TY - THES A1 - Zeeshan, Ahmed T1 - Bioinformatics Software for Metabolic and Health Care Data Management T1 - Metabolische Flux-Analyse N2 - Computer Science approaches (software, database, management systems) are powerful tools to boost research. Here they are applied to metabolic modelling in infections as well as health care management. Starting from a comparative analysis this thesis shows own steps and examples towards improvement in metabolic modelling software and health data management. In section 2, new experimental data on metabolites and enzymes induce high interest in metabolic modelling including metabolic flux calculations. Data analysis of metabolites, calculation of metabolic fluxes, pathways and their condition-specific strengths is now possible by an advantageous combination of specific software. How can available software for metabolic modelling be improved from a computational point of view? A number of available and well established software solutions are first discussed individually. This includes information on software origin, capabilities, development and used methodology. Performance information is obtained for the compared software using provided example data sets. A feature based comparison shows limitations and advantages of the compared software for specific tasks in metabolic modeling. Often found limitations include third party software dependence, no comprehensive database management and no standard format for data input and output. Graphical visualization can be improved for complex data visualization and at the web based graphical interface. Other areas for development are platform independency, product line architecture, data standardization, open source movement and new methodologies. The comparison shows clearly space for further software application development including steps towards an optimal user friendly graphical user interface, platform independence, database management system and third party independence especially in the case of desktop applications. The found limitations are not limited to the software compared and are of course also actively tackled in some of the most recent developments. Other improvements should aim at generality and standard data input formats, improved visualization of not only the input data set but also analyzed results. We hope, with the implementation of these suggestions, metabolic software applications will become more professional, cheap, reliable and attractive for the user. Nevertheless, keeping these inherent limitations in mind, we are confident that the tools compared can be recommended for metabolic modeling for instance to model metabolic fluxes in bacteria or metabolic data analysis and studies in infection biology. ... N2 - Informatik Ansätze (Software, Datenbank, Management-Systeme) sind wichtige Werkzeuge für die Forschung in der Biologie. Ausgehend von einer vergleichenden Analyse zeigt diese Arbeit eigene Schritte und Beispiele zur Verbesserung von metabolischer Modellierungs-Software und Gesundheit Datenmanagementsystemen auf. Neue experimentelle Daten über Metaboliten und Enzyme führen zu hohem Interesse an metabolischen Modellierungen einschließlich Stoffwechselflusses Berechnungen. In Kapitel 2 zeigen wir, das die Datenanalyse von Metaboliten, die Berechnung der Stoffflüsse und Wege sowie die spezifischen Softwarestärken nur durch eine vorteilhafte Kombination voll ausgeschöpft werden. Wie kann Software zur metabolischen Modellierung von einer informatischen Sicht her verbessert werden? Eine Anzahl von verfügbaren und gut etablierten Softwareansätzen wird zunächst einzeln diskutiert. Dazu gehören Informationen über Software-Herkunft, Fähigkeiten, Entwicklung und verwendeten Methodik einschließlich Testdatensätzen und Modellen. Ein Vergleich zeigt, merkmalsbasierte Einschränkungen und Vorteile der verglichenen Software für spezifische Aufgaben in der metabolischen Modellierung. Häufige Einschränkungen der verglichenen Software sind ihre Abhängigkeit von Drittanbietern, kein umfassendes Datenbank-Management und kein Standard-Format für Dateneingabe und -ausgabe. Die grafische Visualisierung für komplexe Visualisierungen von Daten und die Web-basierte grafische Benutzeroberfläche kann oft noch verbessert werden. Andere Bereiche für weitere Entwicklung sind Plattformunabhängigkeit, Produktlinien-Architektur, Daten-Standardisierung, die Open-Source-Bewegung und neue Algorithmen und Methoden. Der Vergleich zeigt deutlich Möglichkeiten für weitere Entwicklung von Softwareanwendungen auf, einschließlich Schritten in Richtung einer optimalen, benutzerfreundlichen grafischen Benutzeroberfläche, Plattform-Unabhängigkeit, Datenbank-Management-System und Unabhängigkeit von weiterer software, vor allem im Falle von Desktop-Anwendungen. Die gefundenen Einschränkungen sind von allgemeiner Bedeutung für bioinformatische Modellierungssoftware einschließlich jüngster Entwicklungen. Weitere Verbesserungen betreffen standardisierte Formate und eine, verbesserte Visualisierung von Eingabedatensatz und analysierten Ergebnissen. Wir hoffen, dass mit der Umsetzung dieser Vorschläge metabolische Software-Anwendungen professioneller werden, billiger, zuverlässiger und attraktiver für den Anwender. Trotz dieser inhärenten Einschränkungen im Hinterkopf sind wir zuversichtlich und ... KW - Stoffwechsel KW - Modell KW - Software KW - Gesundheitswesen KW - Datenbanksystem KW - Metabolische Flux-Analyse KW - Massen-Isotopomer Verteilungs-Analyse KW - Datenbank KW - Management-Systeme KW - Metabolic Flux Analysis KW - Mass Isotopomers Distribution Analysis KW - Software KW - Database KW - Management System Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-73926 ER - TY - THES A1 - Vogt, Gernot T1 - Future changes and signal analyses of climate means and extremes in the Mediterranean Area deduced from a CMIP3 multi-model ensemble T1 - Zukünftige Veränderungen und Signalanalysen klimatischer Mittelwerte und Extremereignisse im Mittelmeerraum abgeleitet aus einem Multi-Modell Ensemble der CMIP3-Datenbank N2 - Considering its social, economic and natural conditions the Mediterranean Area is a highly vulnerable region by designated affections of climate change. Furthermore, its climatic characteristics are subordinated to high natural variability and are steered by various elements, leading to strong seasonal alterations. Additionally, General Circulation Models project compelling trends in specific climate variables within this region. These circumstances recommend this region for the scientific analyses conducted within this study. Based on the data of the CMIP3 database, the fundamental aim of this study is a detailed investigation of the total variability and the accompanied uncertainty, which superpose these trends, in the projections of temperature, precipitation and sea-level pressure by GCMs and their specific realizations. Special focus in the whole study is dedicated to the German model ECHAM5/MPI-OM. Following this ambition detailed trends and mean values are calculated and displayed for meaningful time periods and compared to reanalysis data of ERA40 and NCEP. To provide quantitative comparison the mentioned data are interpolated to a common 3x3° grid. The total amount of variability is separated in its contributors by the application of an Analysis of Variance (ANOVA). For individual GCMs and their ensemble-members this is done with the application of a 1-way ANOVA, separating a treatment common to all ensemble-members and variability perturbating the signal given by different initial conditions. With the 2-way ANOVA the projections of numerous models and their realizations are analysed and the total amount of variability is separated into a common treatment effect, a linear bias between the models, an interaction coefficient and the residuals. By doing this, the study is fulfilled in a very detailed approach, by considering yearly and seasonal variations in various reasonable time periods of 1961-2000 to match up with the reanalysis data, from 1961-2050 to provide a transient time period, 2001-2098 with exclusive regard on future simulations and 1901-2098 to comprise a time period of maximum length. The statistical analyses are conducted for regional-averages on the one hand and with respect to individual grid-cells on the other hand. For each of these applications the SRES scenarios of A1B, A2 and B1 are utilized. Furthermore, the spatial approach of the ANOVA is substituted by a temporal approach detecting the temporal development of individual variables. Additionally, an attempt is made to enlarge the signal by applying selected statistical methods. In the detailed investigation it becomes evident, that the different parameters (i.e. length of temporal period, geographic location, climate variable, season, scenarios, models, etc…) have compelling impact on the results, either in enforcing or weakening them by different combinations. This holds on the one hand for the means and trends but also on the other hand for the contributions of the variabilities affecting the uncertainty and the signal. While temperature is a climate variable showing strong signals across these parameters, for precipitation mainly the noise comes to the fore, while for sea-level pressure a more differentiated result manifests. In turn, this recommends the distinguished consideration of the individual parameters in climate impact studies and processes in model generation, as the affecting parameters also provide information about the linkage within the system. Finally, an investigation of extreme precipitation is conducted, implementing the variables of the total amount of heavy precipitation, the frequency of heavy-precipitation events, the percentage of this heavy precipitation to overall precipitation and the mean daily intensity from events of heavy precipitation. Each time heavy precipitation is defined to exceed the 95th percentile of overall precipitation. Consecutively mean values of these variables are displayed for ECHAM5/MPI-OM and the multi-model mean and climate sensitivities, by means of their difference between their average of the past period of 1981-2000 and the average of one of the future periods of 2046-2065 or 2081-2100. Following this investigation again an ANOVA is conducted providing a quantitative measurement of the severity of change of trends in heavy precipitation across several GCMs. Besides it is a difficult task to account for extreme precipitation by GCMs, it is noteworthy that the investigated models differ highly in their projections, resulting partially in a more smoothed and meaningful multi-model mean. Seasonal alterations of the strength of this behaviour are quantitatively supported by the ANOVA. N2 - Bezüglich seiner sozialen, wirtschaftlichen und natürlichen Gegebenheiten ist der Mittelmeerraum eine Region, die in Anbetracht des zu erwartenden Klimawandels äußerst anfällig ist. Seine klimatischen Eigenschaften sind hoher natürlicher Variabilität, unterschiedlichen Antriebsmechanismen, sowie einer starken saisonalen Schwankung unterworfen. Zudem projizieren Globale Zirkulationsmodelle für diese Region aussagekräftige Trends für ausgewählte Klimavariablen. Diese Vorraussetzungen machen den Mittelmeerraum zu einem hervorragenden Studienobjekt für diese wissenschaftliche Arbeit. Auf der Basis der CMIP3 Datenbank ist das zu Grunde liegende Ziel dieser Arbeit eine detaillierte Untersuchung der Gesamtvariabilität und der damit einhergehenden Unsicherheit, die in den Projektionen der Globalen Zirkulationsmodelle und deren einzelnen Realisationen die Trends der Variablen Temperatur, Niederschlag und Druck überlagert. Besonderes Augenmerk liegt dabei auf dem deutschen Modell ECHAM5/MPI-OM. Für dieses Ziel werden Trends und Mittelwerte für aussagekräftige Zeitperioden berechnet und graphisch den Reanalysedatensätzen NCEP und ERA40 gegenübergestellt. Um quantitative Vergleiche zu ermöglichen werden die angesprochenen Datensätze auf ein gemeinsames geographisches Gitter von 3x3° interpoliert. Der Gesamtanteil der Variabilität wird in seine Entstehungsquellen durch die Anwendung einer Varianzanalyse (ANOVA) aufgeteilt. Dies wird mit einer 1-Wege Varianzanalyse für einzelne Globale Zirkulationsmodelle und ihre Realisationen durchgeführt, wobei ein Anteil dem Signal entspricht, das in allen Realisationen vorhanden ist und ein Anteil dem Rauschen zugeordnet werden kann, das das Signal überlagert und unterschiedlichen Anfangsbedingungen des Modells geschuldet ist. Durch eine 2-Wege Varianzanalyse werden die unterschiedlichen Realisationen mehrerer Klimamodelle in eine Analyse eingebunden, wobei der Anteil der Gesamtvariabilität wiederum in einen gemeinsamen Signalanteil, einem Anteil des linearen Unterschieds zwischen den verschiedenen Klimamodellen, einem Interaktionskoeffizient und dem Rauschen aufgeteilt werden. Die Anwendung dieser Verfahren wird detailliert ausgeführt, indem die Analysen auf jährlicher und saisonaler Grundlage für unterschiedliche Zeitperioden, nämlich 1961-1990 für den Vergleich mit den Reanalysedatensätzen, 1961-2050 als eine Übergangsperiode zwischen den Szenarien, 2001-2098 als reinen zukünftigen Betrachtungszeitraum und 1901-2098 um eine maximal umfassende Zeitperiode zu erhalten, betrachtet werden. Die statistischen Verfahren werden sowohl für regionale Mittelwerte als auch für einzelne Gitterpunkte berechnet. Für jede dieser Berechnungen werden die SRES Szenarien A1B, A2 und B1 herangezogen. Zudem wird der räumliche Ansatz der ANOVA ebenso durch einen zeitlichen ersetzt, wodurch die zeitliche Entwicklung der einzelnen Variabilitäten dargestellt wird. Des Weiteren wird durch gezielte statistische Methoden versucht, künstlich verstärkte Signale zu detektieren. Durch die detaillierte Untersuchung wird offenkundig, dass die unterschiedlichen Randbedingungen (hier die Länge der Zeitperiode, der geographische Ort, die Bezugsvariable, die Saison, das Szenario, das Modell, etc…) eine entscheidende Rolle für das Ergebnis spielen, indem sie einerseits durch deren unterschiedlicher Kombination es sowohl verstärken als auch glätten können. Dies gilt sowohl für die Mittelwerte und die Trends als auch für die unterschiedlichen Partitionen der Variabilitäten, die wiederum die Unsicherheiten und das Signal beeinflussen. Während Temperatur starke Signale über alle dieser Randbedingungen aufweist, so zeigt sich für Niederschlag hauptsächlich ein starkes Rauschen, während für Druck eine sehr ambivalente Verteilung hervortritt. Dies wiederum beweist, dass dieser differenzierte Ansatz bezüglich der Betrachtung der Abhängigkeit dieser Randebedingungen unabdinglich in Klimafolgestudien und der Modellentwicklung ist, da diese Bedingungen auch Informationen über die Wechselbeziehungen im System beinhalten. Schließlich wird noch die Entwicklung von Extremereignissen hinsichtlich der Niederschlagsmengen von Extremereignissen, der Häufigkeit der Ereignisse von extremen Niederschlagsmengen, dem prozentualen Anteil der Niederschlagsmenge aus Extremereignissen zu der Gesamtniederschlagsmenge und der mittleren täglichen Intensität von Niederschlagsextremereignissen untersucht. Hierbei wird ein Extremereignis als ein Ereignis definiert, das in seiner Menge oberhalb des 95.Perzentils der Menge der Gesamtereignisse liegt. So werden Mittelwerte dieser Variablen für ECHAM5/MPI-OM und über alle Modelle sowie deren Veränderungen zwischen ihren Mittelwerten aus den Zeiträumen der Vergangenheit 1981-2000 und den zukünftigen Perioden von 2046-2065 oder 2081-2100 gezeigt. Der Struktur dieser Studie folgend, wird wiederum eine ANOVA angewendet um eine quantitative Ermessung der Stärke der Veränderung im Erscheinungsbild von Extremniederschlagsereignissen über eine Vielzahl verschiedener Zirkulationsmodelle zu gewinnen. Ungeachtet der schwierigen Tatsache, Extremniederschlagsereignisse aus GCMs abzuleiten, ist es erwähnenswert, dass die betrachteten Modelle stark in ihren Projektionen abweichen, was wiederum zu einem in einem gemäßigten und aussagekräftigerem Multi-Modell Mittelwert führt. Saisonale Unterschiede in diesem Verhalten können durch die ANOVA quantitativ belegt werden. KW - Klimaschwankung KW - Klimaänderung KW - Mittelmeerraum KW - Varianzanalyse KW - Hochschulschrift KW - Climate KW - Climate Change KW - Analysis of Variance KW - ANOVA KW - Mediterranean KW - Signal Noise KW - Uncertainty KW - General Circulation Model KW - Klima KW - Extremwert KW - Modell Y1 - 2014 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-117369 ER - TY - THES A1 - Paxian, Andreas T1 - Future changes in climate means and extremes in the Mediterranean region deduced from a regional climate model T1 - Zukünftige Veränderungen von Klimamittelwerten und -extremwerten im Mittelmeerraum abgeleitet von einem regionalen Klimamodell N2 - The Mediterranean area reveals a strong vulnerability to future climate change due to a high exposure to projected impacts and a low capacity for adaptation highlighting the need for robust regional or local climate change projections, especially for extreme events strongly affecting the Mediterranean environment. The prevailing study investigates two major topics of the Mediterranean climate variability: the analysis of dynamical downscaling of present-day and future temperature and precipitation means and extremes from global to regional scale and the comprehensive investigation of temperature and rainfall extremes including the estimation of uncertainties and the comparison of different statistical methods for precipitation extremes. For these investigations, several observational datasets of CRU, E-OBS and original stations are used as well as ensemble simulations of the regional climate model REMO driven by the coupled global general circulation model ECHAM5/MPI-OM and applying future greenhouse gas (GHG) emission and land degradation scenarios. N2 - Der Mittelmeerraum weist eine starke Vulnerabilität gegenüber dem zukünftigen Klimawandel auf, da für diese Region starke klimatische Auswirkungen vorhergesagt werden, aber nur eine geringe Anpassungsfähigkeit besteht. Daher werden präzise Vorhersagen des regionalen oder lokalen Klimawandels benötigt, v.a. für Extremereignisse, welche den Mittelmeer-Lebensraum stark beeinträchtigen. Die vorliegende Studie untersucht zwei Hauptaspekte der Klimavariabilität im Mittelmeerraum: Zum Einen wird das dynamische Downscaling gegenwärtiger und zukünftiger Mittelwerte und Extremereignisse von Temperatur und Niederschlag von der globalen zur regionalen Skala analysiert. Zum Anderen wird eine umfassende Untersuchung von Temperatur- und Niederschlagsextremen samt Unsicherheitsabschätzung und Vergleich unterschiedlicher statistischer Methoden zur Bestimmung von Niederschlagsextremen durchgeführt. Für diese Untersuchungen stehen verschiedene Beobachtungsdaten von CRU, E-OBS und Messstationen sowie Ensemble-Simulationen des regionalen Klimamodells REMO zur Verfügung, das vom gekoppelten globalen “General Circulation Model” ECHAM5/MPI-OM angetrieben wird und zukünftige Treibhausgasemissions- und Landnutzungsänderungs-Szenarien verwendet. KW - Mittelmeerraum KW - Klima KW - Klimaänderung KW - Temperatur KW - Modell KW - Niederschlag KW - Klimaschwankung KW - Klimamodellierung KW - regionales Klimamodell KW - Mittelmeer KW - Modellierung KW - Extremwertstatistik KW - climate modelling KW - regional climate model Y1 - 2012 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-72155 ER - TY - THES A1 - Kaymak, Irem T1 - Identification of metabolic liabilities in 3D models of cancer T1 - Identifikation metabolischer Abhängigkeiten in 3D Tumormodellen N2 - Inefficient vascularisation of solid tumours leads to the formation of oxygen and nutrient gradients. In order to mimic this specific feature of the tumour microenvironment, a multicellular tumour spheroid (SPH) culture system was used. These experiments were implemented in p53 isogenic colon cancer cell lines (HCT116 p53 +/+ and HCT116 p53-/-) since Tp53 has important regulatory functions in tumour metabolism. First, the characteristics of the cells cultured as monolayers and as spheroids were investigated by using RNA sequencing and metabolomics to compare gene expression and metabolic features of cells grown in different conditions. This analysis showed that certain features of gene expression found in tumours are also present in spheroids but not in monolayer cultures, including reduced proliferation and induction of hypoxia related genes. Moreover, comparison between the different genotypes revealed that the expression of genes involved in cholesterol homeostasis is induced in p53 deficient cells compared to p53 wild type cells and this difference was only detected in spheroids and tumour samples but not in monolayer cultures. In addition, it was established that loss of p53 leads to the induction of enzymes of the mevalonate pathway via activation of the transcription factor SREBP2, resulting in a metabolic rewiring that supports the generation of ubiquinone (coenzyme Q10). An adequate supply of ubiquinone was essential to support mitochondrial electron transport and pyrimidine biosynthesis in p53 deficient cancer cells under conditions of metabolic stress. Moreover, inhibition of the mevalonate pathway using statins selectively induced oxidative stress and apoptosis in p53 deficient colon cancer cells exposed to oxygen and nutrient deprivation. This was caused by ubiquinone being required for electron transfer by dihydroorotate dehydrogenase, an essential enzyme of the pyrimidine nucleotide biosynthesis pathway. Supplementation with exogenous nucleosides relieved the demand for electron transfer and restored viability of p53 deficient cancer cells under metabolic stress. Moreover, the mevalonate pathway was also essential for the synthesis of ubiquinone for nucleotide biosynthesis to support growth of intestinal tumour organoids. Together, these findings highlight the importance of the mevalonate pathway in cancer cells and provide molecular evidence for an enhanced sensitivity towards the inhibition of mitochondrial electron transfer in tumour-like metabolic environments. N2 - In soliden Tumoren führt die ineffiziente Bildung von Blutgefäßen (Vaskularisierung) zu einem Nährstoff- und Sauerstoffgradienten im gesamten Tumor, welches eine spezifische Tumormikroumgebung schafft. Um diese Tumorumgebung nachzuahmen, wurde ein spezielles multi-zelluläres Tumorsphäroid (SPH) Zellkultursystem verwendet. Da Tp53 wichtige regulatorische Funktionen im Tumormetabolismus hat, wurde zur Generierung von Sphäroiden p53 isogene Darmkrebs-Zelllinen HCT116 (p53 +/+ und p53 -/-) verwendet. Zunächst wurden die Sphäroide mittels RNA Sequenzierung und Metabolomik charakterisiert, um die Genexpression und metabolischen Eigenschaften in verschiedenen Zellkulturbedingungen zu vergleichen. Diese Analyse hat gezeigt, dass gewisse Genexpressionsmuster in Tumoren wie beispielsweise Proliferations- und Hypoxia verwandte Gene in Sphäroiden übereinstimmen, nicht jedoch in Monolayer-Kulturen. Vergleicht man die zwei unterschiedlichen Genotypen miteinander, so sind Gene, die in der Cholesterinhomöostase involviert sind, in p53 defizienten Zellen induziert, nicht jedoch in p53 wildtypischen Zellen. Dieser Unterschied ist in Sphäroiden vorhanden, nicht jedoch in Monolayer-Kulturen. Verlust von p53 führt über die Aktivierung des Transkriptionsfaktors SREBP2 zur Induktion von Enzymen des Mevalonat-Synthesewegs und zudem zu einer neuen metabolischen Vernetzung, die die Generierung von Ubichinon (Coenzym Q10) unterstützt. Eine ausreichende Ubichinon-Versorgung ist wichtig, um den mitochondrialen Elektronentransport und die Pyrimidin-Biosynthese in p53-defizienten Krebszellen unter metabolischen Stressbedingungen zu unterstützen. Darüber hinaus induziert die Inhibition des Mevalonat-Synthesewegs durch Statine in p53-defizienten Darmkrebszellen, die Sauerstoff und Nährstoffmangel ausgesetzt sind, selektiv oxidativen Stress und Apoptose. Verursacht wird dies durch einen Mangel an Ubichinon, welches für den Elektronentransfer der Dihydroorotatdehydrogenase, einem essentiellen Enzym der Pyrimidinnukleotid-Biosynthese, notwendig ist. Gabe von exogenen Nukleosiden entlastete die Nachfrage an Elektronentransfer und stellte die Lebensfähigkeit von p53-defizienten Krebszellen unter metabolischem Stress wieder her. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass der Mevalonat-Syntheseweg auch für die Synthese von Ubichinon für die Pyrimidinnukleotid-Biosynthese unerlässlich ist, um das Wachstum von Darmtumor-Organoiden zu unterstützen. Zusammengenommen interstreichen diese Ergebnisse die Bedeutung des Mevalonat-Syntheseweg in Krebszellen und liefern den molekularen Mechanismus für die erhöhte Empfindlichkeit von Tumorzellen gegenüber der Hemmung des mitochondrialen Elektronentransfers in einer Tumor-ähnlichen Stoffwechselumgebung. KW - p53 KW - cancer KW - CoQ10 KW - Tumor KW - Modell KW - Stoffwechsel Y1 - 2019 U6 - http://nbn-resolving.de/urn/resolver.pl?urn:nbn:de:bvb:20-opus-181544 ER -