  - Mlewa, Mathias
A1  - Massawe, Irene
A1  - Kabyemera, Rogatus
A1  - Magambo, Kinanga
A1  - Ulmer, Albrecht
A1  - Klinker, Hartwig
A1  - Gschmack, Eva
A1  - Horn, Anne
A1  - Koutsilieri, Eleni
A1  - Preiser, Wolfgang
A1  - Hofmann, Daniela
A1  - Hain, Johannes
A1  - Müller, Andreas
A1  - Dölken, Lars
A1  - Weissbrich, Benedikt
A1  - Rethwilm, Axel
A1  - Stich, August
A1  - Scheller, Carsten
T1  - Effects of Prednisolone on Disease Progression in Antiretroviral-Untreated HIV Infection: A 2-Year Randomized, Double-Blind Placebo-Controlled Clinical Trial
JF  - PLoS One
N2  - Background
HIV-disease progression correlates with immune activation. Here we investigated whether corticosteroid treatment can attenuate HIV disease progression in antiretroviral-untreated patients.

Methods
Double-blind, placebo-controlled randomized clinical trial including 326 HIV-patients in a resource-limited setting in Tanzania (clinicaltrials.gov NCT01299948). Inclusion criteria were a CD4 count above 300 cells/μl, the absence of AIDS-defining symptoms and an ART-naïve therapy status. Study participants received 5 mg prednisolone per day or placebo for 2 years. Primary endpoint was time to progression to an AIDS-defining condition or to a CD4-count below 200 cells/μl.

Results
No significant change in progression towards the primary endpoint was observed in the intent-to-treat (ITT) analysis (19 cases with prednisolone versus 28 cases with placebo, p = 0.1407). In a per-protocol (PP)-analysis, 13 versus 24 study participants progressed to the primary study endpoint (p = 0.0741). Secondary endpoints: Prednisolone-treatment decreased immune activation (sCD14, suPAR, CD38/HLA-DR/CD8+) and increased CD4-counts (+77.42 ± 5.70 cells/μl compared to -37.42 ± 10.77 cells/μl under placebo, p < 0.0001). Treatment with prednisolone was associated with a 3.2-fold increase in HIV viral load (p < 0.0001). In a post-hoc analysis stratifying for sex, females treated with prednisolone progressed significantly slower to the primary study endpoint than females treated with placebo (ITT-analysis: 11 versus 21 cases, p = 0.0567; PP-analysis: 5 versus 18 cases, p = 0.0051): No changes in disease progression were observed in men.

Conclusions
This study could not detect any significant effects of prednisolone on disease progression in antiretroviral-untreated HIV infection within the intent-to-treat population. However, significant effects were observed on CD4 counts, immune activation and HIV viral load. This study contributes to a better understanding of the role of immune activation in the pathogenesis of HIV infection.
KW  - HIV
KW  - immune activation
KW  - viral load
KW  - drug adherence
KW  - viral replication
KW  - AIDS
KW  - HIV infections
KW  - highly-active antiretroviral therapy
Y1  - 2016
U6  - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-146479
VL  - 11
IS  - 1
ER  -